NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN NANG LOPERAMID HCl 2 mg có độ hòa TAN CAO

Hàng năm ở Việt Nam có đến 7,6 tỷ ca tiêu chảy. Điều quan trọng khi bị tiêu chảy là phải nhanh chóng rút ngắn thời gian bị bệnh xuống còn vài giờ. Loperamid HCl là lựa chọn hàng đầu trong việc điều trị tiêu chảy kết hợp với bù nước và chất điện giải 6, 11, 16. Loperamid HCl là một thuốc chữa tiêu chảy có tác dụng nhanh, mạnh, an toàn trong trường hợp tiêu chảy không có sốt cao và có máu. Loperamid HCl hấp thu tốt qua đường tiêu hóa. Tuy nhiên, cũng giống như các thuốc dùng đường uống khác, loperamid HCl khó tan trong nước do đó sinh khả dụng theo đường uống thường không cao. Chính vì vậy, việc nghiên cứu điều chế các sản phẩm chứa loperamid HCl có sinh khả dụng cao đã và đang được nhiều nhà khoa học quan tâm 1, 15. Ngày nay, sinh dược học chứng minh rằng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất là một trong những yếu tố quyết định mức độ và tốc độ giải phóng, hấp thu dược chất từ đường uống. Vì vậy, để góp phần nâng cao sinh khả dụng của thuốc thì việc áp dụng các phương pháp kỹ thuật thích hợp trong bào chế nhằm cải thiện các đặc tính của các dược chất ít tan trước khi đưa vào bào chế các dạng thuốc là điều rất cần thiết. Có nhiều phương pháp cải thiện khả năng hòa tan của dược chất như điều chế hệ phân tán rắn (HPTR), tạo phức, sử dụng các tá dược mới……12, 15, 18, 27, 34. Từ nhu cầu thực tế, đề tài: “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG LOPERAMID HCl 2 mg CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO” được thực hiện với mong muốn góp phần phong phú hoá nguồn thuốc có chất lượng tốt được sản xuất trong nước và có giá thành hợp lý. Mục tiêu nghiên cứu là: 1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng loperamid HCl trong HPTR bằng phương pháp UVVis, làm cơ sở đánh giá độ hòa tan của HPTR bào chế được. 2. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng viên nang loperamid HCl 2 mg bằng phương pháp HPLC, làm cơ sở đánh giá độ hoà tan của viên nang. 3. Nghiên cứu bào chế HPTR để làm tăng khả năng hòa tan của loperamid HCl bằng phương pháp dung môi và phương pháp đun chảy. 4. Nghiên cứu bào chế viên nang loperamid HCl 2 mg có độ hoà tan cao. So sánh khả năng hoà tan của viên nang bào chế được với một số chế phẩm trên thị trường

-1- ĐẶT VẤN ĐỀ Hàng năm Việt Nam có đến 7,6 tỷ ca tiêu chảy Điều quan trọng bị tiêu chảy phải nhanh chóng rút ngắn thời gian bị bệnh xuống vài Loperamid HCl lựa chọn hàng đầu việc điều trị tiêu chảy kết hợp với bù nước chất điện giải [6, 11, 16] Loperamid HCl thuốc chữa tiêu chảy có tác dụng nhanh, mạnh, an tồn trường hợp tiêu chảy khơng có sốt cao có máu Loperamid HCl hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Tuy nhiên, giống thuốc dùng đường uống khác, loperamid HCl khó tan nước sinh khả dụng theo đường uống thường khơng cao Chính vậy, việc nghiên cứu điều chế sản phẩm chứa loperamid HCl có sinh khả dụng cao nhiều nhà khoa học quan tâm [1, 15] Ngày nay, sinh dược học chứng minh độ tan tốc độ hòa tan dược chất yếu tố định mức độ tốc độ giải phóng, hấp thu dược chất từ đường uống Vì vậy, để góp phần nâng cao sinh khả dụng thuốc việc áp dụng phương pháp kỹ thuật thích hợp bào chế nhằm cải thiện đặc tính dược chất tan trước đưa vào bào chế dạng thuốc điều cần thiết Có nhiều phương pháp cải thiện khả hòa tan dược chất điều chế hệ phân tán rắn (HPTR), tạo phức, sử dụng tá dược mới……[12, 15, 18, 27, 34] Từ nhu cầu thực tế, đề tài: “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NANG LOPERAMID HCl mg CÓ ĐỘ HÒA TAN CAO” thực với mong muốn góp phần phong phú hố nguồn thuốc có chất lượng tốt sản xuất nước có giá thành hợp lý -2- Mục tiêu nghiên cứu là: Xây dựng thẩm định quy trình định lượng loperamid HCl HPTR phương pháp UV-Vis, làm sở đánh giá độ hòa tan HPTR bào chế Xây dựng thẩm định quy trình định lượng viên nang loperamid HCl mg phương pháp HPLC, làm sở đánh giá độ hoà tan viên nang Nghiên cứu bào chế HPTR để làm tăng khả hòa tan loperamid HCl phương pháp dung môi phương pháp đun chảy Nghiên cứu bào chế viên nang loperamid HCl mg có độ hoà tan cao So sánh khả hoà tan viên nang bào chế với số chế phẩm thị trường -3- CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TỔNG QUAN VỀ LOPERAMID HCl 1.1.1 Công thức hóa học [2, 22, 42, 46, 47]  Cơng thức phân tử: C29H34Cl2N2O2  Tên khoa học: 4-(4-clorophenyl)4hydroxy N,N-dimethyl-,-diphenyl1-piperidine butanamid monohydrochloride  Trọng lượng phân tử: 531,5 1.1.2 Tính chất [2, 22, 46, 47] 1.1.2.1 Tính chất vật lý  Bột kết tinh nhỏ vơ định hình, màu trắng trắng vàng Nóng chảy khoảng 225C kèm theo phân hủy  Loperamid HCl khó tan nước, tan ethanol, dễ tan methanol chloroform  Loperamid HCl tan 0,14 g/ 100ml pH 1,7; 0,008 g/ 100ml pH 6,1; 0.002 g/ 100ml pH 7,0; 0,001 g/ 100ml pH 7,9 1.1.2.2 Định tính  Hóa tính loperamid HCl hóa tính nhóm chức amid, tính base piperidin, hóa tính nhân thơm hóa tính acid hydroclorid kết hợp Loperamid HCl vững bền dễ tan nước loperamide base Ứng dụng tính chất để định tính, định lượng loperamid HCl  Phổ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại loperamid HCl chuẩn (ĐC) Nếu hai phổ đo khơng phù hợp, hồ tan riêng biệt chế phẩm chất chuẩn lượng nhỏ methyl clorid (TT), bốc dung dịch tới khô, ghi phổ cắn thu -4-  Phương pháp sắc ký lớp mỏng  Hòa tan 50 mg chế phẩm hỗn hợp gồm 0,4 ml amoniac (TT) ml nước Trộn Để yên phút lọc Acid hố dịch lọc dung dịch acid nitric lỗng (TT) Dung dịch thu phải cho phản ứng ion clorid  Để định tính, pha dung dịch chế phẩm dung dịch chuẩn loperamid HCl có nồng độ 0,04% isopropanol so sánh phổ hấp thu hai dung dịch vùng từ 230 nm đến 350 nm 1.1.2.3 Một số phương pháp định lượng loperamid HCl  Định lượng phương pháp đo acid môi trường khan, dung môi acid acetic, chất chuẩn acid perclric, thị -naphtolbenzen  Định lượng phương pháp đo kiềm, dung môi ethanol, chất chuẩn natri hydroxyd 0,1M; thị đo điện Trước định lượng, cho thêm acid hydroclorid Lấy thể tích thêm vào hai điểm uốn để tính kết ml dung dịch natri hydroxyd 0,1 M (CĐ) tương đương với 51,35 mg C29H34Cl2N2O2  Định lượng viên nang loperamid HCl phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao, phát bước sóng 220 nm 1.1.3 Dược lý chế tác dụng [6, 10] Loperamid HCl thuốc trị tiêu chảy dùng để chữa triệu chứng trường hợp tiêu chảy cấp không rõ nguyên nhân số tình trạng tiêu chảy mạn tính Ðây dạng opiat tổng hợp mà liều bình thường có tác dụng hệ thần kinh trung ương Loperamid HCl làm giảm nhu động ruột, giảm tiết dịch đường tiêu hóa tăng trương lực thắt hậu mơn Thuốc cịn có tác dụng kéo dài thời gian vận chuyển qua ruột, tăng vận chuyển dịch chất điện giải qua niêm mạc ruột Do làm giảm nước điện giải, giảm lượng phân Tác dụng có lẽ liên quan đến giảm giải phóng acetylcholin prostaglandin -5- 1.1.4 Dược động học [6, 10] Xấp xỉ 40% liều uống loperamid HCl hấp thu qua đường tiêu hóa Thuốc chuyển hóa gan thành dạng không hoạt động (trên 50%) tiết qua phân nước tiểu dạng không đổi chuyển hóa (30 - 40%) Nồng độ thuốc tiết qua sữa thấp Liên kết với protein khoảng 97% Thời gian bán huỷ thuốc khoảng -14 1.1.5 Chỉ định [6, 10]  Dự phòng tiêu chảy kháng sinh (trừ trường hợp kháng sinh gây viêm ruột màng giả) kết hợp với chất bù nước  Tiêu chảy du dịch  Giảm thể tích chất thải sau thủ thuật mở thông hồi tràng đại tràng  Hội chứng ruột kích thích (IBS) Chú ý: Các tác dụng phụ hệ thần kinh trung ương ngủ gật, trầm cảm, hôn mê, thường hay gặp với trẻ em tháng tuổi Vì loperamid HCl không dùng điều trị tiêu chảy cho trẻ nhỏ 1.1.6 Liều dùng [6] Liều lần mg đến mg, không 16 mg/ ngày 1.1.7 Dạng bào chế số chế phẩm: Loperamid HCl điều chế dạng viên nén, viên nang IMODIUM (Jansesen-Cilag) viên nang mg LOMEDIUM (Mekophar) viên nang mg LORMIDE (United Pharma) viên nang mg APO-LOPERAMIDE (Apotex) viên nén mg AXOLOP (Axon drugs PVT LTD., (India) viên nang mg PANEVIC (CTCP dược A, Việt Nam) viên nang mg LOPERAMID 2mg (Ct B, Việt Nam) viên nang mg -6- 1.2 HỆ PHÂN TÁN RẮN [14, 48] 1.2.1 Khái niệm Hệ phân tán rắn coi hệ pha rắn có hay nhiều dược chất phân tán hay nhiều chất mang khung trơ mặt dược lý, điều chế phương pháp thích hợp 1.2.2 Cấu trúc hóa lý hệ phân tán rắn Dựa vào tương tác dược chất chất mang, người ta chia loại:  Hỗn hợp eutectic đơn giản  Các dung dịch rắn  Các dung dịch hỗn dịch kiểu thủy tinh  Các kết tủa vô định hình chất mang kết tinh  Tạo thành hỗn hợp chất phức chất  Phức hợp dược chất chất mang 1.2.3 Các phương pháp chế tạo hệ phân tán rắn 1.2.3.1 Phương pháp đun chảy  Phối hợp dược chất với chất mang thân nước theo tỷ lệ thích hợp cách đun chảy Làm nguội nhanh nước đá Để ổn định thời gian ngắn nhiệt độ phòng Làm khơ bình hút ẩm thời gian xác định Nghiền nhỏ, rây lấy kích thước thích hợp  Phương pháp áp dụng cho dược chất rắn không bị phân hủy nhiệt sử dụng chất mang trơ thân nước dạng rắn có nhiệt độ nóng chảy thấp 1.2.3.2 Phương pháp dung môi  Dược chất chất mang hòa tan lượng tối thiểu dung môi Sau loại dung môi thu đồng kết tủa dược chất chất mang Nghiền, rây lấy hạt có kích thước thích hợp -7-  Các phương pháp loại dung môi  Bay dung mơi nhiệt độ phịng kết hợp với thổi khí làm dung mơi bay nhanh bốc dung mơi bếp cách thủy, sau làm khơ bình hút ẩm  Bốc dung mơi áp suất giảm máy cất quay tủ sấy chân không nhiệt độ thấp  Sấy phun máy sấy nhiệt độ thích hợp Hệ phân tán rắn thu hạt nên thuận lợi ứng dụng vào dạng thuốc viên mà không cần xay, nghiền tạo hạt  Loại dung môi phương pháp đông khô  Áp dụng phương pháp dung môi dược chất chất mang không bền với nhiệt tìm dung mơi chung cho dược chất chất mang Trong trường hợp dược chất chất mang không đồng tan dung môi dùng dung mơi khác để hịa tan dược chất chất mang Sau phối hợp, khuấy trộn loại dung mơi  Ưu điểm phương pháp tránh phân hủy nhiệt duợc chất chất mang Mặt khác có nhiều polymer có điểm chảy cao (PVP) cần phải áp dụng phương pháp dung môi  Nhược điểm phương pháp đắt tiền, hầu hết dung môi độc khó bốc hồn tồn ảnh hưởng tới độ bền dược chất Khó lựa chọn dung mơi chung, sản phẩm thu khác điều kiện bốc dung môi không giống Một nhược điểm tính chất HPTR thu phương pháp dung mơi khác hồn tồn phương pháp đun chảy 1.2.3.3 Phương pháp dung môi kết hợp với phương pháp đun chảy  Dược chất hòa tan vào dung mơi thích hợp Sau trộn dung dịch vào chất mang đun chảy nhiệt độ nhiệt độ thích hợp mà khơng làm bay dung mơi Chất mang trộn lẫn với - 10% (kl/ kl) chất lỏng mà không làm thay -8- đổi trạng thái rắn Dạng vơ định hình duợc chất bị ảnh hưởng dung môi dùng  Nhược điểm phương pháp giới hạn dược chất có liều điều trị nhỏ (nhỏ 50 mg) 1.2.3.4 Phương pháp nghiền  Tiến hành nghiền trộn hỗn hợp dược chất chất mang với lượng tối thiểu chất lỏng thích hợp (có thể nước) thời gian dài cối chày máy nghiền để thu khối nhão, sau làm khơ nghiền tán thành hạt có kích thước định  Phương pháp áp dụng đun chảy khơng chọn dung mơi để hịa tan dược chất chất mang 1.2.4 Cơ chế làm tăng mức độ tốc độ tan HPTR HPTR làm tăng độ tan, tốc độ tan dược chất tan do:  Giảm kích thước tiểu phân dược chất  Làm thay đổi trạng thái kết tinh dược chất chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vơ định hình dễ tan  Làm thay đổi tăng tính thấm dược chất mơi trường hịa tan có mặt chất mang thân nước, đặc biệt có mặt chất diện hoạt  Làm giảm lượng q trình hịa tan  Do tạo phức dễ tan 1.2.5 Ưu, nhược điểm HPTR  Ưu điểm: Làm tăng độ hòa tan dược chất tan làm tăng tốc độ mức độ hấp thu thuốc  Nhược điểm: Q trình bảo quản điều kiện khơng thích hợp làm cho khối bột cứng lại giãm độ tan Do đó, đơi làm thay đổi tính sinh khả dụng dược chất -9- 1.2.6 Chất mang HPTR 1.2.6.1 Yêu cầu chất mang Chất mang sử dụng HPTR phải đáp ứng yêu cầu sau:  Không độc, trơ mặt dược lý  Dễ tan nước thân nước  Bền mặt nhiệt động học lý hóa tính  Có khả làm tăng độ tan dược chất tan  Phù hợp với phương pháp bào chế  Phù hợp với dạng bào chế dự định tạo HPTR có độ ổn định cao trình bảo quản 1.2.6.2 Một số chất mang thường dùng Bảng 1.1 Các chất mang thường sử dụng hệ phân tán rắn Destrose; SucroseGalactose, Sorbitiol Đường Maltose, Xylitol, Mannitol, Lactose Acid Citric acid, Succinic acid Hydroxyproylmethylcellulosephthalate Polymer Eudragil L-100, S-100, RL, RS, PEG,…… Các chất diện họat Polyoxyethylene stearate, Poloxamer 188, Tween, Span, Deoxycholic acid Pentaerythritol, Pentaerythrityltetracetate, Urea Các chất khác Urethane, Hydroxyalkylxanthins - 10 - 1.2.6.3 Tổng quan Polyethylen glycol (PEG) [13, 20]  Công thức tổng quát thể chất HOCH2(CH2OCH2)mCH2OH (m số nhóm trung bình oxyethylen)  Tên hóa học: α-hydro-w-hydroxy-poly(oxy-1,2-ethandiyl)  Tên khác: Breox PEG; Carbowax; Hodag PEG; Lutrol E; PEG; polyoxyethylen glycol  Tính chất: PEG 200-600 chất lỏng nhớt, trong, không màu hay vàng PEG 1000 trở lên chất bột nhão vẩy sáp, màu trắng hay gần trắng, mùi nhẹ PEG 4000 trở lên hút ẩm  Đặc tính, độ hịa tan, độ ổn định tính an tồn PEG  PEG rắn có khối lượng riêng 1,15-1,21 g/ cm3  Điểm chảy: PEG 4000 50 - 58oC PEG 6000 55 - 63oC  Độ hòa tan: Mọi cấp PEG tan nước phân tán theo tỷ lệ với PEG khác (sau đun chảy) PEG thể rắn tan acetone, diclorometan, ethanol methanol; tan hydrocarbon mạch thẳng ether không tan dầu mỏ  Độ ổn định: PEG ổn định hóa học khơng khí dung dịch PEG không thuận lợi cho phát triển vi khuẩn  Tính an tồn: PEG sử dụng rộng rãi nhiều công thức dược phẩm, thường coi vật liệu không độc khơng kích ứng WHO ước tính liều gây độc ngày PEG 10 g/ kg thể trọng Các nghiên cứu cho thấy liều gây độc (LD50 = g/ kg) chuột lang đường uống PEG 4000 50,9 PEG 6000 50 Do đó, nói PEG xem an toàn sử dụng làm chất mang HPTR - 55 - Hình 3.25 Nhiệt đồ phân tích nhiệt vi sai HPTR loperamid HCl - PEG 6000 3.5 BÀO CHẾ VIÊN NANG LOPERAMID HCl MG SO SÁNH ĐỘ HOÀ TAN CỦA VIÊN NANG BÀO CHẾ ĐƯỢC VỚI MỘT SỐ CHẾ PHẨM TRÊN THỊ TRƯỜNG 3.5.1 Bào chế viên nang loperamid HCl mg 3.5.1.1 Xây dựng cơng thức viên nang  Viên nang có hàm lượng mg loperamid HCl/ nang Hàm lượng hoạt chất HPTR 10% Khối lượng HPTR đóng nang: x 100/10 = 20 mg  Tỷ trọng biểu kiến trung bình HPTR loperamid HCl: 1,5 g/ ml  Thể tích biểu kiến trung bình HPTR: 0,02 = 0,0133 ml 1,5  Chọn cỡ nang số dung tích đóng nang 0,28 ml  Thể tích thiếu: 0,28 – 0,0133 = 0,2667 ml  Tỷ trọng biểu kiến tá dược độn (Tinh bột bắp): 4,26 g/ ml  Khối lượng tinh bột bắp thêm vào: 0,2667 x 4,26 = 113,5 mg  Tá dược trơn bóng magnesi stearat: Chiếm 2% khối lượng viên - 56 - Công thức viên nang loperamid HCl 2mg Loperamid HCl mg PEG 6000 18mg Tinh bột bắp 113,5 mg Magnesi stearat 2,6 mg Công thức bào chế 350 viên nang loperamid HCl mg Loperamid HCl 0,7 g PEG 6000 6,3 g Tinh bột bắp 39,7 g Magnesi stearat 0,91 g 3.5.1.2 Tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên nang Định tính: Đạt Định lượng: Thử định lượng mẫu, kết trình bày bảng (3.20) Bảng 3.21 Kết định lượng viên nang loperamid HCl mg Thứ tự Diện tích Khối lượng Nồng độ Diện tích Hàm lượng TB viên viên đỉnh mẫu trung bình chất đối đỉnh TB mẫu (mg/ viên) thử viên (mg) chiếu chuẩn 3246370 0,1351 2,0984 3269700 0,1353 2,0708 3211073 0,1338 2,0851 0,4994 3229906 3228087 0,1342 2,0855 3236016 0,1349 2,0781 3247783 0,135 2,0984 Trung bình 2,0861 Nhận xét: Viên có hàm lượng trung bình nằm giới hạn 1,8 mg – 2,2 mg Viên nang loperamid HCl Đạt yêu cầu định lượng - 57 - Độ đồng khối lượng Bảng 3.22 Kết độ đồng khối lượng viên nang loperamid HCl mg Viên Khối lượng bột thuốc (mg) Viên Khối lượng bột thuốc (mg) 0,1378 11 0,1258 0,1271 12 0,1403 0,1441 13 0,1422 0,1253 14 0,1350 0,1244 15 0,1370 0,1290 16 0,1331 0,1419 17 0,1304 0,1337 18 0,1444 0,1392 19 0,1306 0,1439 20 0,1389 10 Trung bình: 0,1352 Nhận xét: Khơng có viên nằm ngồi giới hạn cho phép: 0,1352  10% Vậy viên nang loperamid HCl 2mg Đạt độ đồng khối lượng Độ rã Bảng 3.23 Kết độ rã viên nang loperamid HCl mg Số thứ tự viên Thời gian rã (phút) 9,8 10,2 9,9 10,0 9,9 10,0 Nhận xét: Khơng có viên vượt giới hạn cho phép (> 30phút) Chỉ sau khoảng 10 phút tất viên rã hoàn toàn Vậy viên nang loperamid HCl 2mg Đạt tiêu độ rã - 58 - Thử độ hoà tan Bảng 3.24 Kết độ hoà tan viên nang loperamid HCl mg Số thứ tự viên % Hàm lượng hoạt chất phóng thích sau 45 phút 92,38 93,87 92,10 92,90 92,90 93,40 Nhận xét: Tất mẫu thử có % hàm lượng hoạt chất phóng thích sau 45 phút lớn 70% Vậy viên nang loperamid HCl Đạt tiêu độ hòa tan Kết kiểm nghiệm viên nang loperamide HCl kiểm tra trung tâm kiểm nghiệm thuốc, mỹ phẩm TP Cần Thơ (Phụ lục 3) 3.5.2 So sánh độ hoà tan viên nang bào chế với số chế phẩm thị trường (bảng 2.25, phụ lục 4) Bảng 3.25 Các chế phẩm khảo sát Tên sản phẩm Nhà sản xuất Số lô Hạn dùng LOP – PEG mg Bộ môn bào chế IMODIUM mg Jassen Cilag – Thái Lan 918010 03/ 14 AXOLOP mg Axon drugs PVT LTD., India B8ALP40 06/ 11 X – mg CTCP X - Việt nam QT037 02/ 11 - 59 - Bảng 3.26 Kết so sánh độ hòa tan Tên sản phẩm Thứ tự % Hàm lượng hoạt chất trung bình phóng thích Nhà sản xuất viên theo thời gian LOP – PEG mg 10 phút 15 phút 20 phút 30 phút 51,36 78,70 91,92 92,38 53,05 79,47 90,98 92,87 52,22 79,30 91,84 93,10 52,21 79,16 91,58 93,12 55,78 72,91 84,76 92,30 56,08 72,37 84,15 92,22 55.91 73,01 84,84 93,11 39,26 72,76 84,58 93,21 11,28 28,39 57,51 63,45 11.16 28,63 57,63 63,22 10,98 28,54 57,45 63,67 11,14 28,52 57,53 63,45 3,99 14,68 20,28 4,01 14,88 21,33 4,12 15,12 20,18 4,04 14,93 20,60 Trung bình IMODIUM mg Trung bình AXOLOP mg Trung bình X - mg Trung bình - 60 - % hàm lượng loperamid HCl phóng thích 120 100 80 60 40 20 10 15 20 30 Thời gian (phút) LOP - PEG IODIUM AXOLOP X Hình 3.26 Kết so sánh độ hồ tan chế phẩm Bảng 3.27 So sánh tốc hoà tan cặp SO SÁNH CẶP Giá trị f2 LOP – PEG mg IMODIUM mg 43,9 LOP – PEG mg AXOLOP mg 30,0 LOP – PEG mg X - mg 17,9 Nhận xét: So sánh tốc độ hoà tan cặp có giá trị f2 < 50 cho thấy có khác hai đường biểu diễn độ hoà tan LOP – PEG mg với chế phẩm IMODIUM mg, AXOLOP mg, X mg - 61 - CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Về xây dựng thẩm định quy trình định lượng loperamid HCl HPTR phương pháp UV-Vis, làm sở đánh giá độ hòa tan HPTR bào chế Với kết thu sau thẩm định yêu cầu tính đặc hiệu, độ đúng, độ xác, tính tuyến tính miền giá trị phương pháp định lượng UV – Vis cho HPTR loperamid HCl cho thấy phương pháp đáp ứng yêu cầu qui trình định lượng khơng bị ảnh hưởng diện chất khác PEG 4000, PEG 6000 môi trường dung dịch đệm, đến hoạt chất 4.2 Về xây dựng thẩm định quy trình định lượng viên nang loperamid HCl mg phương pháp HPLC, làm sở đánh giá độ hoà tan viên nang Với kết thu sau thẩm định yêu cầu tính đặc hiệu, độ đúng, độ xác, tính tuyến tính miền gía trị phương pháp định lượng HPLC cho viên nang loperamid Hàng mg cho thấy phương pháp đáp ứng u cầu qui trình định lượng khơng bị ảnh hưởng diện chất khác PEG, môi trường dung dịch đệm, vỏ nang, tá dược độn, trơn bóng, đến hoạt chất 4.3 Về nghiên cứu bào chế HPTR để làm tăng khả hòa tan loperamid HCl phương pháp dung môi phương pháp đun chảy Kết nghiên cứu bào chế HPTR để làm tăng độ hòa tan loperamid HCl phương pháp dung môi phương pháp đun chảy cho thấy: Độ hòa tan loperamid HCl nguyên liệu thấp thời gian 60 phút có khoảng 24% dược chất phóng thích vào mơi trường hịa tan đệm phosphat pH 4,5 Loperamid HCl nguyên liệu lại sơ nước nên tiểu phân dược chất bề mặt mơi trường hịa tan, tiểu phân dược chất lại kết tụ lại với làm giãm diện tích tiếp xúc góp phần làm giảm độ hồ tan Kết tương tự khảo sát furosemid [23] dược chất tan khác [18] Như vậy, thay đổi tính thấm tiểu phân dược chất với mơi trường hịa tan cải thiện mức độ tốc độ hòa tan loperamid HCl - 62 - Sau tham khảo tài liệu cơng trình nghiên cứu đặc tính loperamid HCl, tính chất số chất mang thường sử dụng điều chế HPTR, tỷ lệ phối hợp dược chất : chất mang, phương pháp thường sử dụng điều chế HPTR Đề tài tiến hành điều chế HPTR loperamid HCl với:  Chất mang chọn PEG 4000, PEG 6000 cấu trúc PEG có nhiều nhóm OH tính thân nước cao, dễ bảo quản điều kiện thường, dễ tìm, an toàn cho người sử dụng, giá thành hợp lý  Điều chế HPTR hai phương pháp đun chảy dung mơi để thăm dị kết độ hồ tan phương pháp tối ưu phương pháp thuận lợi điều chế sản xuất qui mô lớn  Thành phần tỷ lệ phối hợp hoạt chất chất mang thay đổi từ 10 đến 90% Sau điều chế HPTR lopermid HCl, kết khảo sát độ hoà tan cho thấy phút thứ 5, loperamid HCl HPTR phóng thích gấp đến 13 lần so với loperamid HCl nguyên liệu tỷ lệ tăng theo tỷ lệ thuận với tỷ lệ chất mang có cơng thức Đặc biệt phút 15, HPTR với tỷ lệ tá dược 90% giải phóng gần hồn tồn loperamid HCl khỏi cơng thức (98,9%) Q trình hịa tan ta giải thích ngun nhân PEG 4000, PEG 6000 làm tăng tính thấm dược chất Về so với chất mang PEG 6000 tỷ lệ chất mang thấp, PEG 4000 có độ hịa tan Nhưng tỷ lệ cao, khả hịa tan gần như giải thích cho điều tỷ lệ thấp PEG 6000 phân cực mạnh PEG 4000 nên làm tăng độ hoà tan hoạt chất nhiều chất tỷ lệ cao, PEG 6000 tạo độ nhớt cao so với PEG 4000 khả làm tăng độ hồ tan dược chất có phần PEG 4000 Tuy nhiên, xét mặc thể chất PEG 4000 chất dẻo, khó nghiền, khó bảo quản cịn PEG 6000 chất rắn giúp dễ nghiền mịn sau điều chế bị hút ẩm trình bảo quản chọn PEG 6000 làm chất mang Cả hai phương pháp đun chảy phương pháp dung môi cho kết độ hoà tan tương tự phương pháp đun chảy đơn giản, dễ thao tác, rẻ tiền, độc dễ - 63 - thực sản xuất qui mô lớn nên ta chọn phương pháp đun chảy làm phương pháp điều chế Cơ chế làm tăng độ hoà tan HPTR so với nguyên liệu chứng minh phương pháp IR DSC Khả làm tăng độ hòa tan HPTR so với nguyên liệu kích thước tiểu phân dược chất giảm bao phủ lớp áo polymer thân nước, hình thành phức hợp loperamid HCl – PEG 6000 dễ tan nước 4.4 Về nghiên cứu bào chế viên nang loperamid HCl mg có độ hồ tan cao So sánh khả hoà tan viên nang bào chế với số chế phẩm thị trường Đã bào chế thành công viên nang loperamid HCl mg qui mơ phịng thí nghiệm với thành phần gồm loperamid HCl kết hợp tinh bột bắp magnesi sterat Viên nang bào chế đạt tất yêu cầu kiểm nghiệm thuốc viên nang Mặc dù, viên nang có độ hồ tan thấp so với nguyên liệu HPTR khoảng thời gian giải thích bị ảnh hưởng  Thời gian tan rã vỏ nang  Thiết bị thử độ hoà tan nguyên liệu cánh khuấy cịn thiết bị thử độ hồ tan viên nang giỏ quay diện tích tiếp xúc hoạt chất dung dịch đệm hai phương pháp khác dẫn đến kết không giống Tuy nhiên, sau so sánh độ hoà tan chế phẩm bào chế so với chế phẩm hàm lượng thị trường điều kiện thử nghiệm kết mang lại khả quan, chế phẩm bào chế có độ hồ tan cao chế phẩm so sánh khác biệt chứng minh cơng thức tốn học so sánh giá trị f2 - 64 - KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN: Sau thời gian tiến hành nghiên cứu, đề tài đạt số kết sau: Xây dựng thẩm định quy trình định lượng lopramide HCl HPTR phương pháp UV-Vis Quy trình đạt u cầu tính đặc hiệu, tính tuyến tính , miền giá trị, độ xác độ quy trình định lượng Có thể áp dụng phương pháp quang phổ UVVis để định lượng hệ phân tán rắn loperamid HCl Xây dựng thẩm định quy trình định lượng viên nang lopramide HCl mg phương pháp HPLC Quy trình đạt yêu cầu tính đặc hiệu, tính tuyến tính, miền giá trị, độ xác độ quy trình định lượng Có thể áp dụng phương pháp HPLC để định lượng viên nang loperamid HCl mg định lượng loperamid HCl dung dịch thử độ hoà tan Bào chế HPTR loperamid HCl với chất mang PEG 4000, PEG 6000  Về nghiên cứu bào chế HPTR để làm tăng độ tan của loperamid HCl + Khi phối hợp loperamid HCl với chất mang PEG 4000 PEG 6000, độ hòa tan loperamid HCl cải thiện đáng kể so với nguyên liệu ban đầu + Khi tăng tỷ lệ chất mang lên, khả hòa tan dược chất đa phần tăng theo tỷ lệ thuận + HPTR với tỷ lệ 90% chất mang PEG 4000 PEG 6000 điều chế phương pháp đun chảy phương pháp dung mơi phóng thích 90% hoạt chất sau 10 phút Nhưng để thuận lợi trình điều chế, PEG 6000 chọn làm chất mang + Việc lựa chọn phương pháp bào chế HPTR có tác động lớn đến độ tan dược chất Hệ chế tạo phương pháp đun chảy cải thiện độ tan tốt phương pháp dung môi Và với ưu điểm phương pháp đun chảy dễ thực hiện, cất thu hồi dung mơi phương pháp đun chảy chọn để bào chế HPTR - 65 - Bào chế viên nang so sánh khả hoà tan chế phẩm bào chế với số chế phẩm thị trường Về bào chế viên nang: Đã bào chế viên nang loperamid HCl mg có độ hồ tan cao sau 20 phút có đến 92,94% hoạt chất phóng thích Độ hoà tan cao so với số chế phẩm thị trường đặc biệt so với chế phẩm sản xuất Ấn Độ sản phẩm sở sản xuất nước 5.2 KIẾN NGHỊ Đề tàicó đề xuất cho nghiên cứu là:  Thử độ ổn định viên nang loperamid HCl mg  Nâng cỡ lô lên qui mô pilot qui mô sản xuất - 66 - TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo tiếng Việt Bộ Y tế (2007), Bào chế sinh dược học, NXB Y học, tập 2, tr 32-46 Bộ Y tế (2007), Hóa Dược 2, NXB Y học, tập 2, tr 25-50 Bộ Y tế (2002), Hóa phân tích tập 1, NXB Y học, tr 43-60 Bộ Y tế (2007), Hóa phân tích 2, NXB Y học, tr 43- 63; tr 168 - 200 Bộ Y tế, Vụ khoa học đào tạo (2007), Kiểm nghiệm dược phẩm, NXB Y học, Hà Nội Bộ Y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học Bộ Y tế, Xác xuất thống kê, NXB Giáo dục – Hà Nội Dự thảo dược điển Việt Nam IV Nguyễn Minh Đức (2006), sắc ký lỏng hiệu cao số ứng dụng vào nghiên cứu kiểm nghiệm dược phẩm, dược liệu hợp chất tự nhiên, NXB Y học 10 Nguyễn Hữu Đức (2008), Dược lâm sàng, NXB Y học 11 Đặng Văn Giáp, học vi tính dược trắc nghiệm giả thuyết nghiên cứu khoa học, khoa Dược - Trường ĐH Y Dược TP HCM 12 Nguyễn Đặng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn artemisinin ứng dụng vào số dạng thuốc, Luận án tiến sỹ dược học, Trường Dược Hà Nội 13 Hoàng Ngọc Hùng -Vũ Chu Hùng (2006) , Tá dược chất phụ gia, NXB Y học, tr 523-531 14 Nguyễn Văn Long (1993), Một số vấn đề hệ phân tán rắn ứng dụng kỹ thuật bào chế dạng thuốc, Tạp chí dược học,6,tr 10-14 15 Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu mới, NXB Y học 16 Mai Phương Mai (2008), Dược lý học, NXB Y học, tập 1, tr 252-255 17 Trịnh Biên Thùy - Nguyễn Đức Tuấn, Định lượng loperamid chế phẩm phương pháp acid màu, Tạp chí dược học 9, tr 16-19 - 67 - Tài liệu tham khảo tiếng Anh 18 A.A Noyes,W.R.Whitney (1987), The rate of solution of solid substances in their own solution, J.Am Chem Soc.,19, pg 930-934 19 Adamo Fini et al (2005), “Diclofenac salts, II Solid dispersions in PEG 6000 and gelucire 50/13”, Eur.J Pharm Sci.,60, pg 99-111 20 Arthur H Kibbe et al (2000), Handbook of pharmaceutical excipients, Pharmaceutical Press 21 A.F Asker, C.W Whitworth (1975), “Dissolution of acetylsalicylic acid from acetylsalicylic acid-polyehtylene glycol 6000 coprecipitates” Pharmazie 30, pg 530-531 22 British Pharmacopoeia 2007 CD, Loperamid hydroclorid, England 23 Chengsheng Liu et al (2005), “ Enhancement of dissolution rate of valdecoxib using solid dispersions with polyethylene glycol 4000”, Eur.J.Pharm Sci.,60, pg 80-85 24 Christian Leuner, Jennifer dressman, (2000) Improving drug solubility for oral delivery using solid dispersion, J.Phar.,50, pg 47-60 25 C.Vervaet, L Baert, J.P Remon (1995), “Extrusion-spheronisation-a literature review”, Int J Pharm.,116, pg 155-160 26 C.W Lin, T.M Cham, (1996) , “ Effect of particle size on the available surface area of nifedipine from nifedipine-polyethylene glycol 6000 solid dispersions”, Int.J Pharm.,127, pg 261-272 27 C.Y Perng, A.S.; Kearney, K Patel, N.r Palepu, G Zuber,(1998) “Ivestigation of formulation approaches to improve the dissolution of SB-210661, apoorly water soluble 5-lipoxygenase inhibitor”, Int J Pharm.,176, pg 31-38 28 F Fawaz, F Bonini, M Guyot, J bildet, M Maury, A.MLagueny, (1996) , “Bioavailability of norfloxacin from PEG 6000 solid dispersion and cyclodextrin inclusion complexes in rabbits”, Int J Pharmg.,132, pg 271-275 29 F Usui, K Maeda, A Kusai, M.Ikeda, K Nishimura, K.Yamamoto, (2007) “Inhibitor effects of water-soluble pohymers on precipitation of RS-8359”, Int J Pharm.,154, pg 59-66 - 68 - 30 G Trapani, M franco, A Latrofa, M.R Panaleo, M.r Provenzano, e Sanna, e Mciocco, g.Liso,(1999) “Physicochemical characterization and in vivo properties of Zolpidem in solid dispersions with polyethylen glycol 4000 and 6000”, Int.J Pharm.,184., pg 121-130 31 H.El-Zein, L Riad, A.A Elbary, (1998) ,” Enhancement of carbamazepine dissolution-in vitro and in vivo evaluation”, Int J Pharm.,168, pg 209-220 32 Ilse Weuts et al (2004), “ Phase behaviour analysis of solid dispersions of loperamide and two structurally related compounds with the polymers PVP-K30 and PVP-VA 64”, Eur.J.Pharm.Sci.,22, pg.375-387 33 Ilse Weuts et al (2005), “Study of the physicochemical properties and stability of solid dispersions of loperamide and PEG 6000 prepare by spray drying”, Eur J Pharm Biopharm.,59, pg 119-126 34 J Breitenbach, S Grabowski, J Rosenberg ,(2005), Extrusin von PolymerWirkstoff-Gemischen zur Herstellung von Arzneiformen, Spekt D wssenschaft pg 18-20 35 J E Hilton, M.P Summers (2006), The effect of wetting agents on the dissolution of indo methacin solid dispersion system, Int J Pharm 31, pg 157-164 36 J L Dubois, J.L ford, (2005) , similarities in the release raes of different drugs from polyethylene glycol 6000 solid dispersions, J Pharm Pharmaco.,37, pg 494-495 37 J.L ford, f stewart, J.-L Dubois (2004), “The properties of solid dispersions of indomethacin or phenylbutazon in polyethylen glycol”, Int.L.Pharm.,28, pg11-22 38 J Lheritier, A Chauvet, B Abramovici, J Masse, (1995),” Improvement of the dissolution kinetics of SR 33557 by means of solid dispersions containing PEG 6000”, Int J Pharm.,123, pg 273-279 39 J.M Gines, M.J Arias, J.r Moyano, P.J Sanchezsoto, (1996), “thermal investigation of crystallization of polyethylene glycols in solid dispersions containing oxzazepam”, Int J Pharm.,143, pg 247-253 - 69 - 40 K.Sekiguchi, N Obi, Studies on absorption of eutectic mixtrures I (1961) A comparision of the behavior of eutectic mixtures of sulphathiazol and that of ordinary sulphathiazol in man, Chem Pharm Bull.,0, pg 866-872 41 K Sekiguchi, N Obi Y Ueda, Studies on absorption of eutectic mixtures II (1964), Absorption of fused conglomerates of chloramphenicol and urea in rabbits, Chem Pharm Bull., 12, pg 134-144 42 Laurent.Y.Galichet (Managing Editor), Anthony.C.Moffat, M.David Osselton, Brian Widdop (Consulting Editors), Clarke’s Analysis of Drugs anh Poisons in pharmaceutical, body fluids and postmortem material rd Edition II, pg 1184 1185 43 M Adel El-Egakey, M Soliva, P Speiser, Hot extruded dosage forms, Pharm Acta Helv.,5 (1971), pg 31-52 44 M Fernandez, M.V Vargarit, I.c Rodriguez, A Cerezo, (1993) ,” Dissolution kinetics of piroxicam in solid dispersions with polyethylen glycol-4000” , Int.J Pharm.,98, pg 29-35 45 M Fernandez, M.V Margarit, I.c Rodriguez, a Cerezo, (1993) “Dissolution kinetics of piroxixam in solid dispersions ith polyethylee glycol 4000” , Int J Pham.,98, pg 29-35 46 The Merck Index, 13th edition I, 2001 47 United States Pharmacopoeial Convention, Loperamid HCl, The United States Pharmacopoeia 30th – National Formulary 25th (CD), USA 48 W.L Chiou, s Riegelman, (1971), “Pharmaceutical applications of solid dispersion systems”, J Pharm Sci., 60, pg 1281-1302 49 W.L Chiou, S Riegelman, (1969), “ Preparation and dissolution characteristics of several fast-release solid dispersions of griseofulvin” J Pharm Sci.,58, pg 1505-1510 ... giải kết - 26 - 2. 3.5 Điều chế viên nang loperamid HCl mg So sánh độ hòa tan viên nang loperamid HCl mg bào chế với số chế phẩm thị trường 2. 3.5.1 Điều chế viên nang loperamid HCl mg - Xác định... 329 5450 50 02 12. 43 1,46 13,47 321 9370 51 42 12. 49 1,41 13,53 320 9700 5148 12. 53 1, 42 13,60 321 1073 523 0 12. 60 1, 42 13,67 320 8087 527 0 12. 67 1,41 13, 72 320 6016 524 2 12. 72 1,41 13,57 322 4949 51 72, 33... cơng thức viên nang 2. 3.5.3 Kiểm nghiệm viên nang: Theo tiêu chuẩn DĐVN 2. 3.5 .2 Phương pháp đo độ hòa tan viên nang loperamid HCl mg  Tốc độ hòa tan viên nang loperamid HCl mg tiến hành theo quy