NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 mg PHÓNG THÍCH kéo dài

Ion kali là một cation chủ yếu của tế bào, có chức năng chính là duy trì p suất thẩm thấu của tế bo. Ion kali cần thiết cho dẫn truyền xung động thần kinh, duy trì hoạt động bình thường của cơ tim, no, cơ xương, chức năng thận và cân bằng kiềm toan của cơ thể. Sự thiếu hụt kali của cơ thể thường xảy ra chậm trong các trường hợp dùng lâu dài thuốc lợi tiểu thải kali, cường aldosteron, đái tháo đường nhiễm acid, tiêu chảy nặng, loạn nhịp tim điều trị bằng digitalis 82. Biểu hiện của tình trạng giảm kali l nhịp tim nhanh bất thường, yếu cơ và đôi khi làm liệt chi. Về mặt biến dưỡng, sự thiếu kali có thể làm cơ thể chậm phát triển, làm giảm lượng somatidin C trong tuần hoàn và ức chế tổng hợp protein. Sự thiếu ion kali cũng là một nguyên nhân dẫn đến bệnh cao huyết áp. Để cung cấp kali trong trị liệu thường dùng kali aspartat, kali acetat, kali gluconat, kali bicarbonat, kali clorid 66,…Thông thường, khi nồng độ kali huyết giảm thường kèm theo tình trạng giảm clo huyết, nn kali clorid thường được sử dụng nhiều hơn các dạng muối khác. Kali clorid là một dược chất thuộc danh mục thuốc thiết yếu do Bộ Y tế Việt Nam ban hành lần thứ 4 năm 1999 2. Ngoại trừ những trường hợp khẩn cấp cần cung cấp kali qua đường tiêm thì sử dụng thuốc bằng đường uống là cách dùng thuận lợi nhất cho bệnh nhân. Mặc dù kali clorid hấp thu nhanh và tốt hơn các muối kali khác qua đường tiêu hóa nhưng bệnh nhân cần phải uống thuốc lặp lại nhiều lần trong ngày vì khả năng giữ kali của thận kém ngay cả khi cơ thể thiếu kali trầm trọng. Khi sử dụng đường uống, thuốc viên dạng qui ước có kali clorid gây kích ứng hoặc tổn thương đường tiêu hoá do sự phóng thích tập trung tại một nơi với nồng độ cao. Để khắc phục các nhược điểm trên, dạng thuốc viên uống phóng thích kéo dài là dạng bào chế phù hợp nhất cho dược chất kali clorid. Dược điển Anh và dược điển Mỹ cũng đ cĩ cc chuyn luận về dạng thuốc ny 19,83. Cho đến nay, trên thị trường thuốc Việt Nam các chế phẩm thuốc viên kali clorid phóng thích kéo dài là các thuốc ngoại nhập như Kaleorid® LP 600 mg, Kaldyum. Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI” được thực hiện nhằm nghiên cứu bào chế viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài đạt độ hịa tan theo tiu chuẩn dược điển Anh 2005 và tương đương sinh học với sản phẩm Kaleorid® LP 600 mg (Leo Pharmaceutical Products, Đan Mạch) đang lưu hành tại thị trường Việt Nam. Để đạt được mục tiêu trên, các nội dung nghiên cứu được thực hiện gồm: 1. Nghin cứu bo chế vin Kali clorid 600 mg phĩng thích ko di ở qui mơ phịng thí nghiệm. 2. Nghin cứu nng cấp cỡ lơ. 3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định của sản phẩm. 4. Nghiên cứu tương đương sinh học viên bao phim Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài với viên Kaleorid® LP 600 mg.

Tên đề tài luận án: NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 mg PHÓNG THÍCH KÉO DÀI Chuyên ngành: Công nghệ Dược phẩm Mã số: 62.73.01.01 -Hình thức luận án: 129 trang Đặt vấn đề trang Chương Tổng quan tài liệu 27 trang Chương Đối tượng PP nghiên cứu 13 trang Chương Kết 74 trang Chương Bàn luận 11 trang Kết luận kiến nghị trang Tài liệu tham khảo gồm 94 TLTK số có tài liệu tiếng Việt, lại tiếng Anh 40 phụ lục ĐẶT VẤN ĐỀ Ion kali cation chủ yếu tế bào, có chức trì p suất thẩm thấu tế bo Ion kali cần thiết cho dẫn truyền xung động thần kinh, trì hoạt động bình thường tim, no, xương, chức thận cân kiềm toan thể Sự thiếu hụt kali thể thường xảy chậm trường hợp dùng lâu dài thuốc lợi tiểu thải kali, cường aldosteron, đái tháo đường nhiễm acid, tiêu chảy nặng, loạn nhịp tim điều trị digitalis [Error: Reference source not found] Biểu tình trạng giảm kali l nhịp tim nhanh bất thường, yếu làm liệt chi Về mặt biến dưỡng, thiếu kali làm thể chậm phát triển, làm giảm lượng somatidin C tuần hoàn ức chế tổng hợp protein Sự thiếu ion kali nguyên nhân dẫn đến bệnh cao huyết áp Để cung cấp kali trị liệu thường dùng kali aspartat, kali acetat, kali gluconat, kali bicarbonat, kali clorid [Error: Reference source not found],…Thông thường, nồng độ kali huyết giảm thường kèm theo tình trạng giảm clo huyết, nn kali clorid thường sử dụng nhiều dạng muối khác Kali clorid dược chất thuộc danh mục thuốc thiết yếu Bộ Y tế Việt Nam ban hành lần thứ năm 1999 [Error: Reference source not found] Ngoại trừ trường hợp khẩn cấp cần cung cấp kali qua đường tiêm sử dụng thuốc đường uống cách dùng thuận lợi cho bệnh nhân Mặc dù kali clorid hấp thu nhanh tốt muối kali khác qua đường tiêu hóa bệnh nhân cần phải uống thuốc lặp lại nhiều lần ngày khả giữ kali thận thể thiếu kali trầm trọng Khi sử dụng đường uống, thuốc viên dạng qui ước có kali clorid gây kích ứng tổn thương đường tiêu hoá phóng thích tập trung nơi với nồng độ cao Để khắc phục nhược điểm trên, dạng thuốc viên uống phóng thích kéo dài dạng bào chế phù hợp cho dược chất kali clorid Dược điển Anh dược điển Mỹ đ cĩ cc chuyn luận dạng thuốc ny [Error: Reference source not found],[Error: Reference source not found] Cho đến nay, thị trường thuốc Việt Nam chế phẩm thuốc viên kali clorid phóng thích kéo dài thuốc ngoại nhập Kaleorid® LP 600 mg, Kaldyum Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI” thực nhằm nghiên cứu bào chế viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài đạt độ hịa tan theo tiu chuẩn dược điển Anh 2005 tương đương sinh học với sản phẩm Kaleorid ® LP 600 mg (Leo Pharmaceutical Products, Đan Mạch) lưu hành thị trường Việt Nam Để đạt mục tiêu trên, nội dung nghiên cứu thực gồm: Nghin cứu bo chế vin Kali clorid 600 mg phĩng thích ko di qui mơ phịng thí nghiệm Nghin cứu nng cấp cỡ lơ Xây dựng tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định sản phẩm Nghiên cứu tương đương sinh học viên bao phim Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài với viên Kaleorid® LP 600 mg Chương BN LUẬN 4.1 VỀ NGHIN CỨU BO CHẾ VIN KALI CLORID 600 MG PTKD 4.1.1 VỀ NGHIN CỨU VIN NHN Trong thiết kế dạng thuốc PTKD dùng đường uống, tính chất lý hĩa dược chất yếu tố cần lưu ý trước tiên Theo lý thuyết, cc dược chất có độ tan cao tốc độ tan nhanh khơng ph hợp khĩ lm giảm tốc độ tan làm chậm hấp thu dược chất Thông thường, dạng PTKD thiết kế với dược chất có độ tan trung bình v khó tan Các dược chất có độ tan nước từ 0,1 mg/ml trở lên tương đối phù hợp Cỡ liều cần xem xét lượng dược chất dạng thuốc PTKD thường lớn dạng qui ước Đối với thuốc có cỡ liều lớn (hơn 200mg) thường không thuận lợi điều chế dạng PTKD thể tích thuốc qu lớn, gy khĩ khăn cho bệnh nhân uống [Error: Reference source not found],[Error: Reference source not found] Kali clorid dược chất có độ tan nước cao (1g tan 2,8 ml nước 20oC), đồng thời hàm lượng 600 mg viên lớn Hai yếu tố đưa đến bất lợi điều chế viên PTKD, địi hỏi phải lựa chọn t dược tạo khung đáp ứng hai tiêu chuẩn làm giảm tốc độ phóng thích dược chất, tỉ lệ sử dụng thấp so với khối lượng viên để sản phẩm có kích thước phù hợp trị liệu Tá dược tạo khung sử dụng nghiên cứu có khả làm chậm tốc độ phóng thích kali clorid Với tỉ lệ tá dược tạo khung khoảng 8% so với khối lượng viên, tỉ lệ kali clorid phóng thích thử nghiệm hịa tan đạt theo tiêu chuẩn dược điển Anh thứ thứ hai chậm thứ Với tỉ lệ tá dược tạo khung 4-6 %, tốc độ phóng thích kali clorid từ viên nhân thời điểm 1, 2, đạt theo tiêu chuẩn dược điển Anh, nhiên đạt giới hạn cao Viên nhân có khối lượng lý thuyết 633,5 mg, hm lượng kali clorid 600 mg, tỉ lệ tá dược 4,34% đáp ứng hai tiêu chí phóng thích chậm khối lượng không vượt yêu cầu Viên nhân kali clorid cịn nguyn vẹn sau thử nghiệm hồ tan, vin cĩ cấu trc khung khơng tan v khơng bo mịn mơi trường thử Động học phóng thích dược chất từ viên nhân thu nghiên cứu phù hợp với lý thuyết chế phóng thích dược chất từ khung trơ không tan xác định phương trình Higuchi Dược chất ban đầu hịa tan trực tiếp từ bề mặt vin vo mơi trường sau phóng thích qua kênh khuếch tán hình thnh cc tiểu phần kali clorid đ hịa tan tạo thnh Tốc độ hịa tan từ vin nhn cịn bị tc động yếu tố bề mặt viên cấu trúc xốp viên Để giảm thiểu thay đổi hai yếu tố này, trình dập vin, cần phải xc định giới hạn tiêu độ cứng viên Trong nghiên cứu này, độ cứng viên nhân khoảng 170 -230 N không ảnh hưởng đến tốc độ hịa tan viên Mặt khác, thuốc thiết kế thêm màng bao nên tiêu chuẩn độ mài mịn vin nhn cần kiểm sốt vin nn qu trình bao phim phải chịu tc động lực học nhiệt độ Viên nén nghiên cứu có độ mài mịn nhỏ 0,2% so với đề nghị độ mài mịn nn nhỏ 0,3% 4.1.2 VỀ MNG BAO PHĨNG THÍCH KO DI Ở dạng viên nén, vào thể, dược chất kali clorid tiếp xúc trực tiếp với niêm mạc đường tiêu hóa dạng tinh thể gây tổn thương đường tiêu hóa Để hạn chế tác dụng phụ này, kali clorid phải phóng thích khỏi dạng bào chế dạng dung dịch, nghĩa trình hịa tan tinh thể kali clorid xảy vin v dung dịch khuếch tán Màng bao thiết kế cho dạng thuốc nhằm hai mục đích làm chậm phóng thích thuốc, đồng thời giúp cho thuốc phóng thích dạng dung dịch theo suốt chiều dài đường tiêu hóa Để đạt mục đích trên, màng bao PTKD đ nghiên cứu để kiểm soát tốc độ phóng thích dược chất, đặc biệt làm giảm tốc độ phóng thích giai đoạn đầu viên tiếp xúc với môi trường thử Các nghiên cứu đ thực cho thấy loại polyme chọn Eudragit RL 100 ethyl cellulose có khả tạo màng bao điều chỉnh tốc độ phóng thích kali clorid Các công thức dịch bao thiết kế đơn giản, hạn chế sử dụng dung môi hữu nhà sản xuất khuyên dùng cho hai chất bao nghiên cứu isopropanol, aceton So sánh với hệ chất bao phân tán nước cc cơng thức dịch bao nghiên cứu thể tính ưu việt cho phép lựa chọn loại tỉ lệ chất hóa dẻo thích hợp, cho phép phối hợp vào dịch bao polyme thứ cấp để điều chỉnh tốc độ phóng thích dược chất khỏi màng bao trường hợp phối hợp HPMC vào dịch bao EC với tỉ lệ khc Trong hệ thống PTKD cấu trúc màng bao, dược chất phóng thích theo chế áp suất thẩm thấu hay khuếch tán, đặc biệt dược chất kali clorid dược chất có độ tan cao dung dịch tạo áp suất thẩm thấu để đẩy thuốc qua mng bao Đối với màng bao EC, chế phóng thích dược chất phụ thuộc vào tỉ lệ phối hợp EC HPMC Tỉ lệ EC hỗn hợp EC:HPMC từ 76% trở lên tạo hệ thống PTKD theo chế thẩm thấu [Error: Reference source not found] Tỉ lệ EC hỗn hợp polyme đ khảo st từ 35-50 % cho dược chất phóng thích qua màng bao theo chế khuếch tán Bằng phương pháp khảo sát hình ảnh mng bao sau thử nghiệm hịa tan đ quan st hình thnh cc lỗ v knh khuếch tn trn mng bao cc phn tử HPMC hịa tan nước tạo thành Công thức dịch bao tỉ lệ lớp bao xác định qui mô phịng thí nghiệm thực nồi bao 40 cm khơng cĩ cnh đảo chuyển sang thiết bị bao phim chuyên dụng cho kết thay đổi lớn Quy trình bao phim giai đoạn nâng cấp thực lô với cỡ lô 15 kg thể đồng viên lô lô-lô, cho phép khẳng định tính khả thi việc triển khai sản xuất viên kali clorid PTKD xí nghiệp dược phẩm Việt Nam Các màng phim PTKD thường áp dụng để bao vi hạt, tinh thể dược chất, phức hợp dược chất-chất trao đổi ion cĩ ưu điểm tránh nguy phóng thích dược chất ạt Kỹ thuật bao viên nén dễ dàng bao tiểu phần, nhiên sử dụng mng bao trn vin nn khơng hồn chỉnh gy tượng toàn liều phóng thích thời điểm Để giải vấn đề này, sản phẩm nghiên cứu đ ứng dụng phối hợp linh hoạt mng bao PTKD trn vin nn cĩ cấu trúc khung tạo phóng thích dược chất kiểm soát không chế mà nhiều chế khác để tránh nguy phóng thích ạt (dose dumping) [Error: Reference source not found] 4.2 VỀ XY DỰNG TIU CHUẨN 4.2.1 VỀ CHỌN PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG Đối với nguyên liệu kali clorid, dược điển Mỹ, dược điển Anh dược điển Việt Nam sử dụng phương pháp định lượng gián tiếp ion clorid phương pháp hóa học, dùng thị màu để xác định điểm kết thúc Phương pháp cần lượng mẫu thử khoảng 130-200 mg kali clorid Để định lượng kali clorid chế phẩm, dược điển Anh dược điển Mỹ sử dụng phương pháp định lượng trực tiếp ion kali phương pháp AAS AES Đây phương pháp có giới hạn phát thấp độ nhạy cao Hai phương pháp có ưu điểm cần lượng mẫu nhỏ định lượng kali đặc biệt hữu hiệu trường hợp thuốc có nhiều thành phần Tuy nhiên, mẫu thử có nồng độ cao cần phải thực pha long mẫu, đặc biệt phương pháp AAS dược điển Mỹ phải pha long mẫu thử đến 4000 lần đo Để thực phương pháp phải có trang thiết bị tương ứng thời gian xử lý mẫu Trong nghiên cứu này, phương pháp chuẩn độ điện áp dụng để định lượng kali clorid chế phẩm Đây phương pháp định lượng hóa học sử dụng nhằm xác định điểm tương đương xác so với phương php dng thị màu Phương pháp chuẩn độ điện xác định lượng ion clorid dung dịch thử, từ suy lượng kali clorid có môi trường thử Tuy phương pháp định lượng trực tiếp, phương pháp cho kết xác đ Dược Điển Anh sử dụng để định lượng kali clorid phóng thích từ viên tác dụng kéo dài thử nghiệm độ hoà tan Mặt khác, viên kali clorid có hàm lượng 600 mg nên việc áp dụng phương pháp hóa học chuẩn độ điện không gặp khó khăn lượng mẫu thử Phương pháp đ thẩm tra Viện Kiểm Nghiệm Thuốc TP HCM Ưu điểm phương pháp chuẩn độ điện nghiên cứu định lượng nhanh phương pháp dùng thị màu, cho phép định lượng xác với trang thiết bị đơn giản, phổ biến phịng kiểm nghiệm v khơng nhiều thời gian 4.2.2 VỀ TIÊU CHUẨN TỐC ĐỘ PHÓNG THÍCH DƯỢC CHẤT Lượng dược chất phóng thích nhiều thời điểm khác tiêu chí quan trọng kiểm tra chất lượng thuốc phóng thích kéo dài Đối với thuốc phóng thích kéo dài, tiêu chuẩn độ phóng thích dược chất thường xây dựng thời điểm, thời điểm tương ứng với khoảng giới hạn phần trăm cho lượng dược chất phóng thích so với hàm lượng hoạt chất viên Thời điểm phải qui định thường thứ nhất, nhằm kiểm soát phát trường hợp thuốc phóng thích nhanh thiết kế chưa phù hợp qui trình sản xuất khơng ổn định Thời điểm cuối thường qui định mức tối thiểu 75% 80% để đảm bảo dược chất phóng thích lượng đủ cho tác dụng trị liệu Các thời điểm (1 thời điểm) xác định hình dạng đường biểu diễn phóng thích hoạt chất [Error: Reference source not found] Đối với thuốc PTKD chứa kali clorid, có tiêu chuẩn độ hịa tan tương đối khác nhau: USP qui định thời điểm sau lượng dược chất phóng thích không 35%; dược điển Anh qui định thời điểm không 50%; sau khoảng 25 – 75 % sau không 75% Do đó, tiêu chuẩn độ hịa tan đ đề xuất thực theo tiêu chuẩn dược điển Anh vừa đảm bảo đủ điểm kiểm soát thuốc PTKD vừa phù hợp với tốc độ phóng thích dược chất thuốc đối chiếu 4.3 VỀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN BAO PHIM KALI CLORID 600 MG PTKD Thử nghiệm độ ổn định theo phương pháp lo hố cấp tốc phương pháp kinh điển đ ứng dụng để xác định tuổi thọ ước tính tuổi thọ sản phẩm phục vụ cho hồ sơ đăng ký sản xuất v lưu hành thuốc Ưu điểm phương pháp cho phép ước tính tuổi thọ thuốc thời gian nghiên cứu ngắn Tuy nhiên, nhược điểm phương pháp kết tính toán số liệu tham khảo thuốc bảo quản điều kiện không so với điều kiện thực tế Do đó, kết thử độ ổn định dài hạn điều kiện nhiệt độ độ ẩm bình thường phải thực để xác định xác tuổi thọ chế phẩm Một nhược điểm khác phương pháp lo hố cấp tốc xc định tuổi thọ vào hàm lượng dược chất qua ngoại suy phương trình tốn học đ thiết lập Đối với thuốc phóng thích kéo dài, hàm lượng cịn tiu chuẩn quan trọng l độ hoà tan dược chất Độ hoà tan dược chất phải không thay đổi thay đổi mức chấp nhận theo giới hạn dược điển tiêu chuẩn sở Cho đến chưa có phương pháp ngoại suy ứng dụng để ước tính độ hoà tan dược chất vào số liệu thu từ thử nghiệm lo hố cấp tốc Kali clorid dược chất vô nên khó bị phân huỷ bảo quản nhiệt độ cao, nên sau tháng lưu mẫu điều kiện nhiệt độ 40 ± oC độ ẩm tương đối 75 ± 5% hàm lượng kali viên thay đổi khoảng 99,02100,71% so với hàm lượng ban đầu không theo qui luật định Các giá trị phạm vi sai số phép định lượng Do hàm lượng kali clorid thuốc không thay đổi nên phương trình Van’t Hoff v Arrhenius khơng p dụng để ước tính tuổi thọ Tương tự, điều kiện nhiệt độ độ ẩm bình thường, hàm lượng kali clorid thuốc chênh lệch khoảng ± 1% so với hàm lượng ban đầu Tốc độ phóng thích dược chất thuốc điều kiện bảo quản bình thường lo hĩa cấp tốc so sánh với tốc độ phóng thích dược chất ban đầu cho giá trị f2 đạt khoảng 50-100, đó, kết luận tốc độ phóng thích dược chất không thay đổi theo thời gian bảo quản Căn kết thu thời gian bảo quản điều kiện thực, kết luận thuốc thử nghiệm có tuổi thọ 36 tháng 4.4 VỀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN BAO PHIM KALI CLORID 600 MG PTKD 4.4.1 VỀ SO SÁNH ĐỘ HỊA TAN CỦA THUỐC ĐỐI CHIẾU VÀ THUỐC NGHIÊN CỨU Độ hịa tan thuốc PTKD l tiu chí quan trọng đánh giá chất lượng dạng thuốc Tuy nhiên, Dược điển qui định phải thử dạng thuốc tối đa môi trường thử, môi trường thử đơn giản nước cất Các qui định đủ để xác định chất lượng thuốc đánh giá độ ổn định qui trình sản xuất thuốc phĩng thích ko di Sự phĩng thích thuốc thể thường phức tạp so với thử nghiệm hịa tan in vitro, thuốc phải di chuyển đường tiêu hóa qua nhiều vùng khác tốc độ di chuyển biến đổi nhiều tùy thuộc vào kích cỡ viên thuốc, cấu trúc viên, thể trạng người sử dụng thuốc (đói, no, ảnh hưởng lượng thức ăn có đường tiêu hóa, bệnh có liên quan đến đường tiêu hóa…), hoạt động tư người bệnh sau uống thuốc [Error: Reference source not found] Kết thử độ phóng thích hoạt chất thuốc thử nghiệm thuốc đối chiếu môi trường khác cho kết tương tự xét giá trị hệ số f2 Mặt khác, xét riêng sản phẩm, thuốc phóng thích với tốc độ gần môi trường khác nhau, chứng tỏ phóng thích kali clorid từ thuốc không bị ảnh hưởng pH môi trường thử nghiệm Kết điều kiện để đảm bảo cho thuốc phóng thích với tốc độ ổn định di chuyển qua nhiều vùng pH khác đường tiêu hóa 4.4.2 VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ION KALI TRONG NƯỚC TIỂU Để định lượng ion kali thử nghiệm in vitro v in vivo, phương pháp thường sử dụng phương pháp quang kế lửa phương pháp quang phổ hấp thụ quang phổ phát xạ nguyên tử Phương pháp định lượng cách sử dụng điện cực chọn lọc ion đ phát bắt đầu sử dụng ngành hóa học môi trường từ năm 1900 [Error: Reference source not found] Các thiết bị dựa nguyên tắc điện cực chọn lọc ion đ cải tiến nhiều để sử dụng y học [Error: Reference source not found] Phương pháp ISE đ đưa vào chương trình huấn luyện v sử dụng bệnh viện Hoa Kỳ để đo nồng độ ion kali huyết nước tiểu [ Error: Reference source not found],[Error: Reference source not found] Các nghiên cứu so sánh đ thực cho thấy phương pháp ISE có độ xác độ tương đương với phương pháp quang kế lửa [Error: Reference source not found] Các hệ ISE đ thiết kế thành hệ thống để đo đuợc lúc ion K+,Na+ v Cl- Hệ thống ISE l hệ thống tích hợp dng cc phịng thí nghiệm đại có khả đo mẫu với tốc độ nhanh có độ xác độ phù hợp đo ion kali có dịch sinh học Các mẫu phân tích tự động liên tục với trợ giúp chương trình phn tích mẫu tự động Lượng mẫu cần cho phân tích máy ADVIA nhỏ (28 mcl), tốc độ phân tích cao (24 giây/mẫu, tương ứng 150 mẫu/ giờ) Với khả phân tích nhanh, định lượng kali nghiên cứu thông số dược động học thuận lợi cĩ thể định lượng mẫu ngày, tránh tượng thay đổi hàm lượng mẫu bảo quản lâu 4.4.3 VỀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC THUỐC CHỨA DƯỢC CHẤT LÀ CHẤT NỘI SINH TRONG CƠ THỂ Các thuốc dùng đường uống với dược chất chất có sẵn thể thường khó đánh giá sinh khả dụng lượng thuốc có máu cc số liệu thu máu thường dao động nhiều so với lượng thuốc tiết qua nước tiểu [Error: Reference source not found] Sự đánh giá lượng thuốc hấp thu khó khăn trường hợp dược chất chất thiên nhiên có nhiều phần ăn có sẵn thể Trong trường hợp dược chất chất có sẵn thể, nguyên tắc chung phải thực xác định lượng chất có sẵn trước sau cho dùng thuốc Vấn đề phức tạp ion kali chất có sẵn thể với lượng lớn thành phần có thức ăn Do nghiên cứu xác định tương đương sinh học thuốc viên chứa kali clorid, tiêu chuẩn hóa phần ăn yếu tố quan trọng ảnh hưởng đến kết nghiên cứu Đồng thời, lượng thuốc dùng cho người tình nguyện phải đủ lớn để lượng ion kali dịch sinh học sau dùng thuốc phải tăng r rệt so với trước dùng thuốc Các nghiên cứu đ thực kali clorid cho dùng liều lớn gấp (40 mEq) [Error: Reference source not found],[Error: Reference source not found] gấp 10 lần (80 mEq) [Error: Reference source not found], [Error: Reference source not found] so với liều bình thường Do tính chất phức tạp nghiên cứu tương đương sinh học thuốc chứa kali clorid, quan FDA đ cĩ hướng dẫn riêng thử nghiệm tương đương sinh học cho dạng viên nang viên nén phóng thích kéo dài, qui định bắt buộc cho liều thử nghiệm phải 80 mEq Rmax, Tmax, Ae 0-24 , Ae 0-48, Kel v t1/2 thuốc đ xác định người tình nguyện khỏe mạnh Lượng thuốc tiết tích luỹ 24 (Ae 0-24) thuốc thử nghiệm thuốc đối chiếu 43,52 ± 10,19 mEq 44,34 ± 11,81 mEq tương ứng với tỉ lệ phục hồi 54,40 % 55,43 % so với liều uống (80 mEq) Lượng thuốc tiết tích luỹ 48 (Ae0-48) thuốc thử nghiệm thuốc đối chiếu 55,42 ± 16,79 mEq 55,45 ± 18,48 mEq, tương ứng với tỉ lệ phục hồi 69,27 % 69,31 % Số liệu phần trăm tỉ lệ phục hồi thật chưa thể sinh khả dụng thuốc tính chất thải trừ v phn bố kali thể phức tạp Các nghiên cứu thực trước cho kết tỉ lệ phục hồi viên nang kali clorid PTKD đạt 50,8 % 24 kali clorid dạng dung dịch uống đạt 53,9% 24 [Error: Reference source not found] Tốc độ tiết tối đa thuốc thử nghiệm thấp số liệu tương ứng thuốc đối chiếu (5,56 mEq/giờ so với 6,12 mEq/giờ) thời gian đạt tốc độ tiết tối đa thuốc thử nghiệm (3,79 giờ) ngắn tốc độ tiết tối đa thuốc đối chiếu (4,54 giờ) Mặc dù có khác biệt tốc độ tiết thời gian đạt tốc độ tiết tối đa, kết phân tích thống kê theo chuẩn mực FDA cho phép kết luận thuốc tương đương sinh học với KẾT LUẬN Đ nghin cứu bo chế thnh cơng vin bao Kali clorid 600 mg phĩng thích ko di đạt tiêu chuẩn độ hịa tan theo dược điển Anh tương đương sinh học với viên Kaleorid® LP 600 mg Tốc độ phóng thích dược chất từ chế phẩm kiểm soát kết hợp chế khuếch tán qua khung khuếch tán qua màng bao Đ nghin cứu nng cấp cỡ lơ 1/10 lơ sản xuất tương đương với 15 kg Sản phẩm đạt tiêu chuẩn cỡ lô chất lượng để dùng nghiên cứu độ ổn định tương đương sinh học Đ xy dựng tiu chuẩn sở cho viên bao Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài Bản tiêu chuẩn sở đ Viện Kiểm Nghiệm Thuốc TP.HCM thẩm tra áp dụng để phân tích v kiểm nghiệm sản phẩm Đ nghin cứu theo di độ ổn định chế phẩm phương pháp lo hĩa cấp tốc v phương pháp bảo quản nhiệt độ độ ẩm bình thường Kết nghiên cứu xác định tuổi thọ thuốc nghiên cứu 36 tháng điều kiện bảo quản bình thường 5 Đ hồn thnh đánh giá tương đương sinh học sản phẩm Nghiên cứu đ thực theo qui định hành Kết đ xc nhận sản phẩm tương đương sinh học với viên Kaleorid ® LP 600 mg (Leo Pharmaceutical Products, Đan Mạch) Kết nghiên cứu đ nghiệm thu Sở Khoa Học Công Nghệ TP HCM theo đề tài cấp thành phố “Đánh giá tương đương sinh học viên kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài” KIẾN NGHỊ Các kết nghiên cứu sở khoa học để thực công đoạn công trình l triển khai sản xuất NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN Dạng bào chế thuốc viên uống PTKD có kali clorid đến chưa sản xuất nước thuốc PTKD cần phải nghiên cứu kỹ lưỡng để chứng minh tính an toàn, hiệu quả, đặc biệt tác dụng kéo dài dạng thuốc Luận án nghiên cứu bào chế viên Kali clorid 600 mg PTKD đóng góp nghiên cứu dạng thuốc generic PTKD Công trình đ thực nghin cứu hồn chỉnh, đầy đủ bào chế sinh dược học viên Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài lĩnh vực phát triển công nghệ sản xuất dược phẩm nước Lần thuốc viên PTKD nghiên cứu kết hợp hai cấu trúc cấu trúc khung màng bao công bố Việt Nam Công thức thuốc xây dựng với tỉ lệ tá dược thấp mà đạt hiệu PTKD cho dược chất có độ tan cao cỡ liều cao, thành công lĩnh vực bào chế, đồng thời đóng góp Nghiên cứu tương đương sinh học phương pháp đo lường nồng độ thuốc tiết nước tiểu công trình thực Việt Nam Luận án đ xy dựng phương pháp kiểm nghiệm kali clorid chế phẩm thuốc viên PTKD phù hợp với điều kiện thực tiễn Việt Nam Phương pháp định lượng thực dễ dàng nhanh chóng phịng kiểm nghiệm cc xí nghiệp dược phẩm để kiểm tra chất lượng sản phẩm trình sản xuất Phương pháp định lượng đ thẩm tra quan chuyên môn, cĩ độ tin cậy cao Nghin cứu tương đương sinh học viên Kali clorid PTKD với thuốc đối chiếu Kaleorid® LP 600 mg trn NTN khỏe mạnh Việt Nam l cơng trình nghin cứu mới, chưa công bố giới ... Nam chế phẩm thuốc viên kali clorid phóng thích kéo dài thuốc ngoại nhập Kaleorid® LP 600 mg, Kaldyum Đề tài “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN KALI CLORID 600 MG PHÓNG THÍCH KÉO DÀI” thực nhằm nghiên cứu. .. đương sinh học viên bao phim Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài với viên Kaleorid® LP 600 mg Chương BN LUẬN 4.1 VỀ NGHIN CỨU BO CHẾ VIN KALI CLORID 600 MG PTKD 4.1.1 VỀ NGHIN CỨU VIN NHN Trong... viên Kali clorid 600 mg PTKD đóng góp nghiên cứu dạng thuốc generic PTKD Công trình đ thực nghin cứu hồn chỉnh, đầy đủ bào chế sinh dược học viên Kali clorid 600 mg phóng thích kéo dài lĩnh vực phát