Những thống kê gần đây cho thấy tỉ lệ mắc những chứng bệnh về tim mạch trong dân số đang gia tăng đáng kể trên phạm vi toàn thế giới. Trong đó, tỉ lệ tàn tật và tử vong do nguyên nhân tim mạch đứng hàng đầu ở các quốc gia phát triển, đứng hàng thứ 3 ở các nước đang phát triển (sau các bệnh về hô hấp và ung thư) kể cả Việt Nam. Trong nhóm bệnh tim mạch, đau thắt ngực là một loại bệnh lý nguy hiểm, với tỉ lệ gây tàn tật và tần suất tử vong cao. Thực tế đó cho thấy việc tìm kiếm những giải pháp điều trị nhằm kiểm soát tốt hơn triệu chứng bệnh, cải thiện tình trạnh bệnh nhân và nâng cao hiệu quả điều trị là một yêu cầu cần thiết. Trimetazidine là một hoạt chất tuy đã được biết đến từ lâu, nhưng với những tác dụng dược lý mới phát hiện, đã được nghiên cứu và đưa vào phác đồ điều trị đau thắt ngực ổn định. Trimetazidine có khả năng bảo vệ tế bào cơ tim theo cơ chế chuyên biệt, đồng thời khi phối hợp với những thuốc dự phòng dùng hằng ngày như Trinitril sẽ làm giảm đáng kể thời gian và liều lượng các thuốc này so với điều trị thông thường. Hơn nữa, với tính chất hóa lý, sinh học thích hợp, việc bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidine là một hướng nghiên cứu có ý nghĩa thiết thực, góp phần đa dạng hóa các thuốc phù hợp cho điều trị những bệnh nhân thuộc nhóm bệnh này. Một thuốc trước khi được đưa vào sản xuất phải trải qua giai đoạn nghiên cứu thành phần công thức và các điều kiện bào chế thích hợp khác. Ở nước ta trước đây, các nhà bào chế thường thiết lập công thức dựa trên những tài liệu sẵn có hoặc tự dò dẫm theo kinh nghiệm. Việc này gây mất nhiều thời gian, công sức, chi phí mà hiệu quả mang lại không như mong muốn. Ngày nay, việc nghiên cứu phát triển thuốc đã được sự hỗ trợ rất hiệu quả của các phần mềm vi tính, đặc biệt là các phần mềm thông minh. Sự kết hợp phần mềm thiết kế chuyên dụng Design – Expert và phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm không những tiết kiệm được thời gian, công sức mà còn góp phần nâng cao chất lượng sản phẩm. Trên thị trường Việt Nam hiện nay đã lưu hành một số thuốc chứa hoạt chất Trimetazidine dạng trị liệu phóng thích kéo dài, phần lớn đều có nguồn gốc từ nhà sản xuất nước ngoài. Vì vậy, đề tài này nhằm góp phần nghiên cứu sản xuất viên Trimetazidine 60 mg phóng thích kéo dài có thể ứng dụng để sản xuất trong nước. Để thực hiện mục tiêu trên, trong phạm vi đề tài “Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài với hoạt chất Trimetazidine 60 mg” chúng tôi thực hiện những nội dung sau: 1. Nghiên cứu lựa chọn thành phần, xây dựng công thức và qui trình bào chế viên nhân áp dụng phương pháp thăm dò thực nghiệm kết hợp với thiết kế và tối ưu hóa. 2. Nghiên cứu thành phần dịch bao và qui trình bào chế viên bao đạt yêu cầu phóng thích kéo dài in vitro. 3. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho sản phẩm.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ MINH QN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI VỚI HOẠT CHẤT TRIMETAZIDINE 60 mg KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2007 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH LÊ MINH QN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI VỚI HOẠT CHẤT TRIMETAZIDINE 60 mg KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Thầy hướng dẫn: PGS.TS LÊ QUAN NGHIỆM DS CAO THỊ THANH THẢO Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2007 DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Tóm tắt thơng số dược động học Trimetazidine Bảng 2.2 Một số chế phẩm lưu hành thị trường Việt Nam Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu dùng điều chế viên Trimetazidine Bảng 3.2 Danh sách hoá chất dùng kiểm nghiệm viên Trimetazidine Bảng 3.3 Danh sách thiết bị điều chế Bảng 3.4 Danh sách thiết bị kiểm nghiệm Bảng 3.5 Danh sách phần mềm thiết kế tối ưu hóa Bảng 3.6 Thành phần công thức viên nhân Bảng 4.1 Kết khảo sát khoảng tuyến tính mơi trường pH 1,2 (phương pháp đo quang phổ UV-Vis) Bảng 4.2 Kết khảo sát độ hấp thu mẫu Trimetazidine môi trường pH 1,2 (phương pháp đo quang phổ UV-Vis) Bảng 4.3 Kết khảo sát độ môi trường pH 1,2 (phương pháp đo quang phổ UV-Vis) Bảng 4.4 Kết khảo sát khoảng tuyến tính môi trường pH 6,8 (phương pháp đo quang phổ UV-Vis) Bảng 4.5 Kết khảo sát độ hấp thu mẫu Trimetazidine môi trường pH 6,8 (phương pháp đo quang phổ UV-Vis) Bảng 4.6 Kết khảo sát độ môi trường pH 6,8 (phương pháp đo quang phổ UV-Vis) Bảng 4.7 Kết khảo sát khoảng tuyến tính phương pháp HPLC Bảng 4.8 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp HPLC Bảng 4.9 Kết khảo sát độ phương pháp HPLC Bảng 4.10 Thành phần công thức viên Trimetazidine 60 mg Bảng 4.11 Mơ hình thực nghiệm viên Trimetazidine 60 mg Bảng 4.12 Kết khảo sát độ hòa tan viên Trimetazidine 60 mg thử nghiệm Bảng 4.13 Giá trị R2 thử mơ hình theo nhóm thử thuật toán Bảng 4.14 Giá trị R2 thử với hàm truyền khác Bảng 4.15 Các thông số luyện mạng chọn Bảng 4.16 Giá trị R2 luyện R2 thử mơ hình chọn lọc Bảng 4.17 Các điều kiện tối ưu hóa cơng thức phần mềm INForm Bảng 4.18 Kết tối ưu hóa cơng thức phần mềm INForm Bảng 4.19 Thành phần công thức lơ Trimetazidine kiểm chứng Bảng 4.20 Định tính định lượng nguyên liệu Trimetazidine dihydrochlorid Bảng 4.21 Độ ẩm trung bình khối bột lơ kiểm chứng trước dập viên Bảng 4.22 Độ đồng hàm lượng khối bột lô kiểm chứng trước dập viên Bảng 4.23 So sánh giá trị thực nghiệm giá trị lý thuyết Bảng 4.24 Khảo sát độ hòa tan Bảng 4.25 Kiểm nghiệm độ cứng viên Trimetazidine 60 mg lô tối ưu Bảng 4.26 Kiểm nghiệm độ mài mòn Bảng 4.27 Kiểm nghiệm độ đồng khối lượng Bảng 4.28 Khối lượng viên bao phim Trimetazidine Bảng 4.29 Phần trăm dược chất phóng thích viên bao phim Trimetazidine Bảng 4.230 Kết khảo sát hàm lượng Trimetazidine (mg) 500 mg mẫu DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1 Sự phóng thích thuốc kiểm sốt trình khuếch tán qua màng Hình 2.2 Sự phóng thích thuốc kiểm sốt q trình khuếch tán qua khối xốp Hình 2.3 Hệ thống cấu trúc khung hòa tan Hình 2.4 Cấu trúc phân tử Trimetazidine Hình 2.5 Nguyên lý vận hành phần mềm thơng minh FormRules Hình 2.6 Minh họa cấu trúc mạng nhớ liên hợp Hình 2.7 Hình minh họa cấu trúc mạng đa lớp đơn giản Hình 2.8 Minh họa hàm truyền sigmoid (a) (b) Hình 2.9 Minh họa hàm mục tiêu tối ưu hóa Hình 3.1 Qui trình điều chế viên nén Trimetazidine 60 mg Hình 3.2 Quá trình thiết kế tối ưu hóa cơng thức Hình 4.1 Sự liên quan tuyến tính nồng độ độ hấp thu môi trường pH 1,2 Hình 4.2 Sự liên quan tuyến tính nồng độ độ hấp thu môi trường pH 6,8 Hình 4.3 Đỉnh Trimetazidine dihydrochlorid phương pháp HPLC Hình 4.4 Tương quan tuyến tính nồng độ diện tích đỉnh Hình 4.5 Qui trình bào chế viên nhân Trimetazidine Hình 4.6 So sánh độ hòa tan lơ kiểm chứng dự đốn INForm Hình 4.7 So sánh độ hòa tan lơ kiểm chứng thuốc đối chiếu Hình 4.8 So sánh độ hòa tan lơ kiểm chứng, thuốc đối chiếu dự đốn INForm Hình 4.9 So sánh độ hòa tan lơ tối ưu trước sau bao Hình 4.10 So sánh độ hòa tan lơ tối ưu trước sau bao Chương ĐẶT VẤN ĐỀ Những thống kê gần cho thấy tỉ lệ mắc chứng bệnh tim mạch dân số gia tăng đáng kể phạm vi toàn giới Trong đó, tỉ lệ tàn tật tử vong nguyên nhân tim mạch đứng hàng đầu quốc gia phát triển, đứng hàng thứ nước phát triển (sau bệnh hô hấp ung thư) kể Việt Nam Trong nhóm bệnh tim mạch, đau thắt ngực loại bệnh lý nguy hiểm, với tỉ lệ gây tàn tật tần suất tử vong cao Thực tế cho thấy việc tìm kiếm giải pháp điều trị nhằm kiểm sốt tốt triệu chứng bệnh, cải thiện tình trạnh bệnh nhân nâng cao hiệu điều trị yêu cầu cần thiết Trimetazidine hoạt chất biết đến từ lâu, với tác dụng dược lý phát hiện, nghiên cứu đưa vào phác đồ điều trị đau thắt ngực ổn định Trimetazidine có khả bảo vệ tế bào tim theo chế chuyên biệt, đồng thời phối hợp với thuốc dự phòng dùng ngày Trinitril làm giảm đáng kể thời gian liều lượng thuốc so với điều trị thông thường Hơn nữa, với tính chất hóa lý, sinh học thích hợp, việc bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidine hướng nghiên cứu có ý nghĩa thiết thực, góp phần đa dạng hóa thuốc phù hợp cho điều trị bệnh nhân thuộc nhóm bệnh Một thuốc trước đưa vào sản xuất phải trải qua giai đoạn nghiên cứu thành phần công thức điều kiện bào chế thích hợp khác Ở nước ta trước đây, nhà bào chế thường thiết lập công thức dựa tài liệu sẵn có tự dò dẫm theo kinh nghiệm Việc gây nhiều thời gian, cơng sức, chi phí mà hiệu mang lại không mong muốn Ngày nay, việc nghiên cứu phát triển thuốc hỗ trợ hiệu phần mềm vi tính, đặc biệt phần mềm thông minh Sự kết hợp phần mềm thiết kế chuyên dụng Design – Expert phần mềm tối ưu hóa thơng minh INForm khơng tiết kiệm thời gian, cơng sức mà góp phần nâng cao chất lượng sản phẩm Trên thị trường Việt Nam lưu hành số thuốc chứa hoạt chất Trimetazidine dạng trị liệu phóng thích kéo dài, phần lớn có nguồn gốc từ nhà sản xuất nước ngồi Vì vậy, đề tài nhằm góp phần nghiên cứu sản xuất viên Trimetazidine 60 mg phóng thích kéo dài ứng dụng để sản xuất nước Để thực mục tiêu trên, phạm vi đề tài “Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài với hoạt chất Trimetazidine 60 mg” thực nội dung sau: Nghiên cứu lựa chọn thành phần, xây dựng công thức qui trình bào chế viên nhân áp dụng phương pháp thăm dò thực nghiệm kết hợp với thiết kế tối ưu hóa Nghiên cứu thành phần dịch bao qui trình bào chế viên bao đạt u cầu phóng thích kéo dài in vitro Xây dựng tiêu chuẩn sở cho sản phẩm Chương KẾT LUẬN & ĐỀ NGHỊ Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài với hoạt chất Trimetazidine 60 mg” giải điểm sau: Xây dựng thẩm định qui trình định lượng bán thành phẩm thành phẩm viên Trimetazidine phương pháp sắc ký lỏng cao áp, phương pháp có độ xác hệ thống cao, hầu hết công ty Dược sử dụng Xây dựng thẩm định qui trình định lượng Trimetazidine phương pháp đo quang phổ UV-Vis, phương pháp đơn giản, xác, áp dụng cơng ty Dược chưa có đầy đủ phương tiện phân tích Sắc ký lỏng cao áp Đã áp dụng phương pháp thiết kế tối ưu hóa để xác định cơng thức viên nhân chứa Trimetazidine 60 mg đạt u cầu phóng thích kéo dài tương đương với viên đối chiếu Cardimax SR 60 mg Đã khảo sát thơng số vòng quay máy trộn thời gian trộn nhằm tạo điều kiện nâng cấp qui trình qui mơ pilot Đã thực bao viên với hỗn dịch bao Opadry II® dùng dung mơi cồn: nước (1:5) Lớp bao có tác dụng chống ẩm ánh sáng, đảm bảo độ đồng khơng ảnh hưởng đến phóng thích dược chất so với viên nhân Đã kiểm nghiệm tiêu chuẩn độ cứng, độ mài mòn, độ đồng khối lượng, đính tính, định lượng, độ hòa tan Trên sở đề nghị tiêu chuẩn sở cho viên Đề nghị Tiếp tục nghiên cứu bào chế qui mô pilot Nghiên cứu độ ổn định xác định tuổi thọ Xác định tương đương sinh học so với thuốc đối chiếu Chương KẾT QUẢ & BÀN LUẬN 4.1 THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG TRIMETAZIDINE 4.1.1 Thẩm định phương pháp quang phổ tử ngoại hấp thu UV-Vis 4.1.1.1 Mơi trường pH 1,2 Độ tuyến tính Sự biến thiên độ hấp thu theo nồng độ Trimetazidine dihydrochlorid chuẩn mơi trường pH 1,2 trình bày Bảng 4.1 Bảng 4.1 Kết khảo sát khoảng tuyến tính mơi trường pH 1,2 Nồng độ (mcg/ml ) Độ hấp thu 10 12 14 16 18 20 28 0,2524 0,3074 0,3636 0,4226 0,4772 0,5402 0,5953 0,8213 Hình 4.1 Sự liên quan tuyến tính nồng độ độ hấp thu môi trường pH 1,2 Phương trình hồi quy tuyến tính độ hấp thu nồng độ Trimetazidine dihydrochlorid chuẩn có dạng ŷ = 0,028x (hệ số b0 khơng có ý nghĩa với α =0,05) Độ lặp lại Kết định lượng mẫu thử có nồng độ làm từ viên Trimetazidine trình bày Bảng 4.2 Bảng 4.2 Khảo sát độ hấp thu mẫu Trimetazidine môi trường pH 1,2 Nồng độ 24 24 24 24 24 24 (mcg/ml) Độ hấp 0,6749 0,6718 0,6694 0,6708 0,6643 0,6923 thu Độ lệch chuẩn tương đối RSD = 1,43% < 2% Do đó, phương pháp đề xuất đạt yêu cầu độ xác (độ lặp lại) Độ Kết định lượng mẫu thử thêm chuẩn làm từ viên Trimetazidine thuộc mức hàm lượng (80%, 100%, 120%) trình bày Bảng 4.3 Bảng 4.3 Kết khảo sát độ môi trường pH 1,2 Mức khảo Lượng lý Lượng tìm thấy sát thuyết (mcg) (mcg) 80% 96 92,46 80% 96 94,56 80% 96 92,38 100% 120 120,46 100% 120 119,59 100% 120 120,46 120% 144 146,54 120% 144 143,74 120% 144 143,74 Độ hồi phục mẫu thực nghiệm Độ hồi phục (%) 96,32 98,5 96,22 100,39 99,66 100,39 101,76 99,82 99,82 môi trường pH 1,2 Trung bình (%) 97,01 100,15 100,47 nằm khoảng 100% ± 2% Vậy phương pháp đề xuất đạt độ 4.1.1.2 Môi trường pH 6,8 Độ tuyến tính Sự biến thiên độ hấp thu theo nồng độ Trimetazidine dihydrochlorid chuẩn môi trường pH 6,8 trình bày Bảng 4.4 Bảng 4.4 Kết khảo sát khoảng tuyến tính mơi trường pH 6,8 Nồng độ 10 12 14 16 18 20 (mcg/ml) Độ hấp 0,2087 0,2486 0,2983 0,3461 0,3959 0,4498 0,4968 thu Hình 4.2 Sự liên quan tuyến tính nồng độ độ hấp thu môi trường pH 6,8 28 0,6844 Phương trình hồi quy tuyến tính độ hấp thu nồng độ Trimetazidine dihydrochlorid chuẩn có dạng ŷ = 0,024x ( hệ số b0 khơng có ý nghĩa) Độ lặp lại Kết định lượng mẫu thử có nồng độ làm từ viên Trimetazidine trình bày Bảng 4.5 Bảng 4.5 Khảo sát độ hấp thu mẫu Trimetazidine môi trường pH 6,8 Nồng độ 24 24 24 24 24 24 (mcg/ml) Độ hấp thu 0,5394 0,5449 0,5361 0,5479 0,5461 0,5461 Độ lệch chuẩn tương đối RSD = 0,80% < 2% Do đó, phương pháp đề xuất đạt yêu cầu độ xác (độ lặp lại) Độ Kết định lượng mẫu thử thêm chuẩn làm từ viên Trimetazidine thuộc mức hàm lượng (80%, 100%, 120%) trình bày Bảng 4.6 Bảng 4.6 Kết khảo sát độ môi trường pH 6,8 Mức khảo Lượng lý thuyết Lượng tìm thấy Độ hồi phục Trung bình sát (mcg) (mcg) (%) (%) 80% 96 96,22 100,23 80% 96 94,76 98,71 99,33 80% 96 95,08 99,04 100% 120 123,47 102,89 100% 120 122,43 102,03 100,90 100% 120 117,35 97,79 120% 144 142,54 98,99 120% 144 143,26 99,49 98,53 120% 144 139,84 97,11 Độ hồi phục mẫu thực nghiệm nằm khoảng 100% ± 2% Vậy phương pháp đề xuất đạt độ Nhận xét chung Kết thẩm định chứng minh phương pháp định lượng Trimetazidine dihydrochlorid quang phổ tử ngoại hấp thu UV-Vis đạt độ lặp lại độ giới hạn tuyến tính hai môi trường pH 1,2 môi trường pH 6,8 4.1.2 Thẩm định phương pháp Sắc ký lỏng cao áp (HPLC) Qua q trình thăm dò điều chỉnh, phương pháp sắc ký lỏng cao áp lựa chọn áp dụng để định lượng Trimetazidine dihydrochlorid bán thành phẩm thành phẩm Các thông số kỹ thuật thăm dò thực nghiệm sau: 4.1.2.1 Thăm dò thơng số Phần cứng Máy HPLC: Water 2695 (Mỹ), bơm mẫu tự động Cột sắc ký: Nucleosil 100-5 C8 (nhà sản xuất : Macherey – Nagel) Pha động Hệ dung môi: Acetonitril : đệm Phosphat pH 3,0 (tỉ lệ 10 : 90) Tốc độ dòng: 1,5 ml/phút Detector Đầu dò PDA 2996 khoảng bước sóng quét 200 – 400 nm Bước sóng phát hiện: 231nm Mẫu thử Dung mơi hòa tan mẫu: nước cất lần Thể tích bơm mẫu: 10 mcl Thời gian lưu trung bình: phút Hệ số bất đối đỉnh: 1,50 (khoảng cho phép 0,8 – 1,5) Nhiệt độ cột: 28,7 oC Nhiệt độ mẫu: 24,7 oC Hình 4.3 Đỉnh Trimetazidine dihydrochlorid phương pháp HPLC Độ lớn liều Đối với thuốc có cỡ liều lớn (>200 mg) thường không phù hợp phải sử dụng lượng lớn dược chất so với dạng qui ước 2.1.3 Cấu trúc chế phóng thích dược chất Một số kiểu cấu trúc đặc biệt nghiên cứu với nhiều chế khác nhằm kéo dài phóng thích dược chất so với dạng thuốc viên thông thường 2.1.3.1 Hệ thống khuếch tán Trong hệ thống này, tốc độ phóng thích dược chất kiểm sốt q trình khuếch tán qua khối xốp màng xốp polymer không tan dịch thể Tùy theo cấu trúc, hệ thống khuếch tán chia thành loại: Cấu trúc kiểu bể chứa (Reservoir devices) Hệ thống cấu tạo nhân thuốc chứa dược chất bao bọc màng polymer không tan tan phần dịch thể Màng bao làm từ polymer có tính xốp màng bán thấm kết hợp với polymer hòa tan hỗn hợp nhiều polymer hòa tan phần tạo lỗ xốp màng Sự khuếch tán chế kiểm sốt tốc độ phóng thích dược chất Hệ thống bào chế phương pháp vi nang hóa, bao vi hạt, nhân thuốc, bao cách ép Hình 2.1 Sự phóng thích thuốc kiểm sốt q trình khuếch tán qua màng a Màng polymer khơng tan hồn tồn nước b Màng polymer tan phần nước Hệ thống có nhược điểm tốc độ phóng thích dược chất khó đạt bậc 0, khó chuyển giao dược chất có phân tử lượng lớn độ tan nhỏ, hệ thống khơng đạt u cầu kiểm sốt khuếch tán gây liều chuyển giao thuốc Cấu trúc kiểu khung xốp (matrix devices) Trong hệ thống này, dược chất dạng hòa tan tiểu phân rắn phân tán đồng khối polymer không tan nước dầu Sự phân tán thực với khối polymer nung chảy hòa tan dung mơi dễ bay Sau để nguội làm bốc dung môi, khối rắn thu được xát hạt, dập viên đóng vào nang Các polymer thường sử dụng gồm có: Các polymer khơng tan: Methyl acrylate, Methyl methacrylate, Polyvinyl chloride, Polyethylene Các polymer thân nước: Methyl cellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, Natri carboxy methyl cellulose Hợp chất béo: Sáp carnauba, Glyceryl tristearate … Hình 2.2 Sự phóng thích thuốc kiểm sốt q trình khuếch tán qua khối xốp 2.1.3.2 Hệ thống hòa tan Trong hệ thống hòa tan, dược chất phóng thích hòa tan chậm lớp bao khung tá dược Tốc độ phóng thích phụ thuộc vào tốc độ hòa tan polymer dùng làm màng bao khung Tùy theo cấu trúc, hệ thống hòa tan chia thành loại: Hệ thống hòa tan nang hóa Hệ thống có cấu tạo gồm tiểu phân hỗn hợp thuốc bao bọc màng polymer hòa tan dịch thể Sự hòa tan phụ thuộc vào độ dày chất polymer Hệ thống có cấu trúc khung hòa tan Hệ thống cấu tạo dược chất (dạng phân tử tiểu phân) phân tán đồng khối polymer tan chậm bị bào mòn từ từ ống tràng vị Hình 2.3 Hệ thống cấu trúc khung hòa tan 2.1.3.3 Hệ thống thẩm thấu (bơm thẩm thấu) Trong hệ thống này, tốc độ phóng thích dược chất kiểm sốt áp suất thẩm thấu hình thành sau dùng thuốc Hệ thống cấu tạo theo kiểu cấu trúc: hỗn hợp dược chất chất điện giải phối hợp chung thuốc chứa túi riêng Hỗn hợp dược chất chất điện giải phối hợp chung Khi viên tiếp xúc với nước dịch thể, nước khuếch tán qua màng bán thấm vào nhân hoà tan chất điện giải tạo áp suất thẩm thấu định, từ thu hút nước tiếp tục vào với tốc độ định song song với trình đẩy dung dịch thuốc qua lỗ phân phối thuốc Thuốc chứa túi riêng Dược chất dạng dung dịch chứa túi mềm dẻo không thấm dịch, chất điện giải thiết kế xung quanh túi Áp suất thẩm thấu tạo dịch thể hòa tan chất điện giải tạo lực ép học lên túi chứa thuốc thuốc đẩy qua lỗ phân phối Tốc độ phóng thích dược chất định đến nồng độ thuốc bên hệ thống giảm xuống mức bão hòa Hệ thống phóng thích dược chất theo chế thẩm thấu phải đảm bảo tính đồng kích thước lỗ phân phối thuốc viên đồng thời áp suất thẩm thấu phải trì định Ưu điểm hệ thống thể tốc độ phóng thích dược chất độc lập với mơi trường đạt bậc Ngồi nạp lại thuốc cho hệ thống không cần thay đổi công thức tạo cấu trúc áp dụng cho dược chất khác 2.1.3.4 Hệ thống tạo phức với nhựa trao đổi ion Hệ thống áp dụng để thiết kế cho dược chất ion hóa Dược chất tiếp xúc lập lại liên tục với nhựa mang điện tích trái dấu, phức hợp thuốc nhựa hình thành chứa hàm lượng thuốc định Sau vào hệ thống tràng vị, thuốc phóng thích nhờ tái trao đổi ion nhựa ion tự có mặt với lượng cao định dịch thể Quá trình tái trao đổi ion với khuếch tán dược chất khỏi nhựa kiểm sốt tốc độ phóng thích dược chất Các yếu tố ảnh hưởng đến phóng thích dược chất bao gồm bề mặt khuếch tán, chiều dài đoạn khuếch tán, tính chất liên kết nhựa ion thuốc Ưu điểm hệ thống thể khả áp dụng cho dược chất dễ bị phân hủy enzyme Tuy nhiên, phóng thích dược chất dễ bị ảnh hưởng môi trường chế độ ăn uống, nồng độ ion nơi dùng thuốc 2.1.3.5 Hệ thống tiền dược Tiền dược dạng biến đổi mặt hóa học dược chất có đặc điểm: - Khơng có hoạt tính sinh học - Trong thể, tiền dược trải qua q trình chuyển hóa nhờ phóng thích trở lại dược chất ban đầu có tác dụng sinh học - Nơi giải phóng dược chất ruột, gan, mơ, huyết tương Tiền dược vừa sử dụng dạng PTKD vừa dùng dạng hướng đến mục tiêu Trong dạng PTKD, tốc độ phóng thích dược chất phụ thuộc vào tốc độ q trình chuyển hóa trở lại dạng có hoạt tính tiền dược 2.1.4 Một số tá dược điều chế khung matrix viên PTKD 2.1.4.1 Nhóm dẫn chất cellulose Điển hình methyl cellulose, ethyl cellulose, cellulose acetate, cellulose triacetate… Các chất không tan trương nở nước với mức độ khác Tính thấm qua màng điều chỉnh phối hợp với polymer tan nước Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), PEG, PVP… phối hợp với chất tạo kênh khuếch tán dạng hạt rắn không tan nước 2.1.4.2 Nhóm dẫn chất Methacrylate Điển hình Eudragit RS 100 Eudragit RL 100… Tính thấm nước nhóm polymer phụ thuộc trực tiếp vào tỉ lệ nhóm thân nước phân tử polymer 2.1.4.3 Nhóm chất khác Hỗn hợp sáp (sáp ong, sáp carnauba) glycerid Nhựa vinylic acrylic Các stearat glycerol sorbitol Nhìn chung, tốc độ phóng thích dược chất điều chỉnh cách phối hợp loại polymer khơng nhóm polymer tan môi trường acid polymer tan theo pH 2.1.5 Kỹ thuật bao phim Bao phim trình bồi đắp lên viên nhân lớp màng mỏng tạo chất bao thích hợp polymer tá dược khác, đơi lớp bao chứa dược chất [7] Thông thường, bao viên nén công đoạn cuối trình sản xuất viên nén với mục đích bảo vệ dược chất tác động bất lợi môi trường, che dấu mùi vị khó chịu, tăng độ bền học viên nhân, cải thiện hình thức cảm quan hay cải thiện sinh khả dụng, kiểm sốt phóng thích thuốc Chất liệu bao phim thường dùng polymer hòa tan phân tán vào dung mơi thích hợp (nước, cồn hay dung môi hữu cơ) để tạo thành dung dịch hỗn dịch sẵn sàng để phun lên bề mặt viên Bao phim dung dịch polymer phương pháp ứng dụng từ lâu Quá trình hình thành lớp phim từ dung dịch polymer phụ thuộc lớn vào tốc độ bay dung môi Do đó, người ta thường dùng hỗn hợp cồn-nước dung môi hữu isopropanol, aceton để làm tăng tốc độ bay dịch bao, đồng thời tiết kiệm hao phí điện Bao phim hỗn dịch polymer phương pháp bao dùng hệ phân tán polymer nước Để tạo màng phim, tiểu phần polymer phải kết tụ thành lớp liên tục Phương pháp có ưu điểm giá thành nguyên liệu rẻ nhiên thời gian sấy cần phải lâu để loại dung môi Các polymer dùng để bao phim thường gồm nhóm chính: Nhóm polymer dùng bao phim tan dày: cellulose, PVP, PEG hay số Eudragit Nhóm polymer dùng bao phim tan ruột Cellulose acetate phthalate (CAP), Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, Eudragit S100, Eudragit L100, sáp carnauba… Nhóm chất bao phóng thích kéo dài số dẫn chất nhóm cellulose (ethyl cellulose, cellulose acetate, Eudragit RS100, Eudragit RL 100… 2.1.6 Thử nghiệm độ hòa tan dùng đánh giá PTKD [5,30] 2.1.6.1 Ứng dụng thử nghiệm độ hòa tan Trong thử nghiệm in vitro, độ hòa tan lượng dược chất phóng thích từ thuốc vào mơi trường định khoảng thời gian định điều kiện xác định [5] Phép thử độ hòa tan nhằm đánh giá khả giải phóng hòa tan dược chất thể, điều kiện thuốc sẵn sàng hấp thu, định hướng đánh giá sinh khả dụng thuốc, nhiều trường hợp số liệu thu từ thử nghiệm độ hòa tan có tương quan với sinh khả dụng in vivo Ngồi ra, tương đương mặt hòa tan dùng để đánh giá đồng lơ mẻ q trình sản xuất Do thử nghiệm độ hòa tan tiêu chuẩn bắt buộc cho thuốc dạng rắn Tuy nhiên cần lưu ý thử nghiệm khơng nhằm đánh giá độ an tồn hiệu thuốc Đối với thuốc phóng thích tức thời, thử nghiệm độ hòa tan thực thời điểm, ví dụ sau 30 phút 45 phút Đối với thuốc phóng thích kéo dài, thử nghiệm độ hòa tan để đánh giá tốc độ phóng thích dược chất phải thực thời điểm, ví dụ sau giờ, giờ, 2.1.6.2 Thiết bị Có nhiều loại thiết bị dùng thử nghiệm độ hòa tan đưa vào chuyên luận Dược điển nhiều nước Trong hai thiết bị phổ biến thiết bị kiểu giỏ quay (rotating basket) thiết bị kiểu cánh khuấy (paddle) 2.1.6.3 Điều kiện Việc lựa chọn thiết bị điều kiện thử độ hòa tan cho loại chế phẩm thay đổi phụ thuộc vào dạng bào chế tính chất thuốc cần thử nghiệm Số lượng mẫu thử thường mẫu cho nghiên cứu Tốc độ quay giỏ hay cánh khuấy nằm khoảng 50-100 vòng/phút Mơi trường hòa tan quy định chuyên luận riêng, thường hệ đệm với pH thích hợp, mơ tính chất dịch tiêu hóa nơi thuốc phải qua Thể tích mơi trường khoảng 500 - 1000 ml, nhiều chuyên luận lên đến 2000 ml Thời gian thử nghiệm: tùy theo yêu cầu dạng khác Vị trí lấy mẫu: khoảng bề mặt mơi trường hòa tan mặt thiết bị (giỏ quay hay cánh khuấy), đồng thời điểm phải cách thành bình từ 10 mm trở lên Thời điểm lấy mẫu: thay đổi tùy theo yêu cầu dạng thuốc Thể tích mẫu lấy vào khoảng 10 ml/lần, đồng thời bổ sung trở lại lượng mơi trường hồ tan tương ứng 2.2 TRIMETAZIDINE [31,32] 2.2.1 Tính chất 2.2.1.1 Cấu trúc hóa học Tên gọi khác: Trimetazine Tên khoa học: 1-[(2,3,4-trimethoxyphenyl) methyl] piperazine Công thức phân tử: C14H22N2O3 Hình 2.4 Cấu trúc phân tử Trimetazidine 2.2.1.2 Tính chất Bột màu trắng, tan tốt nước, tan ethanol 95% thực tế khơng tan diethyl ether 2.2.1.3 Tác dụng dược lý Trimetazidine thuốc có tác dụng chống thiếu máu cục tác động lên chuyển hóa tế bào, khơng kèm theo tác dụng phụ đáng kể Khi kết hợp thuốc chống đau thắt ngực truyền thống, Trimetazidine cải thiện chuyển hóa lượng tim, khơng làm chậm nhịp tim giảm tính co cơ, điều đặc biệt hữu ích việc điều trị bệnh tim không thiết lập trạng thái cân bằng liệu pháp thông thường 2.2.1.4 Cơ chế tác dụng Không thông qua tác dụng huyết động học đa số thuốc khác dùng thiếu máu tim cục bộ, chế tác dụng Trimetazidine túy tác dụng chuyển hóa, nên có tính chất chống thiếu máu cục bảo vệ tế bào Trimetazidine tạo điều kiện cho oxy hóa glucose, qua trì lượng ATP cần thiết cho tế bào bị thiếu máu cục Khi lượng oxy cung cấp bị giảm, lượng chất giảm lượng ATP đủ dùng để trì chức co bóp tim Qua thuốc đảm bảo cho chức bơm ion luồng Natri, Kali qua màng tế bào ổn định trì tính định nội mơi tế bào Trimetazidine làm đồng hóa q trình phân giải glucose oxy hóa glucose, ion lactate H+ sinh phân giải glucose kỵ khí đưa vào chu trình Kreb nên giảm nồng độ acid tế bào thiếu máu cục 2.2.1.5 Dược động học Các thông số dược động học Trimetazidine tóm tắt Bảng 2.1 Bảng 2.1 Tóm tắt thơng số dược động học Trimetazidine Tính chất dược động Lượng giá Tốc độ hấp thu Thể tích phân phối Gắn kết Protein huyết tương Thời gian bán thải Đường đào thải chủ yếu Nhanh, nồng độ tối đa đạt sau uống Phân phối tốt đến mô (4,8 l/kg) Thấp (khoảng 16%) Khoảng Nước tiểu 1.2.1.6 Chỉ định Trong tim mạch: định điều trị chứng đau thắt ngực Điều trị hỗ trợ chứng chóng mặt, ù tai 1.2.1.7 Tác dụng ngoại ý Hiếm gây số rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nơn, mửa) 1.2.1.8 Liều dùng Trimetazidine thường định với liều 40 – 60 mg/ngày 2.2.2 Một số chế phẩm lưu hành thị trường Việt Nam Trên thị trường Việt Nam có lưu thông số sản phẩm chứa Trimetazidine Bảng 2.2 Một số chế phẩm chứa Trimetazidine thị trường Chế phẩm Hàm lượng Dạng dùng Nguồn gốc Vastarel 20 mg Viên bao phim Pháp Vastarel MR 35 mg Viên bao phim Pháp Zidemet 20 mg Viên bao phim ICA Pharmaceutical Vosfarel 20 mg Viên bao phim Domesco Cardimax 20 mg Viên bao phim Ấn Độ Cardimax SR 60 mg Viên bao phim Ấn Độ 2.3 PHÁT TRIỂN THUỐC VỚI SỰ TRỢ GIÚP VI TÍNH [2] Việc nghiên cứu phát triển thuốc thường bao gồm hai nội dung chính: thành lập cơng thức xây dựng quy trình điều chế Trong đó, thành lập cơng thức cơng việc trọng tâm có tính phức tạp, đặt nhiều vấn đề hóc búa cho nhà bào chế Bằng đường dò dẫm theo kinh nghiệm, cơng thức thành lập qua giai đoạn: xây dựng tiêu chuẩn, thành lập công thức, kiểm tra chất lượng sản phẩm sửa đổi hồn thiện cơng thức Theo cách này, mối liên quan thành phần nguyên liệu điều kiện pha chế với tính chất sản phẩm khơng nghiên cứu cách có hệ thống định lượng Từ đó, nhà bào chế dễ mắc sai lầm việc lập chiến lược xây dựng thí nghiệm cần thiết để thu thập liệu thực nghiệm Ngược lại, nhờ phần mềm thiết kế chuyên dụng, nhà bào chế thu thập liệu cần thiết qua mơ hình thực nghiệm, thiết lập “mối liên quan nhân quả” tối ưu hóa cơng thức phầm mềm thông minh Bằng đường này, nhà bào chế tìm cơng thức tối ưu với tính chất sản phẩm dự đốn Đồng thời, hao tốn thời gian chi phí so với cách làm dò dẫm truyền thống Đây lĩnh vực mẻ, mang lại hiệu cao nhiều tiện ích cho việc nghiên cứu phát triển thuốc 2.3.1 THIẾT KẾ CÔNG THỨC Thiết kế cơng thức việc xây dựng mơ hình cơng thức thực nghiệm có xem xét yếu tố ảnh hưởng bao gồm nồng độ nguyên liệu và/hoặc điều kiện pha chế tính chất sản phẩm Mơ hình thực nghiệm có nhóm chính: Mơ hình hỗn hợp (mixture design) hay Mơ hình công thức (formulation design): thiết kế thành phần ngun liệu cơng thức, loại mơ hình có ràng buộc Cơng thức bào chế xem “hỗn hợp” có n thành phần với tỉ lệ x 1, x2,… xn, với x1 + x2 + … + xn = (hay 100%) ≤ xi ≤ Không gian yếu tố (factor space) thiết kế khoảng không gian bên hình có n đỉnh (n-1) chiều để biểu thị khả phối hợp Ví dụ: hỗn hợp thành phần đường thẳng, hỗn hợp thành phần hình tam giác đều, hỗn hợp thành phần khối tứ diện … mơ hình cơng thức thơng dụng mơ hình trọng tâm đơn hình (simplex centroid design), mơ hình lưới đơn hình (simplex lattice design), mơ hình lai (hybrid design) Mơ hình yếu tố (factorial design) hay mơ hình quy trình (process design): thiết kế điều kiện pha chế Đây loại mơ hình khơng có ràng buộc Có loại mơ hình yếu tố phổ biến: mơ hình yếu tố đầy đủ mơ hình yếu tố phân đoạn Mơ hình yếu tố đầy đủ (full factorial design) dựa nguyên tắc mơ hình với F yếu tố khảo sát, yếu tố có L mức đòi hỏi số thí nghiệm LF Mơ hình có ưu điểm cho phép người nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng yếu tố tương tác chúng Tuy nhiên mơ hình yếu tố đầy đủ cần có số thí nghiệm lớn số yếu tố tăng lên Mô hình yếu tố phân đoạn (fractional factorial design) cho phép giảm bớt nhiều số thí nghiệm mà khảo sát ảnh hưởng yếu tố Các mơ hình yếu tố phân đoạn biểu cách giải Res (viết tắt từ Resolution) Các mơ hình yếu tố phân đoạn thường áp dụng Res 3, Res 4, Res 2.3.2 MỐI LIÊN QUAN NHÂN QUẢ Khi nghiên cứu phát triển thuốc, nhà bào chế thường quan tâm đến vấn đề sau: yếu tố ảnh hưởng đến tính chất dược phẩm ảnh hưởng theo quy luật nào, để tối ưu công thức phù hợp với mục tiêu, cách dự đốn ảnh hưởng tính chất sản phẩm thay đổi thành phần công thức Những vấn đề giải bước đầu nghiên cứu mối liên quan nhân Trong đó, thành phần cơng thức và/hoặc điều kiện pha chế (nhân) xem biến độc lập xi (i=1,2,…,k) - thường ảnh hưởng đến tính chất sản phẩm (quả) - xem biến phụ thuộc y j (j=1,2,…,l) mối quan hệ nhân có tính biện chứng phức tạp Mối quan hệ nhân nghiên cứu nhờ phần mềm FormRules, sử dụng kỹ thuật logic mờ-thần kinh làm tảng Kỹ thuật liên tưởng mạng nhớ liên hợp rút quy luật nhân trực tiếp từ đầu vào dạng số liệu Bộ hàøm mờ Quy luật ä mờ Đá Đánh ù giá ùquy quyluậ luật t Rule evaluation ø Khửmơ Khử mờ Defuzzification Đầu vào Mơ ø hóa Mờ hóa Fuzzification Cơ sở tri thức Đầu Hình 2.5 Ngun lý vận hành phầm mềm thơng minh FormRules Hình 2.6 Minh họa cấu trúc mạng nhớ liên hợp 2.3.3 TỐI ƯU HĨA CƠNG THỨC Việc tối ưu hóa cơng thức có liên quan đến biến số độc lập (X: nhân) biến số phụ thuộc (Y: quả) đề cập Nếu biến số phụ thuộc có giá trị y, nhà bào chế chọn giá trị x i biến độc lập X cho y tối đa (maximum) tối thiểu (minimum) Trong thực tế, sản phẩm có nhiều tính chất, tức biến phụ thuộc Y có nhiều giá trị y j, nhà bào chế phải tối ưu hóa nhiều biến số phụ thuộc (multiple optimization) tức dung hòa giá trị x 1, x2, x3 … cho giá trị y1, y2, y3 … đạt tối ưu thay tối đa hay tối thiểu Trước việc tối ưu hóa thường thực phương pháp truyền thống tốn thống kê, đơn hình… việc tối ưu hóa truyền thống đạt số thành tựu song nhiều giới hạn: phù hợp với liệu đơn giản tuyến tính; lần tối ưu hóa biến độc lập phải có mơ hình tốn học rõ ràng Ngày việc tối ưu hóa thực phần mềm thông minh với nhiều ưu thế: hữu hiệu với liệu phức tạp hay phi tuyến; tối ưu hóa lúc nhiều biến phụ thuộc; khơng cần mơ hình tốn mạng thần kinh có khả học (luyện) từ liệu thực nghiệm có khả dự đốn xác Mỗi mạng thần kinh nhân tạo cấu tạo nhiều trăm nghìn đơn vị liên kết xếp thành nhiều lớp Có nhiều cấu trúc mạng thần kinh đề nghị, cấu trúc mạng nhiều lớp (multilayer perceptron networks) thông dụng nhất, xem “hộp đen” Cấu trúc mạng nhiều lớp có lớp vào, hay nhiều lớp ẩn, lớp Thông thường cấu trúc mạng với lớp ẩn dùng việc thiết kế mơ hình tối ưu hóa cơng thức bào chế Khi luyện mạng phần mềm INForm chọn: Các thuật tốn lan truyền ngược: Standard Incremental, Standard Batch, RPROP, QuickProp Angle Driven Learning y1 x1 y2 x2 y3 x3 lớp ẩn lớp vào y4 lớp Hình 2.7 Hình minh họa cấu trúc mạng đa lớp đơn giản Hàm truyền: hàm truyền tuyến tính (linear), có hàm truyền phi tuyến dạng sigmoid bất đối xứng (Asymmetric sigmoid) hay sigmoid đối xứng (Symmetric sigmoid) dạng Hyperbol (Hyperbolic tangent) y f(x j ) = 1+ e y f(x j ) = −x j 1− e −xj 1+ e −x j Hình 2.8 Minh họa hàm truyền x sigmoid (a) (b)-1 Nhược điểm mạng thần kinh bị “luyện mức”, mạng thần kinh luyện tốt dự đốn xác Muốn tránh tượng này, người ta chia liệu đầu vào làm nhóm luyện nhóm thử: mơ hình từ nhóm luyện dự đốn nhóm thử Giá trị R2 luyện dùng để đánh giá tính tương thích, thơng thường ≥ 90%; giá trị R thử dùng để đánh giá khả dự đốn mơ hình, nên ≥ 70% y: giá trị thực nghiệm ŷ: giá trị dự đoán nội (R2 luyện) giá trị dự đoán chéo (R2 thử) Sự kết hợp mạng thần kinh logic mờ làm tăng hiệu việc thiết lập mơ hình nhân dự đoán, đặc biệt liệu phi tuyến hay phức tạp, liệu định tính (25 oC hay 80 oC) hay liệu thiếu trị số (nhập số -99999 thay số 0)… thuật tốn di truyền có khả tối ưu hóa dựa mơ hình nhân nên kết hợp chặt chẽ với mạng thần kinh Logic mờ làm hàm mục tiêu giúp cho việc tối ưu hóa thực cách dễ dàng trực quan x (a) (b) (c) (d) Hình 2.9 Minh họa hàm mục tiêu tối ưu hóa Tent (a), Up (b), Down (c), Flat (d) ... phần nghiên cứu sản xuất viên Trimetazidine 60 mg phóng thích kéo dài ứng dụng để sản xuất nước Để thực mục tiêu trên, phạm vi đề tài Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài với hoạt chất Trimetazidine. .. trình bào chế viên bao đạt u cầu phóng thích kéo dài in vitro Xây dựng tiêu chuẩn sở cho sản phẩm Chương KẾT LUẬN & ĐỀ NGHỊ Đề tài Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài với hoạt chất Trimetazidine. .. LIỆU 2.1 VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI 2.1.1 Đặc điểm viên PTKD 2.1.2 Yêu cầu dược chất dùng viên phóng thích kéo dài 2.1.3 Cấu trúc chế phóng thích dược chất 2.1.4