Đã xây dựng công thức và quy trình bào chế viên hai lớp chứa hai hoạt chất metoprolol succinat phóng thích kéo dài và amlodipin besilat phóng thích nhanh ở quy mô 10.000 viên 1 lô bằng phương pháp khảo sát thực nghiệm kết hợp tối ưu hóa. Lần đầu tiên một thuốc có kết hợp hai thành phần với hai cơ chế phóng thích khác nhau được công bố tại Việt Nam dưới dạng bào chế viên nén hai lớp.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METOPROLOL 50 MG VÀ AMLODIPIN MG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC TP HỒ CHÍ MINH – Năm 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METOPROLOL 50 MG VÀ AMLODIPIN MG Ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã số : 9720202 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN GS.TS LÊ QUAN NGHIỆM TP HỒ CHÍ MINH – Năm 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan đề tài nghiên cứu riêng Các kết luận án hoàn toàn trung thực chưa báo cáo đề tài nghiên cứu khác Nguyễn Thị Linh Tuyền ii MỤC LỤC Trang TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT iv DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH - VIỆT v DANH MỤC CÁC BẢNG vi DANH MỤC CÁC HÌNH xii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xiv ĐẶT VẤN ĐỀ Chƣơng TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan metoprolol succinat amlodipin besilat 1.2 Hệ trị liệu phóng thích kéo dài 11 1.3 Phương pháp tối ưu hóa xây dựng cơng thức quy trình 18 1.4 Sinh khả dụng tương đương sinh học dạng thuốc phóng thích kéo dài 20 1.5 Một số nghiên cứu metoprolol succinat, amlodipin besilat 26 Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 31 2.1 Ngun liệu, hóa chất, dung mơi, thiết bị 31 2.2 Phương pháp nghiên cứu 33 Chƣơng KẾT QUẢ 58 3.1 Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh 58 3.2 Nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mô 10.000 viên/lô 75 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 86 3.4 Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SELOMAXTM 50/5 90 iii Chƣơng BÀN LUẬN 123 4.1 Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh 123 4.2 Nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mô 10.000 viên/lô 130 4.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 132 4.4 Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SELOMAXTM 50/5 133 KẾT LUẬN 139 KIẾN NGHỊ 141 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC iv DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT Ký hiệu/từ viết tắt ACEI ARB AUC BMI BYT Từ nguyên Angiotensin converting enzyme inhibitor Angiotensin receptor blocker Area under the curve Body mass index Bộ Y tế CCB Calcium channel blocker CI Confidence interval CHEP Canadian Hypertension Education Program CPMP Committee for Proprietary Products CV Coefficient of variation DD Dung dịch EMA European Medicines Agency ESH-ESC European Society of Hypertesion and European Society of Cardiology FDA Food and Drug Administration GPHC Giải phóng hoạt chất HCTZ Hydroclorothiazid HPLC High Performance Liquid Chromatography HPMC Hydroxylpropyl methyl cellulose NTN Viên nén lớp chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài amlodipin besilat phóng thích nhanh Người tình nguyện PDA Photodiode Array PTKD Phóng thích kéo dài RSD Relative Standard Deviation SD Standard Deviation TKHH Tinh khiết hóa học USP United States Pharmacopeia WHO World Health Organization MET-AMLO v DANH MỤC THUẬT NGỮ ANH - VIỆT Ký hiệu/từ viết tắt ACEI ARB AUC BMI Cmax Nghĩa tiếng việt Thuốc ức chế men chuyển Thuốc chẹn thụ thể angiotensin Diện tích đường cong Chỉ số thể Nồng độ tối đa thuốc huyết tương CCB Thuốc chẹn kênh calci CI Khoảng tin cậy CHEP Chương trình giáo dục bệnh tăng huyết áp Canada CPMP Ủy ban độc quyền Dược phẩm CV Hệ số phân tán EMA Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu FDA Hiệp hội Tăng huyết áp Châu Âu -Hiệp hội Tim mạch Châu Âu Cơ quan Quản lý Thuốc Thực phẩm HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao Ke Hằng số tốc độ thải trừ PDA Dãy diod quang RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn t1/2 Thời gian cần thiết để nửa lượng thuốc thải trừ Tmax Thời gian thuốc đạt nồng độ tối đa huyết tương USP Dược điển Mỹ VSH/VNHA Phân hội tăng huyết áp/Hội tim mạch Việt Nam WHO Tổ chức Y tế giới ESH-ESC vi DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Phối hợp thuốc tăng huyết áp có tình lâm sàng kèm VSH/VNHA Bảng 1.2 Một vài chế phẩm phóng thích kéo dài chứa metoprolol succinat amlodipin besilat 11 Bảng 2.1 Nguyên liệu, hóa chất, dung mơi dùng cho bào chế kiểm nghiệm 31 Bảng 2.2 Chất chuẩn đối chiếu, thuốc đối chiếu 32 Bảng 2.3 Các mẫu huyết tương trắng 32 Bảng 2.4 Danh sách nơi thực đề tài 32 Bảng 2.5 Danh sách phần mềm chuyên dụng .32 Bảng 2.6 Các trang thiết bị dùng sản xuất kiểm nghiệm 33 Bảng 2.7 Chuẩn bị giai mẫu hỗn hợp chuẩn .36 Bảng 2.8 Các điều kiện thử độ hòa tan .38 Bảng 2.9 Thành phần công thức lớp amlodipin besilat .40 Bảng 2.10 Thiết kế khảo sát loại lượng tá dược siêu rã 40 Bảng 2.11 Thành phần công thức metoprolol succinat cho viên .41 Bảng 2.12 Thiết kế thành phần cốm metoprolol succinat PTKD sử dụng riêng lẻ polyme 41 Bảng 2.13 Thiết kế thành phần lớp metoprolol succinat PTKD có kết hợp polyme 42 Bảng 2.14 Thành phần cơng thức viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 42 Bảng 2.15 Thiết kế mơ hình thực nghiệm với phần mềm Design Expert 45 Bảng 2.16 Khảo sát giai đoạn bào chế quy mô 10.000 viên/lô 46 Bảng 2.17 Quy định phần trăm hoạt chất giải phóng thời điểm 48 Bảng 2.18 Điều kiện bảo quản thời gian lấy mẫu 49 Bảng 3.1 Kết khảo sát tính tương thích hệ thống hỗn hợp chuẩn (n=6) .59 Bảng 3.2 Kết khảo sát tính tương thích hệ thống mẫu thử (n=6) 59 Bảng 3.3 Kết khảo sát mối tương quan nồng độ diện tích đỉnh 61 Bảng 3.4 Kết xử lý thống kê 61 vii Bảng 3.5 Kết khảo sát độ xác .62 Bảng 3.6 Kết khảo sát độ (metoprolol succinat, amlodipin besilat) 62 Bảng 3.7 Kết kiểm tra tính tương thích hệ thống mẫu thử mơi trường hòa tan (n=6) 63 Bảng 3.8 Kết khảo sát mối tương quan nồng độ diện tích đỉnh mơi trường hòa tan .65 Bảng 3.9 Kết xử lý thống kê tính tuyến tính metoprolol succinat mơi trường hòa tan .66 Bảng 3.10 Kết xử lý thống kê tính tuyến tính amlodipin besilat mơi trường hòa tan 66 Bảng 3.11 Kết khảo sát độ xác phương pháp với metoprolol succinat môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 67 Bảng 3.12 Kết khảo sát độ xác phương pháp với amlodipin besilat mơi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 67 Bảng 3.13 Kết khảo sát độ phương pháp với metoprolol succinat amlodipin besilat môi trường pH 1,2, pH 4,5, pH 6,8 .68 Bảng 3.14 Kết khảo sát độ ổn định dung dịch metoprolol succinat (n=6) 68 Bảng 3.15 Thơng tin, hình thức cảm quan độ đồng khối lượng viên SelomaxTM 69 Bảng 3.16 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng viên SelomaxTM 69 Bảng 3.17 Phần trăm amlodipin besilat giải phóng viên SelomaxTM 69 Bảng 3.18 Phần trăm amlodipin besilat giải phóng cơng thức A1-A4 70 Bảng 3.19 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng cơng thức CT1-CT10 71 Bảng 3.20 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng cơng thức CT11CT18 .72 Bảng 3.21 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng theo 18 cơng thức 72 Bảng 3.22 Mơ hình dự đốn phần mềm BCPharSoft OPT dựa vào giá trị R2 .73 Bảng 3.23 Công thức tối ưu dự đoán phần mềm BCPharSoft OPT .73 viii Bảng 3.24 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng cơng thức tối ưu so với cơng thức dự đoán .73 Bảng 3.25 Độ hòa tan viên PTKD MET-AMLO (n = 6) 75 Bảng 3.26 Công thức viên PTKD MET-AMLO quy mô 10.000 viên/lô 75 Bảng 3.27 Độ phân tán hàm lượng phần trăm metoprolol succinat lô quy mô 10.000 viên/lô .76 Bảng 3.28 Độ phân tán hàm lượng phần trăm metoprolol succinat lô quy mô 10.000 viên/lô .76 Bảng 3.29 Độ phân tán hàm lượng phần trăm amlodipin besilat lô quy mô 10.000 viên/lô 77 Bảng 3.30 Độ phân tán hàm lượng phần trăm amlodipin besilat lô quy mô 10.000 viên/lô 77 Bảng 3.31 Kết độ trơn chảy tỷ trọng biểu kiến cốm metoprolol succinat, hỗn hợp amlodipin besilat quy mô 10.000 viên/lô 79 Bảng 3.32 Kết độ cứng viên trình dập viên 79 Bảng 3.33 Kết độ mài mòn viên trình dập viên .80 Bảng 3.34 Kết khảo sát biểu đồ Shewhart R 83 Bảng 3.35 Kết khảo sát biểu đồ Shewhart X 84 Bảng 3.36 Kết kiểm nghiệm độ đồng khối lượng 86 Bảng 3.37 Kết kiểm nghiệm độ đồng hàm lượng 86 Bảng 3.38 Độ hòa tan viên PTKD MET-AMLO (n = 6) 87 Bảng 3.39 Kết kiểm nghiệm tiêu định lượng 87 Bảng 3.40 Tiêu chuẩn sở kết kiểm nghiệm viên PTKD MET-AMLO 88 Bảng 3.41 Hình thức cảm quan viên điều kiện dài hạn 88 Bảng 3.42 Kết thử độ hòa tan metoprolol succinat theo thời gian điều kiện dài hạn (n =12) 89 Bảng 3.43 Kết thử độ hòa tan amlodipin besilat theo thời gian điều kiện dài hạn (n =12) 89 Bảng 3.44 Sự biến đổi hàm lượng metoprolol succinat amlodipin besilat điều kiện dài hạn 90 139 KẾT LUẬN Từ kết nghiên cứu, luận án hoàn thành nội dung đề Các kết nghiên cứu đạt sau: Đã nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh Cốm metoprolol succinat phóng thích kéo dài bào chế theo phương pháp xát hạt ướt hỗn hợp bột amlodipin besilat bào chế theo phương pháp dập thẳng với thành phần công thức gồm 45% HPMC K100M - xanthan gum, tá dược độn starch ditab (2:1), tá dược siêu rã natri crosscarmellose Viên đạt tiêu độ hòa tan theo TCCS với phần trăm metoprolol succinat phóng thích thời điểm (13,82%), (37,92%), (57%) 20 (87,15%) phần trăm amlodipin besilat phóng thích thời điểm 30 phút 99,32% Đã nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mơ 10.000 viên/lơ Kết nghiên cứu lô liên tiếp chứng tỏ quy trình ổn định Đã xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên phóng thích kéo dài MET-AMLO Bản tiêu chuẩn sở áp dụng để kiểm nghiệm thuốc nghiên cứu trước nghiên cứu tương đương sinh học Đã đánh giá tương tương độ hòa tan viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 với hệ số tương đồng f2 metoprolol succinat môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 75,06; 66,68 69,48 Đã đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu Selomax Astra Zeneca 13 người tình nguyện khỏe mạnh Việt Nam Kết thuốc tương đương sinh học với kết sau: - Trong tình trạng đói: amlodipin besilat có thông số Cmax = 3,578 ng/ml (của thuốc thử) 3,450 ng/ml (của thuốc đối chiếu); Tmax = 7,69 (của thuốc thử) 7,92 (của thuốc đối chiếu); T1/2 = 35,18 (của thuốc thử) 37,04 (của thuốc đối chiếu) Metoprolol succinat có thơng số Cmax = 48,280 ng/ml 140 (của thuốc thử) 40,945 ng/ml (của thuốc đối chiếu); Tmax = 5,31 (của thuốc thử) 6,15 (của thuốc đối chiếu); T1/2 = 6,72 (của thuốc thử) 7,07 (của thuốc đối chiếu) - Trong tình trạng no: metoprolol succinat thuốc thử có thơng số Cmax = 57,121 ng/ml; Tmax = 4,85 giờ; T1/2 = 6,96 141 KIẾN NGHỊ Tiếp tục nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mơ sản xuất sở sản xuất đạt tiêu chuẩn GMP Tiếp tục theo dõi độ ổn định thuốc điều kiện dài hạn để xác định tuổi thọ sản phẩm 142 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN Nguyen Thi Linh Tuyen, Nguyen Hoang Bich Tram, Nguyen Duc Tuan (2013), “Simultaneous determination of metoprolol and amlodipine in a multi-components pharmaceuticals by HPLC with photo diode array detector”, Proceedings of The Eighth Indochina Conference on Pharmacetical Sciences, Ho Chi Minh City, Vietnam, pp 267-271 Hà Minh Châu, Nguyễn Yến Vân, Nguyễn Thị Linh Tuyền, Lê Quan Nghiệm (2014), “Khảo sát yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ phóng thích hoạt chất cho viên nén phóng thích kéo dài metoprolol 50 mg”, Tạp chí Y học Thực hành, 944, tr 6366 Nguyễn Thị Linh Tuyền, Đỗ Quang Dương, Lê Thị Cẩm Thúy, Nguyễn Đức Tuấn, Lê Quan Nghiệm, (2016), “Nghiên cứu bào chế đánh giá tương đương độ hòa tan in-vitro viên bao phim chứa metoprolol 50mg phóng thích kéo dài amlodipin 5mg phóng thích nhanh với viên đối chiếu Selomax® 50/5”, Tạp chí Dược Học, 6, tr 42-47 Nguyen Thi Linh Tuyen, Đo Chau Minh Vinh Tho, Phan Thi Diem Ly, Nguyen Duc Tuan, Le Quan Nghiem (2017), “Simultaneous quantitative determination of metoprolol and amlodipine in human plasma by LC-MS/MS”, Conference Proceedings of the 2nd International Conference on Pharmacy Education and Research Network of ASEAN, pp 344-354 Nguyễn Thị Linh Tuyền, Nguyễn Đức Tuấn, Lê Quan Nghiệm (2018), “Khảo sát ảnh hưởng thức ăn sinh khả dụng viên kết hợp metoprolol-amlodipin 50/5 mg xác định tương đương sinh học so với viên hoạt chất SelomaxTM 50/5”, Tạp chí Dược học, 2, tr 17-19 143 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Trần Thị Vân Anh (2015), Nghiên cứu bào chế đánh giá sinh khả dụng viên nén metformin giải phóng kéo dài, Luận án Tiến sĩ, Trường Đại Học Dược Hà Nội, tr 11-15, 29-31 Bộ Y Tế (2008), Hướng dẫn thực hành tốt thử thuốc lâm sàng, tr 15-20 Bộ Y tế (2010), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 46-47 Bộ Y Tế (2010), Thông tư số 08/2010/TT-BYT, Hướng dẫn báo cáo số liệu nghiên cứu sinh khả dụng/tương đương sinh học đăng ký thuốc, tr 3-8 Bộ Y Tế (2015), Dược Thư quốc gia Việt Nam, tr 187-188, 976-979 Phạm Ngọc Bùng (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Nhà xuất Y Học, Hà Nội, tr 150-160 Đặng Văn Giáp (2002), Thiết kế tối ưu hóa cơng thức quy trình, Nhà xuất Y học, TP.HCM, tr 40-47, 50-61 Trần Thị Thu Hằng (2014), Dược động học lâm sàng, Nhà xuất Phương Đông, TP.HCM, tr 61-80 Trần Thị Thu Hằng (2014), Dược lực học, Nhà xuất Phương Đơng, TP.HCM, tr 493-525 10 Hồng Ngọc Hùng, Vũ Chu Hùng (2006), Tá dược chất phụ gia dùng dược phẩm, mỹ phẩm thực phẩm, Nhà xuất Y học, TP.HCM, tr 338-340, 486-489 11 Phan Nhật Hùng, Nguyễn Văn Kha, Đặng Văn Giáp (2011), “Xây dựng công thức viên Perindopril erbumin mg với trợ giúp phần mềm thơng minh”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, Tập 15, Phụ số 1, tr 6164 12 Hoàng Thị Kim Huyền, J.R.B.T Brouwers (2012), Những nguyên lý sử dụng thuốc điều trị, tập 2, Nhà xuất Y học, Hà Nội, tr 203-236 13 Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương (2010), “Xây dựng phần mềm BCPharSoft OPT giải tốn tối ưu hóa cơng thức quy trình sản xuất dược phẩm”, Tạp chí Dược học, số 408, tr 48-51 144 14 Trịnh Thị Thu Loan, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2007), “Thiết kế tối ưu hóa cơng thức viên nhân chứa Amoxicilin Acid clavulanic dùng phần mềm thông minh”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tập 11, số 3, tr 173177 15 Lê Quan Nghiệm (2007), Sinh dược học hệ thống trị liệu mới, Nhà xuất Y học, tr 50-60, 178-209 16 Lê Thanh Thảo Nguyên, Chung Khang Kiệt, Lê Hậu, Đỗ Quang Dương (2011), “Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén phân tán nhanh Domperidon”, Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh, tập 15 số 1, tr 101-105 17 Nguyễn Xuân Đình (2011), Nghiên cứu bào chế viên nén metformin phóng thích kéo dài, Luận văn Dược sĩ đại học, Trường Đại Học Dược Hà Nội, tr 10-12 18 Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc đối chiếu SELOMAXTM 50/5 19 Lê Thị Thu Vân (2011), Nghiên cứu bào chế viên Kali Clorid 600 mg phóng thích kéo dài, Luận án tiến sĩ Dược học, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, tr 9-13 Tiếng nƣớc ngồi 20 Aggarwal S., Syan N., Mathur P (2013), “Bi-Layer Tablet Technology-Opening New Ways in Drug Delivery Systems: An Overview”, International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences, 4(1), pp 8-16 21 Akifuddin S K., Abbas Z., Sachin Marihal, Ranadev A K., Santosh Kumar, Ram Kulkarni (2013), “Preparation, Characterization and in Vitro Evaluation of Microcapsules for Controlled Release of Diltiazem Hydrochloride by Ionotropic Gelation Technique”, J App Pharm Sci, 3(4), pp 035-042 22 Amlan Kanti Sarkar, Debotri Ghosh, Ayan Das, Tapan Kumar Pal (2008), “Simultaneous determination of metoprolol succinate and amlodipine besilate in human plasma by liquid chromatography-tandem mass spectrometry method and its application in bioequivalence study”, Journal of Chromatography B, 873(1), pp 77-85 23 Anka Rao A., et al (2015), “Oral controlled release drug delivery system: An overview”, International journal of pharma and Chemical Research, pp 6-.18 145 24 Anna Körner, Lennart Piculell, Frida Iselau, Bengt Wittgren, Anette Larsson (2009), “Influence of different polyme types on the overall release mechanism in hydrophilic matrix tablets”, Molecular Diversity Preservation International, Basel, Switzerland, 14, pp 2699-2716 25 Anna Viriden, Bengt Wittgren, Anette Larsson (2009), “The effect of chemical heterogeneity of HPMC on polymer release from matrix tablets”, European Journal of Pharmaceutical Sciences, 36(4-5), pp 392-400 26 Antesh K Jha., Bhattacharya A, Pankaj Verm (2009), “Formulation and In Vitro Evaluation of Sustained Release Matrix Tablets of Metoprolol Succinate Using Hydrophilic Polymers”, International Journal of PharmTech Research, 1(4), pp 972-977 27 Anthony C Moffat, M David Osselton, Brian Widdop (2004), Clarke’s Analysis of Drugs and Poisons, 3rd edition, Pharmaceutical Press, Londdon, pp 629, 1275 28 AOAC Official Methods of Analysis (2012), Guidelines for Standard Method Performance Requirements, Appendix F, pp 1-17 29 Arup Ratan Deb, Padmakana Malakar, Vivek Keshri (2013), “Formulation, Optimization and Evaluation of Bilayered Tablets of Amlodipine Besilate as Immediate Release and Metoprolol Succinate as Sustained Release”, International Journal of Applied Biology and Pharmaceutical Technology, 4(1), pp 248-258 30 ASEAN (2015), Asean Guideline for the Conduct of Bioequivalence Studies, pp 1-43 31 Ashutoshkumar S., Vijayakumar G., Karthikeyan M., Arunachalam A (2010), “Formulation and Evaluation of Sustained Re-lease Tablets of Metoprolol Succinate”, International Journal of Pharmaceutical & Biological Archives, 1(5), pp 416-420 32 Atram SC., et al (2009), “Formulation of bilayer tablet containing metoprolol succinate and amlodipin besilat as a model drug for antihypertensive therapy", Journal of Pharmacy Research, 2(8), pp 1335-1347 146 33 Bendgude N Tukaram, Iyer Vidaya Rajagopalan, Sushilkumar S Poddar (2010), “The Effects of Lactose, Microcrystalline Cellulose and Dicalcium Phosphate on Swelling and Erosion of Compressed HPMC Matrix Tablets: Texture Analyzer”, Iran J Pharm Res, 9(4), pp 349-358 34 British Pharmacopoeia (BP) (2013), pp 2209, 4371 35 Canadian Hypertension Education Program (2015), Recommendations for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, Assessment of Risk, Prevention, and Treatment of Hypertension, pp 549-568 36 Chan-Mei Lv., Chun-Min Wei, Fan-Long Bu, et al (2013), “Determination of Amlodipine in Human Plasma by LC-MS/MS and its Bioequivalence study in Healthy Chinese Subjects” Pharmacology & Pharmacy, 4, pp 191-200 37 Chitlange SS, Imran M, Sakarkar DM (2008), “RP-HPLC method for simultaneous estimation of amlodipine and metoprolol in tablet formulation”, Asian J Pharm, pp 232-234 38 Colorcon (2000), Using Methocel Cellulosse Ethers for Controllled Release of Drugs in Hydrophibic Matrix system, Colorcon Technical data, pp 8-25 39 Dash S., Murthy PN., Nath L., Chowdhury P (2010), “Kinetic Modeling on Drug Release from Controlled Drug Delivery Systems”, Acta Poloniae Pharmaceutica-Drug Research, 67(3), pp 217-223 40 David S Wald, Malcolm Law, Joan K Morris, Jonathan P Bestwick, Nicholas J Wald (2009), “Combination therapy versus monotherapy in redu-cing blood pressure: meta-analysis on 11.000 participants from 42 trials”, The American journal of Medicine, 122(3), pp 290-300 41 Divya A., K Kavitha, M Rupesh Kumar, Dakshayani S., Jagadeesh Singh SD., (2011), “Bilayer tablet technology: An overview”, Journal of Applied Pharmaceutical Science, 01(08), pp 43-47 42 EMA (2010), Guideline on the Investigation Bioequivalence, pp 1-27 43 EMA (2012), Guideline on Bioanalytical Method Validation, pp 1-23 44 European Pharmacopoeia 8.6 (2017), pp 1173-1175, 2409-2410 45 FDA (2001), Guidance for Industry Bioanalytical Method Validation, pp 1-22 147 46 FDA, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) (2003), Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products - General Considerations, pp 1-23 47 Gautam Singhvi, Ravi Ukawala, Harish Dhoot, Suresh Jain (2012), “Design and characterization of controlled release tablet of metoprolol”, J Pharm Bioallied Sci., 4(01), pp 90-91 48 Gopinath C., Hima Bindu V., Nischala M (2013), “A overview on bilayered tablet technology”, Journal of Global Trends in Pharmaceutical Sciences, 4(2), pp 1085-1098 49 Hajare P.P., Chemate S.Z (2013), “Formulation and Evaluation of Bilayer Tablet Dosage Form Containing Amlodipine Besilate (Immediate Release Layer) & Metoprolol Succinate (Extended Release Layer)”, International Journal of Chemistry Research, 03(4), pp 08-12 50 Hapse S.A., Bhagat B.V., Mogal S.A., Kamod A.C (2013), “Spectrophotometric Estimation and Validation of Metoprolol Succinate and Amlodipine Besilate by Different Method From Pure and Tablet Dosage Form”, International Journal of PharmTech Research, 5(1), pp 126-131 51 Hemanth Kumar A., et al (2013), “Novel approach of bilayer tablet technology: A review”, International Journal of Pharmaceutical, Chemical and Biological Sciences, 3(3), pp 887-893 52 Hussain Sayyed, Rashid R Munjewar, Mazahar Farooqui (2012), “Development and Validation of a Simultaneous HPLC Method for Quantìication Amlodipine Besilate and Metoprolol Tartrate in Tablets”, Journal of PharmSciTech Research, 1(2), pp 1-5 53 ICH (1996), Guidance for Industry E6 Good Clinical Pratice: Consolidated Guidance, pp 1-58 54 ICH Harmonised Tripartite Guideline (2014), Validation of Analytical Procedures: Text and methodology, Q2(R1), pp 1-18 148 55 Iswariya V T., et al (2014), “Formulation and Evaluation of Bilayer Tablet of Amlodipine and Metoprolol in the Treatment of Hypertension”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 28(1), pp 111-118 56 Jaldhara S Patel, et al (2013), “A review on bilayer tablets”, Journal of Drug Discovery and Therapeutics, 1(3), pp 40-48 57 Jasmine Chaudhary, Vipin Saini, Akash Jain (2012), “Development and Validation of Simultaneous Equation Method for Determination of Metoprolol and Amlodipine in Combined Dosage Form”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 4(3), pp 191-194 58 Joint National Committee (2014), “Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults”, Report from the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee, pp 1-14 59 Kumar A.S., Duraivel S., Pragathikumar B (2013), “Design, Development and Evaluation of Bilayered Tablets Containing Amlodipine Besilate as Immediate Release and Metprolol Succinate as Sustained Release”, International Journal of Current Pharmaceutical Review and Research, 3(4), pp 130-143 60 Kunal Parmar, Rajeshvari Suthar, et al (2011), “Formulation and evaluation of one daily matrix tablets of metoprolol succinate using hydroxypropyl methyl cellulose by wet granulation technique”, IJPSR, 2(9), pp 2451-2456 61 Leonardo Z Meneghini, Vinicius Bicca, Cesar A Junqueira, et al (2013) “Development and Validation of a Discriminating Dissolution Method for Darifenacin Extended-Release Tablets” Dissolution Technologies, pp 18-25 62 Lotfipour F., Nokhodchi A., Saeedi M., et al (2004), “The effect of hydrophilic and lipophilic polymers and fillers on the release rate of atenolol from HPMC matrices”, Il Farmaco, 59, pp 819-825 63 Mancia G., et al (2013), “ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension: The Task Force for themanagement of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)”, European Heart Journal, pp 10-72 149 64 Marina Levina, et al (2004), “The influence of Excipients on Drug Release from Hydroxypropyl Methylcellulose Matrices”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 93, pp 2746-2754 65 Martin Siewert (2003), “FIP/AAPS guidelines to dissolution/in vitro release testing of novel/special dosage forms”, AAPS PharmSciTech, 4(1), pp 43-52 66 Mohamed Raffick M., et al (2012), “Preparation and evaluation of in vitro release kinetics of novel bilayer metoprolol succinate as sustained release and amlodipine besilate as immediate release tablets”, International Journal of Biological & Pharmaceutical Research, 3(2), pp 285-297 67 Mohit Mangal, et al (2011), “Superdisintegrants: An Updated Review”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences Research, 6(2), pp 26-35 68 Monotosh Panja, Saroj Mondal, Paramartha Bhattacharya, Debasmita Mondal (2009), “Beta Blocker in combination with other antihypertensives”, Supplement of JAPI, 57, pp 35-37 69 Moreshwar N Kulkarni, Rajeshwar V Kshirsagar, Dinesh M Sakarkar (2009), “Development and Validation of Spectrophotometric Method for Determination of Metoprolol Succinate”, Int J Chem Res., 1(4), pp 1273-1277 70 Mujoriya R Z., Venkateshvarlu, Singh D.C., et al (2010), “Formulation Development and Evaluation of Metoprolol Succinate ER and Amlodipine Besilate Bilayer Tablet”, Research J Pharm and Tech., 3(4), pp 1-4 71 Mukesh C Gohel, Rajesh K Parikh, Stavan A Nagori, Dillip G Jena (2009), “Fabrication of modified release tablet formulation of metoprolol succinate using hydroxypropyl methylcellulose and xanthan gum”, American Associatioon of Pharmaceutical Scientists, 10(1), pp 62-68 72 Mustafa Çelebier, Mustafa Sinan Kaynak, Sacide Altinoz, Selma Sahin (2010), “HPLC method development for the simultaneous analysis of amlodipine and valsartan in combined dosage forms and in vitro dissolution studies”, Brazilian Journal of Pharmaceutical Sciences, 46(4), pp 761-768 150 73 Narmada P., Nalini K., Bhujanga Rao A.K.S., Jogi K.V (2013), “Determination of Metoprolol in Human Plasma by Liquid Chromatography Tandem Mass Spectrometry” International Journal Pharm Phytopharmacol, 3(2), pp 117120 74 Navin Dixit, Sheo Dutt Maurya, Bhanu P.S Sagar (2013), “Sustained release drug delivery system”, Ind J Rese in Pharmacy and Biotechnology, 1(3), pp 305-310 75 Nokhodchi A., James L Ford, Philip Rowe, Michael H Rubinstein (1996), “The effects of compression rate and force on the compaction properties of different viscosity grades of hydroxypropyl methyl-cellulose 2208” International Journal of Pharmaceutics, 129(1), pp 21-31 76 Padmini Devi, Denis Xavier, Alben Sigamani, Prem Pais (2011) “Effect of fixed dose combinations of metoprolol and amlodipine in essential hypertension: MARS-A randomized controlled trial” Journal Blood Pressure, 2, pp 5-12 77 Prabu S.L., Suriyaprakash T.N.K (2012), “Extraction of drug from the biological matrix: A review”, Applied Biological Engineering - Principles and Practice, pp 479-503 78 Praneeth Kumar Siripuram, Suresh Bandari, Raju Jukanti, Prabhalar Reddy Veerareddy (2010), “Formulation and Characterization of Floating Gelucire Matrices of Metoprolol Succinate”, Dissolution Technologies, pp 34-39 79 Prasada Rao CH M M., Rahaman S A., Ragjendra Prasad Y., Gangi Reddy P (2010), “RP–HPLC method of simultaneous estimation of amlodipine besilate and metoprolol in combined dosage form”, International Journal of Pharm Research & Development, 2(9), p 70 80 Primal Sharma, Pritesh Contractor (2014), Development of a sensitive and rapid method for quantitation of (S)-(−)- and (R)-(+)-metoprolol in human plasma by chiral LC–ESI–MS/MS, Journal of Pharmaceutical Analysis, 4(1) pp 63–79 81 Rajeswar Reddy N (2010), “Formulation Development and Evaluation of Amlodipin Besilate and Metoprolol Succinate Tablets”, Department of Pharmaceutics Nargund College of Pharmacy, Bangalore, pp 35-45 151 82 Ramani Gade, TEGK Murthy (2011), “Effect of hydrophilic and hydrophobic polymers on release kinetics of metoprolol succinat extended release tablets”, Asian J Pharm, 1(5), pp 101-106 83 Rawool ND., Venkatchalam A (2011), “Analytical Method for the Simultaneous Estimation of Hydrochlorothiazide and Metoprolol tartrate using RP HPLC”, Indian Journal Pharm Sci., 72(2), pp 219-223 84 Rohan D Deshpande, et al (2011), “Bi-layer tablets - an emerging trend: a review”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2(10), pp 2534-2544 85 Sandeep Nyol, et al (2013), “Immediate drug release dosage form: A review”, Journal of Drug Delivery & Therapeutics, 3(2), pp 155-162 86 Sciences P (2010), In Vitro Dissolution Testing for Solid Oral Dosage Forms, Technical Brife, 5, pp 1-2 87 Seema M Dhole, Dinesh R Chaple, Madhulika T Harde (2013), “Validated UV Spectrophotometric Method For Simultaneous Estimation Of Metoprolol Succinate and Amlodipine Besilate In Their Combined Tablet Dosage Form”, International Journal of Analytical and Bioanalytical Chemistry, 3(3), pp 8285 88 Shohin IE., Ramenskaya GV., Vasilenko GF., Malashenko EA (2010), “In Vitro Dissolution Kinetics of Amlodipine Tablets Marketed in Russia Under Biowaiver Conditions”, Dissolution Technologies, pp 20-22 89 Sohan S Chitlange, Mohammed Imran, Dinesh M Sakarkar (2008), “RP-HPLC method for simultaneous estimation of amlodipine and metoprolol in tablet formulation”, Asian J Pharm, 2(4), pp 232-234 90 Sravanthi M., Abbulu K., Aastha Saxena (2014), “Formulation And Evaluation of Bilayer Floating Tablets of Amlodipine Besilate and Metoprolol Succinate”, Innovations in Pharmaceuticals and Pharmacothe-rapy, 2(1), pp 328-339 91 Srinivasa Rao N., et al (2013), “Efficacy and tolerability of fixed dose combination of metoprolol and amlodipine in Indian patients with essential hypertension”, Journal of Mid-Life Health, 4(3), pp 160-166 152 92 Suthar Kartik Hargovandas (2011), Stability indicating RP-HPLC method for simultaneous determination of amlodipine besilate and metoprolol succinate in pharmaceutical dosage form, submitted for the degree of Master of Pharmacy in Quality Assurance, Nargund College of Pharmacy, Bangalor, pp 2,3,42 93 The United States Pharmacopeia (USP 38-NF 33) (2015), pp 2209, 4371 94 Tukaram B N., Vidaya RajagopalanI., Sushi Ikumar Shartchandra P (2010), “The effects of Lactose, Microcrystalline Cellulose and Dicalcium Phosphate on Swelling and Erosion of Compressed HPMC Matrix Tablets: Texture Analyzer”, Iran J Pharm Res, 9(4), pp 349-358 95 Vaijanath G Dongre, Sweta B Shah, Pravin P Karmuse, Manisha Phadke, Vivek K Jadhav (2008), “Simultaneous determination of metoprolol succinate and amlodipine besilate in pharmaceutical dosage form by HPLC”, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 46(3), pp 583-586 96 Vasilios Papademetriou, James W Hainer, Jennifer Sugg, Deborah Munzer (2007), “Factorial Antihypertensive Study of an Extended Release Metoprolol and Hydrochlorothiazide Combination”, American Journal of Hypertension, 19(12), pp 1217-1225 97 Vasu Babu Ravi, et al (2012), “Simultaneous determination of telmisartan and amlodipine in human plasma by LC-MS/MS and its application in a human pharmacokinetic study”, Journal of Pharmaceutical Analysis, 2(5), pp 319-326 98 Velasco M.V., James L Ford, Philip Rowe, Ali R Rajabi-Siahboomi (1999), “Influence of drug: hydroxypropyl methylcellulose ratio, drug and polymer particle size and compression force on the release of diclofenac sodium from HPMC tablets”, Journal of Control Release, 57(1), pp 75-85 99 Venkateswara Reddy B., et al (2014), “Design and development of bilayered tableblets of amlodipine besilate and metoprolol succinate”, World journal of phamarceutical research, 3(4), pp 862-881 100 Vishwakarma A G., Mogal R T., Pawar A Y (2014), “Bi-Layer Tablet - A New Ways in Oral Drug Delivery System”, International Journal of PharmTech Research, 6(5), pp 1416-1428 153 101 WHO (2000), Operational Guidelines for Ethics Committees That Review Biomedical Research, pp 1-31 102 WHO (2005), Handbook for Good Clinical Research Practice (GCP): Guidance for implementation, pp 21-35, 82-87 103 WHO (2006), “Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparation - Annex Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release, solid oral dosage forms”, WHO Technical Report Series, No 937, pp 391-439 104 WHO (2006), “Revision of multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirement toestablish interchangebility in WHO Expert Committee on Specifications for pharmaceutical Preparations-Annex 8”, WHO Technical Report Series, No 937, pp 370-390 105 William J Elliott, C Venkata S Ram (2011), “Calcium Channel Blockers” The Journal of Clinical Hypertension, 13(9), pp 687-689 ... trên, đề tài Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa metoprolol 50 mg amlodipin mg thực nhằm bào chế viên chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài amlodipin besilat phóng thích nhanh... cứu 33 Chƣơng KẾT QUẢ 58 3.1 Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh 58 3.2 Nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy... Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh (gọi tắt viên phóng thích kéo dài MET-AMLO) - Nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào