Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa metoprolol 50 mg và amlodipin 5 mg tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA METOPROLOL 50 MG VÀ AMLODIPIN MG Ngành: Công nghệ dược phẩm bào chế Mã số: 9720202 TĨM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC N Chí Minh Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018 Cơng trình hồn thành tại: ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH Người hướng dẫn khoa học: PSG.TS Nguyễn Đức Tuấn GS.TS Lê Quan Nghiệm Phản biện 1: Phản biện 2: Phản biện 3: Luận án bảo vệ Hội đồng đánh gía luận án cấp trường họp tại: ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH vào hồi …… giờ……….ngày…….tháng…… năm ……… Có thể tìm hiểu luận án tại: - Thư viện Quốc gia Việt Nam - Thư viện Khoa học Tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh - Thư viện Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Đặt vấn đề Metoprolol succinat chất đối kháng chọn lọc β1-adrenergic amlodipin besilat chất ức chế kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin thường lựa chọn phối hợp điều trị tăng huyết áp kèm bệnh mạch vành Tuy nhiên, nhược điểm metoprolol succinat bị chuyển hóa mạnh enzym gan, thời gian bán thải ngắn 3-4 giờ, sinh khả dụng thấp khoảng 40% gây bất tiện phải dùng thuốc nhiều lần ngày Ngược lại, amlodipin besilat thuốc có thời gian bán thải dài 30-40 Để phối hợp hai dược chất có thời gian bán thải khác sản phẩm với hai chế phóng thích hoạt chất khác nhau, đó, thành phần metoprolol succinat phóng thích kéo dài amlodipin besilat phóng thích nhanh biện pháp tối ưu giúp kiểm soát huyết áp ổn định suốt 24 giờ, giảm tác dụng phụ không mong muốn Về bào chế amlodipin besilat hoạt chất dễ bị hút ẩm, không ổn định dễ bị biến đổi tiếp xúc trực tiếp với ánh sáng, đồng thời metoprolol succinat hoạt chất tan tốt nước nên việc lựa chọn polyme thích hợp để kiểm sốt phóng thích kéo dài khó khăn Những lý gây nhiều bất lợi nghiên cứu bào chế dạng viên phối hợp chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài amlodipin besilat phóng thích nhanh Hiện nay, Việt Nam chưa có nghiên cứu dạng viên có phối hợp thành phần trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa metoprolol 50 mg amlodipin mg“ (gọi tắt viên phóng thích kéo dài MET-AMLO) thực nhằm bào chế viên chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài amlodipin besilat phóng thích nhanh đạt tiêu chuẩn tương đương sinh học với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5, góp phần phát triển dạng thuốc sản xuất nước, đáp ứng nhu cầu cao, đa dạng điều trị thay thuốc ngoại nhập Luận án tiến hành với mục tiêu cụ thể sau: - Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh - Nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mơ 10.000 viên/lô - Xây dựng tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO - Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 Tính cấp thiết đề tài Bệnh cao huyết áp bệnh lý thường gặp cộng đồng gia tăng theo tuổi Bệnh dễ gây tử vong để lại di chứng nặng nề liệt nửa người, hôn mê với đời sống thực vật, đồng thời thúc đẩy bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não bệnh thận mãn tính làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng sống Theo Hiệp hội tăng huyết áp Châu Âu (ESH) Hiệp hội tim mạch Châu Âu (ESC) 2013, hầu hết bệnh nhân cần hai thuốc để đạt mục tiêu, điều trị bắt đầu đơn trị liệu hay phối hợp hai thuốc liều thấp Lợi điểm việc phối hợp thuốc giúp tăng hiệu hạ huyết áp, giảm tác dụng phụ, giảm biến cố tim mạch, đó, phối hợp metoprolol succinat amlodipin besilat lựa chọn hàng đầu điều trị bệnh tăng huyết áp kèm suy tim, bệnh mạch vành Những đóng góp luận án - Xây dựng công thức quy trình bào chế viên hai lớp chứa hai hoạt chất metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh quy mơ 10.000 viên/lơ phương pháp khảo sát thực nghiệm kết hợp tối ưu hóa Viên ổn định, đạt tiêu chuẩn sở tương đương sinh học so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 Lần thuốc có kết hợp hai thành phần với hai chế phóng thích khác công bố Việt Nam Hỗn hợp polyme sử dụng tạo khung matrix kiểm soát độ giải phóng hoạt chất suốt 20 hoạt chất tan tốt nước metoprolol succinat Đây thành công lĩnh vực bào chế Từ quy trình 10.000 viên/lơ sử dụng thiết bị nghiên cứu, nâng cấp để ứng dụng sản xuất công nghiệp - Đã xây dựng thẩm định quy trình định định lượng đồng thời metoprolol succinat amlodipin besilat huyết tương phương pháp LC-MS/MS Quy trình ứng dụng để đánh giá sinh khả dụng viên nghiên cứu tình trạng đói so với tình trạng no xác định tương đương sinh học so với viên SelomaxTM 50/5 Bố cục luận án Luận án gồm 141 trang: mở đầu trang, tổng quan tài liệu 28 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 27 trang, kết nghiên cứu 65 trang, bàn luận 16 trang, kết luận kiến nghị trang Luận án có 104 bảng, 22 hình, sơ đồ, 105 tài liệu tham khảo gồm 19 tài liệu tiếng Việt 86 tài liệu tiếng Anh, 38 phụ lục thể kết thực nghiệm Chƣơng T NG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Tổng quan metoprolol succinat amlodipin besilat Metoprolol succinat tồn dạng bột tinh thể trắng gần trắng, tan vơ hạn nước methanol, tan ethanol, tan alcol isopropylic ethyl acetat Amlodipin besilat dạng bột màu trắng gần trắng; Dễ tan methanol, tan ethanol, khó tan nước 2– propanol Một vài chế phẩm có chứa metoprolol succinat amlodipin besilat thị trường: SelomaxTM, Betafit-AM®, Amlong-MT®, Sitelol AM® 1.2 Hệ trị liệu phóng thích kéo dài Trong hệ thống phóng thích kéo dài theo chế khuếch tán kiểu khung xốp, hoạt chất dạng hòa tan hay tiểu phân rắn phân tán đồng khối polyme không tan thân dầu thân nước Sự phóng thích hoạt chất phụ thuộc vào độ tan hoạt chất khuếch tán hoạt chất qua đường mao dẫn khung xốp Một số tá dược phóng thích kéo dài có cấu trúc khung xốp thường dùng: hydroxylpropyl methyl cellulose (HPMC), eudragit, xanthan gum 1.3 Phương pháp tối ưu hóa xây dựng cơng thức quy trình Sử dụng phần mềm Design Expert để thiết kế mơ hình thực nghiệm phần mềm BCPharSoft để tối ưu hóa cơng thức 1.4 Sinh khả dụng tương đương sinh học dạng thuốc phóng thích kéo dài Các phương pháp xác định sinh khả dụng tương đương sinh học thuốc gồm: đo nồng độ thuốc huyết tương, đo lượng thuốc tiết nước tiểu, đo phản ứng dược lực cấp, quan sát lâm sàng, đo phóng thích thuốc in vitro 1.5 Một số nghiên cứu metoprolol succinat, amlodipin besilat Chƣơng ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 2.1.1 Nguyên vật liệu Metoprolol succinat (Polpharma-Ba Lan), Amlodipin besilat (Cadila Healthcare-Ấn Độ) 2.1.2 Chất chuẩn đối chiếu, thuốc đối chiếu Metoprolol succinat (100,4%; 99,8%) Fine Chemicals BU USP cung cấp Amlodipin besilat (100,26%; 100,43%) - Viện Kiểm Nghiệm thuốc TPHCM cung cấp SelomaxTM 50/5 (CDG094011, CDG094011F, CDG095001) Astra Zeneca sản xuất nhượng quyền IPCA Laboratories Ltd 2.1.3 Trang thiết bị Máy trộn siêu tốc (Việt Nam), máy trộn lập phương (Việt Nam), máy sấy tầng sôi (Việt Nam), máy dập viên 2-DV-5 (Thái Lan), máy HPLC (Hitachi, Nhật), hệ thống máy LC-MS/MS (Shimadzu, Nhật) 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh Bào chế lớp amlodipin besilat phóng thích nhanh phương pháp dập trực tiếp điều kiện tránh ánh sáng với loại tá dược siêu rã natri starch glycolat natri croscarmellose tỷ lệ 2% 4% Bào chế lớp metoprolol succinat phóng thích kéo dài phương pháp dập thẳng phương pháp xát hạt ướt với khảo sát loại polyme phối hợp loại polyme eudragit RSPO 100, HPMC K4M, HPMC K100M, xanthan gum Bảng 2.1 Thành phần cơng thức viên phóng thích kéo dài MET-AMLO Thành phần Tỉ lệ (%) Khối lƣợng (mg) Metoprolol succinat 11,875 47,5 Tá dược độn khảo sát khảo sát Metoprolol Hỗn hợp polyme PTKD succinat PVP K30 1,25 Aerosil 0,625 2,5 Magnesi stearat 0,625 2,5 Amlodipin besilat 1,73 6,935 Tablettose 31,641 126,565 Natri crosscarmellose 0,75 Amlodipin Glucidex 2,625 10,5 besilat Aerosil 0,375 1,5 Magnesi stearat 0,375 1,5 Tổng cộng 100 400 Các thông số đầu vào khảo sát là: X1: hỗn hợp polyme với mức 35%, 40% 45% X2: hỗn hợp tá dược độn với tỉ lệ 1:1 2:1 (S - Starch 1500, D – Di-tab, A - Avicel) X3: độ cứng với mức 80-110 N 100-120 N Kết độ giải phóng hoạt chất viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 làm sở độ giải phóng hoạt chất phóng thích kéo dài MET-AMLO với thơng số đầu gồm: Y1: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích thời điểm 0%-25% Y2: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích thời điểm 30%-50% Y3: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích thời điểm 50%-70% Y4: hàm lượng metoprolol succinat phóng thích thời điểm 20 ≥ 80% Bảng 2.2 Thiết kế mô hình thực nghiệm với phần mềm Design Expert X1 X2 X3 X1 X2 X3 M1 35% S:D (2:1) 100-120 N M10 40% S:A (1:1) 100-120 N M2 35% S:D (2:1) 80-100 N M11 40% S:A (1:1) 80-100 N M3 35% S:A (1:1) 100-120 N M12 40% S:D (1:1) 100-120 N M4 35% S:D (1:1) 100-120 N M13 45% S:A (2:1) 100-120 N M5 35% S:A (2:1) 80-100 N M14 45% S:D (2:1) 100-120 N M6 35% S:A (1:1) 80-100 N M15 45% S:A (2:1) 80-100 N M7 40% S:A (2:1) 100-120 N M16 45% S:A (1:1) 100-120 N M8 40% S:A (2:1) 80-100 N M17 45% S:D (1:1) 80-100 N M9 40% S:D (2:1) 80-100 N M18 45% S:D (1:1) 100-120 N Xác định công thức bào chế tối ưu: sử dụng phần mềm tối ưu hóa BCPharSoft OPT Thực nghiệm kiểm chứng: bào chế theo công thức tối ưu, kết thực nghiệm so sánh với kết dự đốn Bao phim viên phóng thích kéo dài MET-AMLO với hỗn dịch Opadry II, khảo sát thông số: tốc độ nồi bao, nhiệt độ khí vào, khí ra, nhiệt độ viên, tốc độ phun dịch bao, áp suất khí nén… máy bao phim 2.2.2 Nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mơ 10.000 viên/lô Bào chế quy mô 10.000 viên/lô thiết bị: máy trộn cao tốc, máy trộn lập phương máy sấy tầng sôi Xác định thông số thời gian trộn thiết bị Tiến hành dập viên dùng biểu đồ Shewhart để kiểm soát khối lượng trung bình viên trình dập viên 2.2.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO Tiêu chuẩn sở viên phóng thích kéo dài MET-AMLO xây dựng dựa theo DĐVN IV gồm: hình thức cảm quan, độ đồng khối lượng, độ đồng hàm lượng, độ hòa tan, định tính, định lượng Nghiên cứu độ ổn định thực lô điều kiện bảo quản dài hạn (nhiệt độ 30 ± oC, độ ẩm tương đối 75 ± 5%) thời gian lấy mẫu 0, 1, 3, 6, 9, 12, 18, 24 Các tiêu khảo sát gồm cảm quan, độ hòa tan hàm lượng hoạt chất viên 2.2.4 Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 Đánh giá tương đương độ hòa tan: thử độ hòa tan viên nghiên cứu viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 Xác định phần trăm giải phóng hoạt chất, so sánh tương đương thuốc thử thuốc đối chiếu thông qua hệ số tương đồng f2 mơi trường Thẩm định quy trình định lượng đồng thời metoprolol amlodipin huyết tương phương pháp LC-MS/MS theo US-FDA EMA Xác định sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học: thiết kế nghiên cứu, tuyển chọn người tình nguyện, uống thuốc, lấy mẫu máu, chiết xuất định lượng đồng thời metoprolol amlodipin huyết tương, phân tích thơng số dược động học Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0∞ So sánh thông số dược động học AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax thuốc thử với thuốc đối chiếu theo hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học hiệp hội nước ASEAN Chƣơng KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh Bảng 3.1 Phần trăm metoprolol succinat giải phóng theo 18 cơng thức Công % metoprolol succinat Công % metoprolol succinat thức giờ 20 thức giờ 20 M1 18,96 44,36 64,04 85,08 M10 22,1 50,2 70,7 93,09 M2 17,03 45,23 64,71 87,77 M11 17,51 42,59 61,6 93,18 M3 20,33 48,17 73,19 94,96 M12 19,22 48,88 71,22 92,31 Công % metoprolol succinat Công % metoprolol succinat thức giờ 20 thức giờ M4 17,21 42,24 63,66 86,18 M13 14,69 37,08 54,2 M5 17,96 43,86 65,7 85,56 M14 13,65 35,61 54,27 M6 16,33 37,81 56,44 80,35 M15 16,38 44,27 63,04 M7 15,84 39,54 57,96 89,26 M16 18,13 45,03 63,72 M8 21,29 51,34 73,68 93,27 M17 21,22 47,05 63,37 M9 15,89 39,66 59,67 85,52 M18 20,76 43,69 65,86 Bảng 3.2 Công thức tối ưu dự đoán phần mềm BCPharSoft OPT 20 69,87 83,93 75,02 73,95 91,97 89,78 Dự đoán X1 X2 X3 Thơng số dự đốn 45% S:D (2:1) 100-120 N Bảng 3.3 % metoprolol giải phóng cơng thức tối ưu so cơng thức dự đốn Phần trăm metoprolol succinat (%) Dự đoán giờ 20 Cơng thức dự đốn 13,75 36,53 57,05 84,03 Cơng thức tối ưu thực nghiệm 13,90 37,90 55,36 85,26 SelomaxTM 50/5 13,25 35,37 59,50 89,26 Kết cho thấy viên phóng thích kéo dài MET-AMLO viên đối chiếu khơng khác có ý nghĩa thống kê (f2 = 69,482) Thơng số bao phim viên phóng thích kéo dài MET-AMLO: tốc độ nồi 10-15 vòng/phút, nhiệt độ khí vào 60-70 oC, nhiệt độ viên nhân 40-45 oC, tốc độ phun dịch bao 1-2 ml/phút, áp suất khí nén 1,5 Pa, bề rộng dải phun phủ hết bề rộng khối viên, khoảng cách từ súng phun đến bề mặt khối viên 17 cm, sấy sau bao 30 phút 50 oC Bảng 3.4 Độ hòa tan viên PTKD MET-AMLO sau bao phim (n = 6) Độ hòa tan (%) Amlodipin besilat Metoprolol succinat Lô 30 phút giờ 96,74 13,77 38,58 56,30 97,79 13,33 37,59 56,97 103,43 14,36 37,60 57,73 TB 99,32 13,82 37,92 57,00 RSD% 2,97 3,59 1,35 1,13 20 87,39 88,30 85,76 87,15 1,24 Viên sau bao có độ giải phóng hoạt chất cho lớp metoprolol succinat lớp amlodipin besilat thời điểm đạt theo TCCS 11 Thời gian theo dõi (tháng) 12 ± 0,96 ± 1,19 ± 2,80 ± 2,10 ± 2,17 ± 2,89 82,65 85,16 86,83 87,51 88,13 88,61 Lô ± 1,68 ± 2,16 ± 2,78 ± 2,46 ± 1,89 ± 2,49 86,22 86,02 85,62 86,68 86,28 87,82 Lô ± 0,96 ± 1,07 ± 1,91 ± 2,28 ± 3,01 ± 3,02 Bảng 3.8 Kết thử độ hòa tan amlodipin besilat điều kiện dài hạn (n =12) Thời điểm Thời gian theo dõi (tháng) điều kiện dài hạn đánh giá (phút) 12 93,70 ± 94,68 ± 95,83 ± 97,04 ± 98,28 ± 100,18 Lô 2,01 2,89 2,05 1,67 2,79 ± 2,84 94,25 ± 95,33 ± 97,39 ± 98,55 ± 100,63 100,65 30 Lô 1,79 2,78 2,01 2,15 ± 1,59 ± 1,07 94,08 ± 94,71 ± 95,57 ± 98,11 ± 99,07 ± 103,65 Lô 1,93 3,13 2,88 2,89 3,27 ± 2,47 Bảng 3.9 Sự biến đổi hàm lượng metoprolol succinat amlodipin besilat điều kiện dài hạn (%) Hàm lƣợng metoprolol succinat (%) Hàm lƣợng amlodipin besilat Tháng Lô Lô Lô Lô Lô Lô 100,56 100,46 100,57 100,72 100,69 101,02 99,94 99,90 99,85 100,24 100,43 99,82 99,80 99,35 99,69 99,13 98,70 98,84 99,60 98,72 99,19 98,57 97,21 97,94 98,84 97,35 98,69 96,43 96,40 97,75 12 98,30 97,24 98,39 96,11 96,14 97,50 Thời điểm đánh giá (giờ) 3.4 Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 3.4.1 Đánh giá tương đương độ hòa tan Bảng 3.10 Phần trăm giải phóng metoprolol succinat môi trường Viên nghiên cứu Viên đối chiếu Thời Môi gian TB ± e (%) TB ± e (%) trƣờng RSD% RSD% (giờ) (n=12) (n=12) 18,53 ± 0,56 3,02 16,73 ± 0,70 4,21 45,21 ± 0,96 2,12 43,69 ± 1,17 2,68 pH 1,2 63,65 ± 1,29 2,03 64,05 ± 1,42 2,21 20 87,76 ± 1,96 2,22 91,76 ± 1,10 1,19 12 Viên nghiên cứu Viên đối chiếu Thời gian TB ± e (%) TB ± e (%) RSD% RSD% (giờ) (n=12) (n=12) 15,33 ± 0,90 5,86 15,48 ± 0,82 5,29 37,34 ± 1,43 3,82 35,15 ± 0,67 1,89 pH 4,5 55,53 ± 1,48 2,67 55,16 ± 1,15 2,09 20 85,38 ± 1,70 1,99 86,50 ± 0,89 1,03 13,91 ± 0,55 3,94 13,30 ± 0,45 3,41 37,90 ± 0,79 2,09 35,58 ± 1,15 3,22 pH 6,8 55,36 ± 0,95 1,72 59,50 ± 1,51 2,54 20 85,26 ± 1,22 1,44 89,23 ± 1,49 1,67 Bảng 3.11 Phần trăm giải phóng amlodipin besilat môi trường Viên nghiên cứu Viên đối chiếu Môi Thời điểm TB ± e (%) TB ± e (%) trƣờng (phút) RSD% RSD% n = 12 n = 12 pH 1,2 15 90,15 ± 1,01 1,13 85,74 ± 0,75 0,87 Môi trƣờng pH 4,5 15 90,22 ± 2,25 2,50 87,53 ± 2,44 2,78 pH 6,8 15 91,78 ± 2,00 2,18 90,87 ± 2,48 2,73 Độ hòa tan amlodipin besilat viên nghiên cứu viên SelomaxTM môi trường lớn 85% thời điểm 15 phút, khơng cần tính hệ số tương đồng f2 Bảng 3.12 Hệ số tương đồng f2 viên nghiên cứu viên đối chiếu môi trường Môi trƣờng pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 f2 75,06 66,68 69,48 3.4.2 Thẩm định quy trình định lượng đồng thời metoprolol amlodipin huyết tương phương pháp sắc ký lỏng ghép nối khối phổ Đã xây dựng thẩm định quy trình định lượng đồng thời metoprolol amlodipin huyết tương phương pháp sắc ký lỏng ghép nối khối phổ đạt yêu cầu phương pháp phân tích dịch sinh học theo US-FDA EMA Phương pháp ứng dụng nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học in vivo sinh khả dụng cho chế phẩm chứa metoprolol amlodipin 13 3.4.3 Xác định sinh khả dụng tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 Thống kê thông số dƣợc động học Bảng 3.13 Các thông số dược động học trung bình amlodipin thuốc thử thuốc đối chiếu tình trạng đói TB Độ lệch Độ phân Khoảng Thông số Thuốc TB nhân cộng chuẩn* tán* (min – max) Thử 146,910 140,891 40,46 27,54 65,855 – 197,304 AUC0-t (ng.giờ/ml) Chứng 139,832 133,102 42,38 30,31 60,750 – 196,081 Thử 162,001 154,600 46,54 28,73 67,816 – 221,824 AUC0-∞ (ng.giờ/ml) Chứng 155,251 147,114 48,61 31,31 64,198 – 213,235 Thử 3,758 3,674 0,80 21,18 2,160 – 4,978 Cmax (ng/ml) Chứng 3,450 3,316 0,97 28,14 1,609 – 5,211 Thử 7,69 7,43 5,00 – 12,00 Tmax (giờ) Chứng 7,92 7,64 5,00 – 12,00 Thử 35,18 34,15 24,20 – 52,37 T1/2 (giờ) Chứng 37,04 36,40 29,06 – 56,17 Thử 0,0209 0,0203 0,0132 – 0,0286 Ke Chứng 0,0194 0,0190 0,0123 – 0,0239 * Độ lệch chuẩn (SD) độ phân tán (CV) tính với giá trị TB cộng Bảng 3.14 Các thơng số dược động học trung bình metoprolol thuốc thử thuốc đối chiếu tình trạng đói Độ lệch Độ phân Khoảng Thông số Thuốc TB cộng TB nhân chuẩn* tán* (min – max) Thử 718,336 535,554 479,26 66,72 103,697 – 1705,877 AUC0-t (ng.giờ/ml) Chứng 604,097 503,108 342,43 56,69 144,891 – 1223,920 Thử 730,569 547,639 483,00 66,11 106,198 – 1727,012 AUC0-∞ (ng.giờ/ml) Chứng 615,081 517,711 340,35 55,33 150,952 – 1232,768 Thử 48,280 40,488 25,59 53,01 11,321 – 99,064 Cmax (ng/ml) Chứng 40,945 35,262 19,42 47,44 8,743 – 75,673 Thử 5,31 4,97 3,00 – 8,00 Tmax (giờ) Chứng 6,15 5,46 2,00 – 12,00 Thử 6,72 6,57 3,85 – 8,37 T1/2 (giờ) Chứng 7,07 7,00 5,85 – 9,60 Thử 0,1087 0,1056 0,0828 – 0,1802 Ke Chứng 0,1000 0,0990 0,0722 – 0,1185 * Độ lệch chuẩn (SD) độ phân tán (CV) tính với giá trị TB cộng 14 Bảng 3.15 Các thơng số dược động học trung bình metoprolol thuốc thử tình trạng đói no TB TB Độ lệch Độ phân Khoảng Thông số Thuốc cộng nhân chuẩn* tán* (min – max) Đói 718,336 535,554 479,26 66,72 103,697 – 1705,877 AUC0-t (ng.giờ/ml) No 702,808 511,059 466,68 66,40 101,834 – 1523,373 Đói 730,569 547,639 483,00 66,11 106,198 – 1727,012 AUC0-∞ (ng.giờ/ml) No 725,127 527,187 484,84 66,86 106,982 – 1534,304 Đói 48,280 40,488 25,59 53,01 11,321 – 99,064 Cmax (ng/ml) No 57,121 46,947 29,07 50,90 11,491 – 98,423 Đói 5,31 4,97 3,00 – 8,00 Tmax (giờ) No 4,85 4,67 3,00 – 8,00 Đói 6,72 6,57 3,85 – 8,37 T1/2 (giờ) No 6,96 6,37 3,20 – 15,69 Đói 0,1087 0,1056 0,0828 – 0,1802 Ke No 0,1180 0,1088 0,0442 – 0,2169 * Độ lệch chuẩn (SD) độ phân tán (CV) tính với giá trị TB cộng Bảng 3.16 Tỷ số AUC0-t/AUC0-∞ Amlodipin Metoprolol Đói Đói No Tỷ số AUC0-t/AUC0-∞ thuốc thử 90,68% 98,33% 96,92% Tỷ số AUC0-t/AUC0-∞ thuốc đối chiếu 90,07% 98,21% Bảng 3.17 Kết so sánh sinh khả dụng với khoảng tin cậy 90% Amlodipin Metoprolol Thông Tỷ số (%) Khoảng tin cậy Tỷ số (%) Khoảng tin cậy số (Thử/chứng) 90% (Thử/chứng) 90% AUC0-t 106,02 97,05 – 115,82 106,61 91,55 – 124,14 AUC0-∞ 105,33 97,35 – 113,98 105,90 90,42 – 124,03 Cmax 110,32 100,40 – 121,21 114,60 107,27 – 122,43 Nhận xét: khoảng tin cậy 90% tỷ số thông số dược động học Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ hai chế phẩm chênh lệch không 80125% chuyển qua logarit Đối với metoprolol amlodipin có Tmax thuốc thử so với thuốc đối chứng khác khơng có ý nghĩa thống kê Thơng số dược động học trung bình metoprolol Cmax, AUC0-t, AUC0-∞ thuốc thử tình trạng đói no không khác biệt nên thức ăn không ảnh hưởng đến sinh khả dụng metoprolol 15 Chƣơng BÀN LUẬN 4.1 Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh Qua khảo sát viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 cho thấy viên đối chiếu viên nén dài hai lớp bao phim: lớp màu trắng chứa hoạt chất metoprolol succinat, lớp lại màu cam chứa hoạt chất amlodipin besilat Viên có kích thước khối lượng trung bình khơng q lớn (365,05 mg ± 3,32) nên phù hợp để sử dụng đường uống cho bệnh nhân gây trở ngại nuốt Viên SelomaxTM 50/5 có phần trăm metoprolol succinat giải phóng thời điểm giờ, giờ, 20 13,25%; 35,37%; 59,50% 89,29% phần trăm amlodipin besilat giải phóng thời điểm 15 phút 88,12% Viên sau đo độ hòa tan nhận thấy có vùng rõ rệt vùng lõi bột chứa nhân rắn bên vùng gel bên hoàn toàn giống với khung matrix thân nước, phù hợp với đặc điểm tan tốt nước metoprolol succinat Đồng thời, viên có trương nở lên nhiều thời điểm 20 so với ban đầu cho thấy viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 có cấu trúc khung matrix, phóng thích hoạt chất theo chế khuếch tán Đây sở để đề tài lựa chọn dạng viên nén hai lớp bao phim cho viên nghiên cứu MET-AMLO lớp metoprolol succimat phóng thích kéo dài phương pháp tạo khung matrix theo chế khuếch tán nhằm mục đích tạo cho viên nghiên cứu viên đối chiếu có sinh khả dụng tương đương kết phần trăm độ phóng thích hoạt chất viên SelomaxTM 50/5 sở để xây dựng tiêu chuẩn sở độ hòa tan cho viên phóng thích kéo dài METAMLO Thêm vào đó, dạng viên nén hai lớp dạng viên phổ biến nhiều tác giả lựa chọn bào chế nghiên cứu Arup Ratan Deb cộng sự, Atram SC cộng sự, Hajare P.P cộng sự, Iswariya V T cộng sự, Kumar A.S cộng phù hợp với điều kiện máy móc thiết bị đề tài 16 Thành lập công thức xem tảng giai đoạn nghiên cứu phát triển thuốc Việc thành lập công thức cần xem xét vấn đề thành phần nguyên liệu tỷ lệ nguyên liệu công thức điều kiện sản xuất tính chất chất lượng sản phẩm bị ảnh hưởng yếu tố Vấn đề thiết kế mơ hình thực nghiệm chiếm vai trò quan trọng q trình thành lập cơng thức Trước đây, hầu hết việc xây dựng công thức dựa thay đổi giá trị biến (yếu tố) thời điểm cách ngẫu nhiên giữ lại biến khác không đổi để nghiên cứu ảnh hưởng đến biến đặc trưng lên công thức quy trình, thử nghiệm theo phương pháp thường sai số Ngày việc sử dụng phần mềm thông minh thiết kế tối ưu hóa cơng thức giúp khắc phục nhược điểm Các yếu tố khảo sát lựa chọn lượng polyme, loại tá dược độn độ cứng viên lên tốc độ giải phóng hoạt chất viên nghiên cứu Ảnh hưởng polyme: thành phần quan trọng định trình giải phóng hoạt chất, lượng polyme tăng tốc độ giải phóng hoạt chất viên giảm ngược lại Tuy nhiên, số trường hợp lượng polyme cơng thức q cao khơng khả kiểm sốt tốc độ giải phóng hoạt chất Ảnh hưởng tá dược độn: theo nghiên cứu Marina Levina chứng minh HPMC phối hợp với tá dược độn Starch 1500 kiểm sốt độ giải phóng hoạt chất tốt sử dụng HPMC với tá dược độn avicel lactose với tỷ lệ tương đương Starch 1500 có khả tạo lớp gel bề mặt viên gây cản trở cho phóng thích nên cho tác dụng kiểm sốt hoạt chất tốt Avicel pH101 tá dược độn có khả chịu nén mềm dẻo tốt, hút nước theo chế vi mao quản trương nở tạo kênh giúp giải phóng dược chất, avicel trương nở với HPMC làm tăng độ dài kênh khuếch tán làm giảm phóng thích thuốc Ditab tá dược độn đảm bảo khối lượng viên đồng thời kiểm sốt giải phóng hoạt chất theo chế hệ khung xốp 17 trơ không tan, sơ nước khả trương nở thấp, bị bào mòn nên làm chậm tốc độ giải phóng hoạt chất Đây ba loại tá dược độn sơ nước, giúp làm giảm tốc độ giải phóng hoạt chất đề xuất đề tài Tuy nhiên, tỷ lệ HPMC sử dụng cơng thức cao có độ nhớt lớn (HPMC K4M, K100M) ảnh hưởng tá dược độn lên độ giải phóng hoạt chất Chính vậy, việc phối hợp tá dược độn Starch 1500 : avicel pH 101 Starch 1500 : ditab với tỷ lệ 2:1 1:1 nghiên cứu đề nhằm khảo sát ảnh hưởng hỗn hợp lên độ giải phóng hoạt chất Ảnh hưởng độ cứng: thông số quan trọng bắt buộc nghiên cứu viên phóng thích kéo dài Các tài liệu cho độ cứng tăng, độ bền học viên tăng, độ xốp hệ thống vi mao quản viên giảm, viên khó thấm nước kéo dài thời gian rã dẫn đến phần trăm giải phóng hoạt chất khỏi viên giảm Phần mềm BCPharSoft OPT phần mềm tối ưu hóa cơng thức quy trình thẩm định Sở Khoa học cơng nghệ thành phố Hồ Chí Minh Kết tối ưu hóa cho phần mềm BCPharSoft OPT tỷ lệ hỗn hợp polyme phóng thích kéo dài 45%, tỷ lệ tá dược độn starch 1500 di - tab 2:1 độ cứng 100 - 120 N giá trị R2 luyện R2 thử dùng để đánh giá mơ hình liên quan nhân Thông thường, giá trị R2 luyện > 95% R2 thử > 70% mơ hình chấp nhận được, giá trị R2 thử tiến tới 100 khả dự đốn mơ hình tốt Phần mềm dự đốn phần trăm metoprolol succinat phóng thích cơng thức tối ưu thời điểm 13,75%; 36,53%; 57,05% 20 84,03% dùng làm sở để tiến hành thực nghiệm kiểm chứng Kết khảo sát độ hòa tan lơ đạt yêu cầu độ giải phóng hoạt chất cho metoprolol succinat amlodipin besilat 18 4.2 Nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mơ 10.000 viên/lô Thiết bị thời gian trộn bột ảnh hưởng nhiều đến độ đồng khối bột độ đồng viên Thiết bị xát hạt thiết bị sấy có ảnh hưởng lớn tới đặc tính hạt phân bố kích thước hạt, tỷ trọng biểu kiến độ trơn chảy hạt Ngoài ra, độ ẩm hạt ảnh hưởng đến độ trơn chảy mức độ liên kết tiểu phân dập viên Như vậy, tiến hành bào chế quy mơ 10.000 viên/lơ, sử dụng máy móc thiết bị với suất lớn giúp ngắn thời gian bào chế, mà chất lượng cốm metoprolol succinat hỗn hợp bột amlodipin besilat không thay đổi đạt yêu cầu cho tiêu kiểm nghiệm bán thành phẩm (độ ẩm, tỷ trọng biểu kiến tốc độ chảy) Quy trình giúp cho trình bào chế viên phóng thích kéo dài MET-AMLO cho suất hiệu cao sản xuất quy mô lớn, giúp rút ngắn thời gian giảm chi phí cho sản xuất 4.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO 4.3.1 Xây dựng tiêu chuẩn sở viên phóng thích kéo dài METAMLO Trong DĐVN IV, BP 2015 hay USP 38 phiên dược điển BP 2017 USP 40 chưa có chuyên luận riêng cho chế phẩm viên nén bao phim chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài amlodipin besliat phóng thích nhanh Qua tham khảo chun luận hoạt chất, việc xây dựng tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho thành phẩm viên nén bao phim chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài amlodipin besliat phóng thích nhanh gồm tiêu: hình thức cảm quan, độ đồng khối lượng, độ đồng hàm lượng, độ hòa tan, định tính định lượng Mức chất lượng đề nghị tiêu tham khảo theo dược điển thuốc đối chiếu Kết kiểm nghiệm cho thấy chế phẩm nghiên cứu đạt tiêu kiểm nghiệm 19 Về tiêu chuẩn độ hòa tan để kiểm sốt độ phóng thích hoạt chất: lượng hoạt chất phóng thích nhiều thời điểm khác tiêu chí quan trọng kiểm tra chất lượng thuốc phóng thích kéo dài Đối với thuốc phóng thích kéo dài, tiêu chuẩn độ phóng thích hoạt chất thường xây dựng thời điểm, thời điểm tương ứng với khoảng giới hạn phần trăm cho lượng hoạt chất phóng thích so với hàm lượng hoạt chất viên Thời điểm phải quy định thường thứ nhằm kiểm soát phát trường hợp thuốc phóng thích q nhanh thiết kế chưa phù hợp quy trình sản xuất không ổn định Thời điểm cuối thường quy định mức tối thiểu 80% để đảm bảo hoạt chất phóng thích lượng đầy đủ cho tác dụng trị liệu Các thời điểm nhằm xác định hình dạng đường biểu diễn phóng thích hoạt chất 4.3.2 Nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO Thử nghiệm độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 oC ± oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%) điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30 oC ± oC, độ ẩm tương đối 75% ± 5%), nhiên để xác định tuổi thọ thuốc làm sở phục vụ cho đăng ký sản xuất lưu hành thuốc sản xuất quy mơ cơng nghiệp sau điều kiện dài hạn lựa chọn, khn khổ luận án trình bày kết thử nghiệm điều kiện dài hạn Đối với thuốc phóng thích kéo dài, ngồi tiêu chuẩn hàm lượng tiêu chuẩn độ hòa tan hoạt chất tiêu chuẩn quan trọng Cho đến chưa có phương pháp ngoại suy ứng dụng để ước tính độ hòa tan hoạt chất vào số liệu thu từ thử nghiệm lão hóa cấp tốc Vì tuổi thọ thuốc MET-AMLO xác định số liệu nghiên cứu độ ổn định dài hạn Trong điều kiện bảo quản dài hạn, thời điểm khảo sát 12 tháng, hàm lượng metoprolol succinat amlodipin besilat dao động khoảng 3-5% so với hàm lượng ban đầu Tốc độ phóng thích 20 hoạt chất viên phóng thích kéo dài MET-AMLO đạt theo tiêu chuẩn quy định thời điểm khảo sát 4.4 Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 4.4.1 Đánh giá tương đương độ hòa tan Trong nghiên cứu phát triển thuốc generic, việc xác định tương đương độ hòa tan tương đương sinh học yêu cầu nhằm so sánh sinh khả dụng thuốc nghiên cứu với thuốc đối chiếu Kết phép thử cho phép dự đốn thuốc nghiên cứu có tương đương trị liệu với thuốc đối chiếu hay không sở cho việc thay thuốc Tương đương độ hòa tan giai đoạn tương đương sinh học, nhằm sàng lọc ban đầu cho thử nghiệm tương đương sinh học giúp tiết kiệm thời gian chi phí tương đương sinh học khơng phải lúc thực đòi hỏi phải tốn chi phí lớn Do đó, tương đương độ hòa tan phép thử trung gian quan trọng thực nghiên cứu xác định sinh khả dụng tương đương sinh học thuốc Hơn nữa, độ hòa tan thuốc phóng thích kéo dài tiêu chí quan trọng đánh giá chất lượng dạng thuốc Tuy nhiên, q trình phóng thích thuốc thể thường phức tạp so với thử nghiệm tương đương độ hòa tan in vitro, thuốc phải di chuyển đường tiêu hóa qua nhiều vùng có pH khác tốc độ di chuyển biến đổi nhiều tùy thuộc vào kích cỡ viên thuốc, cấu trúc viên, thể trạng người sử dụng thuốc (đói, no, ảnh hưởng lượng thức ăn có đường tiêu hóa, bệnh đường tiêu hóa…), hoạt động tư người sau uống thuốc Vì vậy, thử nghiệm đánh giá tương đương độ hòa tan viên phóng thích kéo dài MET-AMLO viên SelomaxTM 50/5 thực môi trường pH khác pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 Đối với lớp amlodipin besilat: viên nghiên cứu có độ giải phóng hoạt chất nhanh, sau 15 phút đạt 90% 21 môi trường Đối với lớp metoprolol succinat hệ số tương đồng f2 viên nghiên cứu viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 75,06; 66,68; 69,48 nằm khoảng 50-100 Ngoài ra, mơ hình động học giải phóng metoprolol succinat viên nghiên cứu viên đối chiếu tuân theo mơ hình động học bậc pH 1,2 pH 6,8 tn theo mơ hình động học Higuchi pH 4,5 Do đó, viên MET-AMLO tương đương độ hòa tan so với viên đối chiếu Như giải phóng hoạt chất metoprolol succinat khỏi dạng bào chế phóng thích kéo dài khơng bị ảnh hưởng pH khác Điều phù hợp với mục đích bào chế dạng thuốc phóng thích kéo dài nhằm tạo phóng thích hoạt chất ổn định thay đổi liên tục pH thuốc qua vị trí khác đường tiêu hóa Kết điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu in vivo sở để viên nghiên cứu có sinh khả dụng tương đương sinh học với viên đối chiếu 4.4.2 Xác định sinh khả dụng đánh giá tương đương sinh học Nghiên cứu tiến hành Trung tâm đánh giá Tương đương sinh học tuân thủ thủ tục SOP, quy định thực hành tốt lâm sàng (GCP), thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) Viện Kiểm nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh NTN lựa chọn cách kỹ đáp ứng yêu cầu sức khỏe tốt, có nhận thức trình độ hiểu biết định, hợp tác tích cực suốt thời gian nghiên cứu Nghiên cứu thực 14 NTN, có NTN rút khỏi nghiên cứu lý cá nhân, số lượng đạt yêu cầu theo khuyến cáo CPMP đủ giá trị trung bình có độ tin cậy cao Thiết kế nghiên cứu chéo thiết kế chuẩn để đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học chế phẩm, bao gồm: - Thiết kế chéo thuốc, giai đoạn áp dụng cần so sánh thuốc thử thuốc đối chứng 22 - Thiết kế chéo thuốc, giai đoạn áp dụng cần so sánh thuốc thử thuốc đối chứng - Thiết kế chéo thuốc, giai đoạn áp dụng cần so sánh thuốc thử thuốc đối chứng tình trạng đói no Do lớp metoprolol succinat lớp phóng thích kéo dài, nên cần tiến hành điều kiện no, lựa chọn thiết kế chéo thuốc, giai đoạn phù hợp Thiết kế thời điểm lấy mẫu có ý nghĩa quan trọng để ước lượng Cmax bao phủ đường cong nồng độ thuốc huyết tương theo thời gian đủ để ước lượng xác mức độ hấp thu Trong nên có 1-2 điểm trước đạt đỉnh Cmax (pha hấp thu), điểm xung quanh đỉnh 3-4 điểm pha thải trừ Tổng số điểm nên lấy từ 12-18 Thời gian lấy mẫu phải kéo dài từ 3-5 lần thời gian bán thải thuốc nồng độ máu thấp 1/10-1/20 Cmax Các thời điểm lấy mẫu đề tài gồm 17 điểm 120 thiết kế hợp lý đạt yêu cầu, phản ánh toàn trình hấp thu, chuyển hóa thải trừ Những thơng số dược động học metoprolol amlodipin từ thuốc nghiên cứu thuốc đối chiếu xác định sau: - Cmax amlodipin = 3,450 ng/ml (thuốc đối chiếu) 3,578 ng/ml (thuốc nghiên cứu) Cmax metoprolol = 40,945 ng/ml (thuốc đối chiếu) 48,280 ng/ml (thuốc nghiên cứu) tình trạng đói 57,121 ng/ml (thuốc nghiên cứu) tình trạng no - Tmax amlodipin = 7,92 (thuốc đối chiếu) 7,69 (thuốc nghiên cứu) Tmax metoprolol = 6,15 (thuốc đối chiếu) 5,31 (thuốc nghiên cứu) tình trạng đói 4,85 (thuốc nghiên cứu) tình trạng no - T1/2 amlodipin = 37,04 (thuốc đối chiếu) 35,18 (thuốc nghiên cứu) T1/2 metoprolol = 7,07 (thuốc đối chiếu) 6,72 (thuốc nghiên cứu) tình trạng đói 6,96 (thuốc nghiên cứu) tình trạng no 23 Những kết chứng minh thuốc nghiên cứu tương đương sinh học với thuốc đối chiếu SelomaxTM Về ý nghĩa thực tiễn, kết xác định tương đương sinh học cho phép kết luận viên nghiên cứu MET-AMLO tương đương trị liệu với SelomaxTM, đăng ký sản xuất thay trị liệu theo quy định thuốc generic Về ý nghĩa khoa học, lần nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học viên chứa metoprolol succinat phóng thích kéo dài amlodipin besilat phóng thích nhanh với chế phẩm SelomaxTM thực người tình nguyện Việt Nam KẾT LUẬN Luận án thực nội dung đạt kết sau: Đã nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh Cốm metoprolol succinat phóng thích kéo dài bào chế theo phương pháp xát hạt ướt hỗn hợp bột amlodipin besialt bào chế theo phương pháp dập thẳng với thành phần công thức: 45% HPMC K100M : xanthan gum, tá dược độn starch : ditab (2:1), tá dược siêu rã natri crosscarmellose Viên đạt tiêu độ hòa tan theo TCCS với phần trăm metoprolol succinat phóng thích thời điểm (13,82%), (37,92%), (57%) 20 (87,15%) phần trăm amlodipin phóng thích thời điểm 30 phút 99,32% Đã nghiên cứu nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mô 10.000 viên/lô Kết nghiên cứu lơ liên tiếp chứng tỏ quy trình ổn định Đã xây dựng tiêu chuẩn sở cho viên phóng thích kéo dài METAMLO Bản tiêu chuẩn sở áp dụng để kiểm nghiệm thuốc nghiên cứu trước nghiên cứu tương đương sinh học Đã đánh giá tương tương độ hòa tan viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so viên đối chiếu SelomaxTM 50/5 với hệ số tương 24 đồng f2 metoprolol môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 6,8 75,06; 66,68 69,48 Đã đánh giá sinh khả dụng tương đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên đối chiếu Selomax Astra Zeneca 13 người tình nguyện khỏe mạnh Việt Nam Kết thuốc tương đương sinh học với kết sau: - Trong tình trạng đói: amlodipin besilat có thơng số Cmax = 3,578 ng/ml (của thuốc thử) 3,450 ng/ml (của thuốc đối chiếu); Tmax = 7,69 (của thuốc thử) 7,92 (của thuốc đối chiếu); T1/2 = 35,18 (của thuốc thử) 37,04 (của thuốc đối chiếu) Metoprolol succinat có thơng số Cmax = 48,280 ng/ml (của thuốc thử) 40,945 ng/ml (của thuốc đối chiếu); Tmax = 5,31 (của thuốc thử) 6,15 (của thuốc đối chiếu); T1/2 = 6,72 (của thuốc thử) 7,07 (của thuốc đối chiếu) - Trong tình trạng no: metoprolol succinat thuốc thử có thông số Cmax = 57,121 ng/ml; Tmax = 4,85 giờ; T1/2 = 6,96 KIẾN NGHỊ Tiếp tục nâng cấp xác định quy trình bào chế quy mơ sản xuất sở sản xuất đạt tiêu chuẩn GMP Tiếp tục theo dõi độ ổn định thuốc điều kiện dài hạn để xác định tuổi thọ sản phẩm DANH MỤC CÁC C NG TR NH Đ C NG BỐ Nguyen Thi Linh Tuyen, Nguyen Hoang Bich Tram, Nguyen Duc Tuan (2013), “Simultaneous determination of metoprolol and amlodipine in a multi-components pharmaceuticals by HPLC with photo diode array detector“, Proceedings of The Eighth Indochina Conference on Pharmacetical Sciences, Ho Chi Minh City, Vietnam, pp 267-271 Hà Minh Châu, Nguyễn Yến Vân, Nguyễn Thị Linh Tuyền, Lê Quan Nghiệm (2014), “Khảo sát yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ phóng thích hoạt chất cho viên nén phóng thích kéo dài metoprolol 50 mg“, Tạp chí Y học Thực hành, 944, tr 63-66 Nguyễn Thị Linh Tuyền, Đỗ Quang Dương, Lê Thị Cẩm Thúy, Nguyễn Đức Tuấn, Lê Quan Nghiệm, (2016), “Nghiên cứu bào chế đánh giá tương đương độ hòa tan in-vitro viên bao phim chứa metoprolol 50mg phóng thích kéo dài amlodipin 5mg phóng thích nhanh với viên đối chiếu Selomax® 50/5“, Tạp chí Dược Học, 6, tr 42-47 Nguyen Thi Linh Tuyen, Đo Chau Minh Vinh Tho, Phan Thi Diem Ly, Nguyen Duc Tuan, Le Quan Nghiem (2017), “Simultaneous quantitative determination of metoprolol and amlodipine in human plasma by LC-MS/MS“, Conference Proceedings of the 2nd International Conference on Pharmacy Education and Research Network of ASEAN, pp 344-354 Nguyễn Thị Linh Tuyền, Nguyễn Đức Tuấn, Lê Quan Nghiệm (2018), “Khảo sát ảnh hưởng thức ăn sinh khả dụng viên kết hợp metoprolol-amlodipin 50/5 mg xác định tương đương sinh học so với viên hoạt chất SelomaxTM 50/5“, Tạp chí Dược học, 2, tr 17-19 ... dụng metoprolol  15 Chƣơng BÀN LUẬN 4.1 Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh Qua khảo sát viên đối chiếu SelomaxTM 50 / 5 cho... kết sau: Đã nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp bao phim chứa metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài amlodipin mg phóng thích nhanh Cốm metoprolol succinat phóng thích kéo dài bào chế theo phương... 2,79 56 ,48 56 ,81 56 ,01 56 ,43 57 , 15 57,83 Lô ± 1,08 ± 2,16 ± 2,47 ± 2,18 ± 3 ,56 ± 4,12 55 ,17 56 , 25 57,46 57 ,74 58 ,24 59 ,83 Lô ± 1,71 ± 1,94 ± 2,19 ± 3,78 ± 2, 05 ± 4,01 55 ,43 56 ,11 56 ,22 56 ,93 57 ,23