Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài

Gần đây các nghiên cứu hướng tới cải tiến bào chế glipizid giải phóng kéo dài có cấu trúc đơn giản hơn như cấu trúc thẩm thấu tự tạo vi lỗ xốp, cấu trúc dạng cốt thân nước hoặc cốt bao m

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƯ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2018

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƯ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ

VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi Các số liệu, kết quả trong luận án là trung thực chƣa đƣợc ai công bố trong bất kỳ công trình nào

Nguyễn Duy Thƣ

Để hoàn thành Luận án này, tôi đã nhận được sự tận tình giúp đỡ của nhiều tập thể, cá nhân, các thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè và gia đình Cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến và GS TS Võ Xuân Minh là những người

thầy đã trực tiếp hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ và động viên tôi quyết tâm hoàn thành luận án

PGS TS Nguyễn Đăng Hòa và toàn thể các thầy cô và anh chị em kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội đã cung cấp cho tôi những kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi và động viên tôi trong quá trình nghiên cứu thực hiện luận án

TS Nguyễn Thị Thanh Duyên và đề tài cấp Nhà nước KC.10.06/11-15 đã hỗ trợ nguyên liệu và kinh phí để thực hiện đề tài

Các thầy cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Dược Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương; Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dược, Bộ môn Dược lý- Trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án

Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội đã quan tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trường

Ban Giám Hiệu- Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên đã luôn động viên và tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án

Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng tôi thực hiện một số nội dung của luận án

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những người thân đã chia

sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án

Hà Nội, ngày tháng năm 2018

Nguyễn Duy Thư

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1 TỔNG QUAN 3

1.1 THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước 3

1.1.3 Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng 13

1.2 TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID 20

1.2.1 Công thức hóa học 20

1.2.2 Tính chất lý hoá 20

1.2.3 Dược động học 20

1.2.4 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng 21

1.2.5 Chỉ định, liều lượng, cách dùng 22

1.2.6 Tác dụng không mong muốn 22

1.2.7 Chống chỉ định 23

1.2.8 Một số chế phẩm glipizid trên thị trường 23

1.2.9 Các phương pháp định lượng glipizid 23

1.2.10 Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid 24

1.3 NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID 27

1.3.1 Một số nghiên cứu đánh giá khả năng giải phóng in vitro viên glipizid 27

1.3.2 Một số phương pháp định lượng glipizid trong dịch sinh học 29

1.3.3 Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo của viên glipizid 34

CHƯƠNG 2 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38

2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 38

2.1.1 Nguyên liệu 38

2.1.2 Thiết bị và dụng cụ 39

2.1.5 Nội dung nghiên cứu 40

2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40

2.2.1 Phương pháp bào chế 40

2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 44

2.2.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định 51

2.2.4 Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD trên chó thí nghiệm 51

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 57

CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58

3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG GLIPIZID 58

3.1.1 Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại 58

3.1.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao 60

3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 64

3.2.1 Kết quả đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu 64

3.2.2 Kết quả xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nước chứa glipizid 65

3.2.3 Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân chứa glipizid dạng cốt thân nước 86

3.3 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 10 000 VIÊN/LÔ 98

3.3.1 Mô tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD 98

3.3.2 Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài 100

3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 115

3.4.1 Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở 115

3.5.2 Đánh giá độ ổn định 119

3.5 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 121

3.5.1 Kết quả đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với viên đối chiếu 121

3.5.3 Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo

dài trên chó thực nghiệm 130

CHƯƠNG 4 BÀN LUẬN 137

4.1 VỀ XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 137

4.1.1 Về lựa chọn dạng bào chế 137

4.1.2 Về xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nước chứa glipizid 138

4.1.3 Về xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân dạng cốt thân nước chứa glipizid 148

4.2 VỀ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUI MÔ 10000 VIÊN 155

4.2.1 Giai đoạn trộn khô 155

4.2.2 Giai đoạn nhào ẩm 157

4.2.3 Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt 158

4.2.4 Giai đoạn trộn tá dược trơn 159

4.2.5 Giai đoạn dập viên 160

4.2.6 Về quá trình bao màng kiểm soát giải phóng 160

4.3 VỀ BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH 163

4.3.1 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng 163

4.3.2 Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định 164

4.4 VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 164

4.4.1 Về đánh giá sinh khả dụng in vitro và so sánh với viên đối chiếu 164

4.4.2 Về xây dựng và thẩm định phương pháp định lượng glipizid trong huyết tương chó bằng phương pháp HPLC 165

4.4.3 Về đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài 166

ĐỀ XUẤT 171

DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

HPMCP Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat

HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quality control)

LLOQ Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification)

LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control)

MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose)

MEC Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration) MTC Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration)

MgSt Magnesi stearat

MQC Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control)

PEG Polyethylen glycol

Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa glipizid trên thị trường 23

Bảng 1.2 Một số phương pháp định lượng glipizid trong dịch sinh học 30

Bảng 2.1 Các nguyên liệu và hóa chất sử dụng trong nghiên cứu 38

Bảng 2.2 Các thiết bị dùng trong nghiên cứu 39

Bảng 2.3 Mô hình thử thuốc trên chó thí nghiệm 55

Bảng 3.1 Độ hấp thụ của dung dịch glipizid trong đệm pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 58

Bảng 3.2 Kết quả sự phù hợp của phương pháp sắc ký 60

Bảng 3.3 Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ glipizid và diện tích pic 61

Bảng 3.4 Độ lặp lại của phương pháp định lượng HPLC 62

Bảng 3.5 Độ đúng của phương pháp HPLC 63

Bảng 3.6 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10 mg trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 64

Bảng 3.7 Công thức viên nhân glipizid có loại polyme khác nhau 66

Bảng 3.8 Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ glipizid- HPMC K4M khác nhau 67

Bảng 3.9 Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ HPMC K4M- 100LV khác nhau 70

Bảng 3.10 Thành phần viên nhân có loại, tỷ lệ tá dược độn khác nhau 71

Bảng 3.11 Thành phần viên nhân có lượng tá dược dính khác nhau 73

Bảng 3.12 Thành phần viên nhân khi thay đổi tỷ lệ Aerosil 74

Bảng 3.13 Độ cứng các viên glipizid với lực dập khác nhau 75

Bảng 3.14 Biến độc lập và khoảng biến thiên 76

Bảng 3.15 Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc 77

Bảng 3.16 Giá trị R2 luyện cho các biến đầu vào 78

Bảng 3.17 Giá trị đầu ra do phần mềm dự đoán 81

Bảng 3.18 Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng 82

Bảng 3.19 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên ở 3 lô quy mô 1000 viên 82

Bảng 3.20 Tỷ lệ % glipizid giải phóng của viên cốt và viên đối chiếu trong môi trường pH khác nhau 84

Bảng 3.23 Công thức màng bao viên có lượng tá dược tạo kênh khác nhau 89

Bảng 3.24 Công thức màng bao viên có loại và lượng chất hóa dẻo khác nhau 90

Bảng 3.25 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày khác nhau 93

Bảng 3.26 Tỷ lệ % glipizid giải phóng ở viên bao 95

Bảng 3.27 Mô hình động học giải phóng của viên bao, viên cốt và viên đối chiếu 97 Bảng 3.28 Công thức lô 10 000 viên/lô 98

Bảng 3.29 Các nguy cơ gây mất ổn định đến quy trình bào chế 100

Bảng 3.30 Các thông số cần thẩm định và kế hoạch lấy mẫu thẩm định 101

Bảng 3.31 Phân bố kích thước bột nguyên liệu 102

Bảng 3.32 Bảng kết quả độ phân tán hàm lượng glipizid của các lô tại các thời điểm trộn 103

Bảng 3.33 Kết quả khảo sát tốc độ quay của máy nhào trộn cao tốc 105

Bảng 3.34 Độ ẩm của hạt (%) với thời gian sấy khác nhau 107

Bảng 3.35 Độ phân tán hàm lượng ở giai đoạn trộn tá dược trơn của lô 1 108

Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lượng lô 2 và lô 3 trong giai đoạn trộn tá dược trơn 108 Bảng 3.37 Phân bố kích thước hạt ở quy mô 10 000 viên 109

Bảng 3.38 Đặc tính của viên tại các thời điểm với tốc độ dập 5 vòng/phút 110

Bảng 3.39 Lựa chọn thông số bao trên máy bao phim 111

Bảng 3.40 Khối lượng trung bình của các viên sau khi bao ở 3 lô 113

Bảng 3.41 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ các lô theo thời gian 114

Bảng 3.42 Tiêu chuẩn của hạt glipizid giải phóng kéo dài (TB±SD) 115

Bảng 3.43 Độ đồng đều khối lượng của 3 lô 116

Bảng 3.44 Lực gây vỡ viên của 3 lô bào chế 116

Bảng 3.45 Kết quả độ hòa tan 3 lô sản xuất 116

Bảng 3.46 Hàm lượng glipizid (%) của 3 lô sản xuất 116

Bảng 3.47 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của viên nhân 117

Bảng 3.48 Độ đồng đều khối lượng của 3 lô viên bao 117

Bảng 3.51 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng của viên nén glipizid giải phóng kéo dài 118

Bảng 3.52 Độ hòa tan (%) của 3 lô được bảo quản điều kiện thực sau 06 tháng 119

Bảng 3.53 Độ hòa tan (%) của 3 lô được bảo quản điều kiện lão hóa cấp tốc sau 06 tháng 120

Bảng 3.54 Hàm lượng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện thực 120

Bảng 3.55 Hàm lượng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 120

Bảng 3.56 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu theo thời gian ở 3 môi trường pH 121

Bảng 3.57 Kiểm tra độ đặc hiệu-chọn lọc của phương pháp 124

Bảng 3.58 Mối tương quan giữa tỷ lệ diện tích pic của GLI/TOL với nồng độ của GLI trong huyết tương chó 125

Bảng 3.59 Xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ) 126

Bảng 3.60 Khảo sát độ đúng và độ lặp lại trong ngày (n=6) và khác ngày 127

Bảng 3.61 Tỷ lệ thu hồi của chuẩn nội của phương pháp 128

Bảng 3.62 Tỷ lệ thu hồi của glipizid của phương pháp 128

Bảng 3.63 Kết quả độ ổn định mẫu trong quá trình xử lý mẫu và dài ngày 129

Bảng 3.64 Nồng độ glipizid trong huyết tương chó sau khi uống liều đơn thuốc thử (T) 130

Bảng 3.65 Nồng độ glipizid trong huyết tương chó sau khi uống liều đơn thuốc chứng (R) Ozidia 10 mg 131

Bảng 3.66 Thông số dược động học của viên đối chiếu 132

Bảng 3.67 Thông số dược động học của viên thử 132

Bảng 3.68 Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[Cmax] 134

Bảng 3.69 Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[AUC 0-∞] 134

Bảng 3.70 Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln[MRT] 135

Bảng 3.71 So sánh giá trị Tmax theo phương pháp thống kê phi tham số 136

Hình 1.1 Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian của một số

dạng thuốc uống 3

Hình 1.2 Mô hình sự giải phóng thuốc hệ cốt thân nước 4

Hình 1.3 Cấu trúc hệ Geomatrix® 11

Hình 1.4 Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap 11

Hình 1.5 Sơ đồ biểu diễn nhân trong cốc 12

Hình 1.6 Sự lắp ráp các modul của hệ cốt Dome 12

Hình 1.7 Quá trình giải phóng dược chất qua màng tự tạo kênh khuếch tán 15

Hình 2.1 Các giai đoạn bào chế viên nhân chứa glipizid 10mg 41

Hình 3.1 Mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch glipizid trong các môi trường khác nhau 59

Hình 3.2 Sắc ký đồ mẫu trắng (a), mẫu chuẩn (b) và mẫu thử (c) 61

Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa diện tích pic và nồng độ của glipizid 62

Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10mg trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 64

Hình 3.5 Tỷ lệ % dược chất giải phóng từ viên có loại polyme khác nhau 66

Hình 3.6 Tỷ lệ % dược chất giải phóng từ viên nhân glipizid có tỷ lệ dược chất: HPMC K4M khác nhau 68

Hình 3.7 Tỷ lệ % dược chất giải phóng từ viên nhân có tỷ lệ HPMC K4M- HPMC K100LV khác nhau 70

Hình 3.8 Ảnh hưởng của tá dược độn tới khả năng giải phóng dược chất 71

Hình 3.9 Tỷ lệ % dược chất giải phóng từ viên nhân glipizid GPKD có lượng tá dược dính khác nhau theo thời gian 73

Hình 3.10 Đồ thị ảnh hưởng của tá dược trơn tới khả năng giải phóng dược chất 74

Hình 3.11 Đồ thị giải phóng dược chất từ viên glipizid có lực dập viên khác nhau theo thời gian 75

Hình 3.12 Ảnh hưởng của các biến độc lập tới khả năng giải phóng dược chất 79

Hình 3.13 Tỷ lệ % glipizid giải phóng của 3 lô nghiên cứu và viên đối chiếu 81

Hình 3.16 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên bao với loại tá dược tạo kênh

khác nhau 88Hình 3.17 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có lượng

tá dược tạo kênh khác nhau 90Hình 3.18 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có

loại chất hóa dẻo khác nhau 91Hình 3.19 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có

lượng chất hóa dẻo khác nhau 91Hình 3.20 Hình ảnh SEM bề mặt màng bao CT20 trước và sau khi thử hòa tan 93Hình 3.21 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày

khác nhau 94Hình 3.22 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng KSGP với

tốc độ khuấy khác nhau 95Hình 3.23 Đồ thị phần trăm giải phóng dược chất của 3 lô ở quy mô 10 000 viên/lô

và viên đối chiếu trong môi trường pH 6,8 114Hình 3.24 Sắc ký đồ huyết tương trắng(a), huyết tương có chứa chuẩn và chuẩn nội

(b) và huyết tương sau khi chó uống thuốc 2,5 giờ (c) 123Hình 3.25 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa tỷ lệ diện tích pic GLI/TOL với

nồng độ glipizid 125Hình 3.26 Đường cong nồng độ thuốc trung bình theo thời gian của 6 chó sau khi

uống liều đơn thuốc thử và thuốc đối chiếu 131

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo tổ chức y tế thế giới, bệnh tiểu đường là bệnh rối loạn chuyển hóa glucid, lipid, protid, gây tăng đường huyết mạn tính do thiếu insulin tương đối hoặc tuyệt đối của tuyến tụy, dẫn đến biến chứng hiểm nghèo như bệnh tim mạch,

mù mắt, suy thận, v.v Theo báo cáo năm 2016 của tổ chức y tế thế giới số lượng người lớn mắc bệnh tiểu đường tăng gần bốn lần từ năm 1980 đến 2014, lên 422 triệu người trưởng thành và đang tiếp tục gia tăng, đặc biệt ở các nước đang phát triển, như Ấn Độ và các nước Đông Nam Á, trong đó có Việt Nam Sự gia tăng này chủ yếu là do sự gia tăng bệnh đái tháo đường tuýp II và các yếu tố dẫn đến tình trạng thừa cân và béo phì [1], [10], [120].

Glipizid là thuốc điều trị bệnh tiểu đường tuýp II thuộc nhóm sulfunylure thế

hệ 2, có tác dụng kích thích tế bào beta đảo Langerhan tuyến tụy tăng sản xuất insulin, do vậy thuốc chỉ có tác dụng trên bệnh nhân mà tụy vẫn còn khả năng bài tiết ra insulin Glipizid có nửa đời sinh học ngắn hơn so với các sulfunylure khác nên giảm nguy cơ gây hạ đường huyết trầm trọng Tuy nhiên, glipizid ít tan, phải dùng nhiều lần trong ngày do glipizid có thời gian bán thải rất ngắn (2- 4 giờ) và tác dụng kéo dài chỉ vài giờ Vì vậy, nhằm mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm số lần dùng thuốc trong ngày và giảm tác dụng không mong muốn của thuốc, hướng nghiên cứu bào chế các chế phẩm giải phóng kéo dài chứa glipizid là cần thiết

Hiện nay, trên thế giới có một số chế phẩm chứa glipizid giải phóng kéo dài

đã được sử dụng trong điều trị có cấu trúc dạng bơm thẩm thấu như Glucotrol XL, Glipizid XL, Ozidia nhưng đòi hỏi kỹ thuật bào chế phức tạp, nhiều giai đoạn và thiết bị chuyên biệt như máy dập viên 2 lớp, máy khoan lazer

Gần đây các nghiên cứu hướng tới cải tiến bào chế glipizid giải phóng kéo dài có cấu trúc đơn giản hơn như cấu trúc thẩm thấu tự tạo vi lỗ xốp, cấu trúc dạng cốt thân nước hoặc cốt bao màng kiểm soát giải phóng như bao tan ở ruột (Glipizid ER ), cốt bao màng tự tạo kênh khuếch tán Hệ cấu trúc cốt có ưu điểm là kỹ thuật bào chế đơn giản nhưng khó đạt được động học bậc 0 do trong quá trình giải phóng dược chất, diện tích bề mặt thay đổi, giai đoạn ban đầu giải phóng DC nhanh

do cơ chế ăn mòn (chủ yếu do lớp gel yếu mới hình thành) Đặc biệt các cốt chứa dược chất ít tan (như glipizid, hydrochlorothiazid, carbamazepin, nifedipin, ), thường sử dụng các polyme tạo cốt là các polyme thân nước có độ nhớt thấp, dẫn đến giải phóng dược chất nhanh hơn ở giai đoạn đầu do quá trình ăn mòn mạnh hơn

và đồ thị hòa tan có sự biến động khá lớn (SD/variable) với sự thay đổi của tốc độ khuấy, đặc biệt ở tốc độ khuấy cao (150 vòng/phút) Điều này có thể dẫn tới sự khác

nhau trong giải phóng dược chất khi thử nghiệm in vivo ở 2 điều kiện đói và no

(fast/fed) do nhu động ruột khác nhau (nhu động tăng khi có thức ăn) [14], [58], [78], [79], [94], [108], [117], [125].

Do vậy, nhằm kiểm soát tốc độ ăn mòn đặc biệt trong giai đoạn đầu tiên giải phóng dược chất và làm giảm sự biến động ở tốc độ khuấy cao (nhu động ruột tăng) bằng cách kết hợp cấu trúc cốt thân nước và bao màng kiểm soát giải phóng tự tạo

kênh khuếch tán, đề tài “Nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài” được thực hiện với các mục tiêu sau:

1 Bào chế được viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài qui mô 10000 viên/lô

tương đương độ hòa tan in vitro với viên đối chiếu

2 Bước đầu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và đánh giá độ ổn định của chế phẩm nghiên cứu

3 Đánh giá sinh khả dụng của viên nghiên cứu trên chó thực nghiệm và so sánh với viên đối chiếu

Đồ thị giải phóng dược chất (DC) của các dạng thuốc trên được biểu diễn ở hình 1.1

Hình 1.1 Đồ thị biến thiên nồng độ dược chất trong máu theo thời gian

của một số dạng thuốc uống [2]

Trong đó: 1 Dạng quy ước 2 Dạng giải phóng nhắc lại

3 Dạng giải phóng có kiểm soát 4 Dạng giải phóng kéo dài

- MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng

- MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc

1.1.2 Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước

1.1.2.1 Cấu tạo

Trong các dạng thuốc GPKD, dạng cốt thân nước được ứng dụng khá phổ

biến Cốt thân nước thường được bào chế dạng viên nén hoặc viên nang có chứa các

hạt hoặc pellet có cấu trúc dạng cốt, trong đó dược chất được phối hợp với một hoặc vài polyme thân nước đóng vai trò là cốt mang thuốc Sau khi uống, cốt sẽ được hòa tan từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài giải phóng dược chất [2]

MEC

MTC

Khi bào chế cốt thân nước dược chất được hòa tan hoặc phân tán trong

polyme tạo cốt Nguyên liệu tạo cốt là các polyme có phân tử lượng lớn, trương nở

và hòa tan chậm trong nước như natri alginat, gôm xanthan, gôm adragant,

Carbopol, dẫn chất của cellulose (MC, CMC, HPC, HPMC, NaCMC ) [2] Ngoài

ra giống như viên nén và viên nang thông thường, hệ cốt thân nước GPKD còn có

các thành phần khác như tá dược độn, tá dược dính, tá dược trơn Hệ cốt thân nước

GPKD có thể được bào chế bằng các phương pháp như dập thẳng, tạo hạt ướt hoặc

tạo hạt bằng phương pháp đùn nóng chảy [35], [87]

1.1.2.2 Cơ chế giải phóng thuốc từ hệ cốt thân nước

Cơ chế giải phóng thuốc từ cốt thân nước đã được nghiên cứu rộng rãi [21],

[108] Nguyên tắc cơ bản: Môi trường hòa tan thấm vào hệ cốt phụ thuộc vào tá

dược tạo cốt và dược chất Với các dược chất dễ tan có thể được giải phóng từ hệ

cốt bằng sự kết hợp cơ chế khuếch tán và cơ chế ăn mòn Nhưng với dược chất ít

tan, ăn mòn là cơ chế giải phóng chủ yếu ở giai đoạn b

Sự giải phóng thuốc từ cốt thân nước được mô tả ở hình 1.2

Thời điểm ban đầu Thời điểm t

Hình 1.2 Mô hình sự giải phóng thuốc hệ cốt thân nước [2]

Cơ chế giải phóng dược chất: Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải

phóng qua các bước sau [2]: Cốt thấm nước và hòa tan dược chất ở bề mặt cốt, giải

phóng lượng dược chất ban đầu Polyme hút nước, trương nở tạo thành hàng rào gel

kiểm soát quá trình giải phóng dược chất Môi trường hòa tan tiếp tục khuếch tán

qua lớp gel thấm vào bên trong cốt hòa tan dược chất và cốt Dung dịch dược chất

khuếch tán ra bên ngoài qua lớp gel do chênh lệch gradient nồng độ Dược chất

Dược chất phân tán trong cốt

được giải phóng, đồng thời lớp gel cũng bị hòa tan dần trong môi trường Như vậy, quá trình giải phóng của hệ cốt thân nước không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán dược chất qua lớp gel Sự khuếch tán dược chất được biểu thị theo phương trình Noyes - Whitney:

dCdt

D h

= .A.(Cs-C)Trong đó: D là hệ số khuếch tán của dược chất

h là bề dày lớp khuếch tán

A là diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ với môi trường hòa tan

Cs là nồng độ bão hòa dược chất

C là nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan

Vì A và h luôn luôn thay đổi trong quá trình giải phóng dược chất, do vậy hệ cốt khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc 0 Sự giải phóng thuốc từ cốt thân nước phụ thuộc vào thành phần hệ cốt như bản chất polyme, tỷ lệ dược chất- tá dược và phụ thuộc nhiều vào yếu tố ngoại môi như pH, hệ enzym trong đường tiêu hóa Ngoài ra, các kết quả nghiên cứu cho thấy lực nén ít ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất vì với cốt thân nước, sự hút nước do bản chất polyme [2]

Ở các hệ cốt chứa dược chất rất ít tan (độ tan <0,01 mg/ml), dược chất hòa

tan chậm và khuếch tán chậm qua lớp gel của cốt thân nước Do đó giải phóng thuốc ban đầu chủ yếu xảy ra thông qua ăn mòn bề mặt gel hydrat hóa Vì vậy để thu được sự giải phóng hằng định trong đường tiêu hóa, cần phải kiểm soát giải phóng dược chất dựa trên sự ăn mòn cốt Vì vậy, các polyme có độ nhớt thấp thường được sử dụng phối hợp vào trong cốt để cung cấp tốc độ ăn mòn phù hợp (ví

dụ như METHOCEL K100LV CR và E50LV) [108]

Các dược chất dễ tan có thể hòa tan trong lớp gel (thậm chí chỉ với một lượng

nước nhỏ) Do đó để kiểm soát giải phóng dược chất từ hệ cốt thì phải duy trì sự toàn vẹn của lớp gel trên bề mặt Có thể tạo thành lớp gel bền vững bằng cách sử dụng các polyme có độ nhớt cao hoặc hỗn hợp các polyme với độ nhớt khác nhau

để có độ bền gel và sự khuếch tán cần thiết [108]

1.1.2.3 Một số polyme thường dùng trong hệ cốt thân nước giải phóng kéo dài

* Hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)

HPMC khối lượng phân tử cao được sử dụng với vai trò tá dược KSGP trong các hệ cốt thân nước, do có đặc tính hóa lý phù hợp và an toàn, ổn định, sẵn có HPMC chịu nén tốt và có thể kết hợp với số lượng lớn dược chất trong cốt và cho

đồ thị giải phóng tái lặp cao HPMC là một polyme không ion hóa, giải phóng dược chất độc lập với pH và có thể bào chế bằng phương pháp dập thẳng và tạo hạt [108] HPMC tan và trương nở trong nước tạo thành dung dịch keo, nhớt; không tan trong cloroform, ethanol 95% và ether HPMC được sử dụng trong các dạng thuốc uống

và bôi tại chỗ Với dạng thuốc GPKD, HPMC khối lượng phân tử cao được dùng với tỷ lệ 10- 80% kl/kl [8], [62], [84]

HPMC là hỗn hợp của ether alkyl hydroxyalkyl cellulose gồm các nhóm thế methoxyl và hydroxypropyl, nên loại và tỷ lệ các nhóm thế ảnh hưởng tới tính chất

lý hóa như tốc độ và mức độ hydrat hóa, hoạt động bề mặt, sự phân hủy sinh học và tính dẻo cơ lý Dung dịch HPMC trong nước ổn định trong khoảng pH rộng từ 3-11

và không bị enzym phân hủy Loại HPMC A, E, F, K có các nhóm thế hydroxypropyl và methoxyl khác nhau [62], [80] Các loại HPMC được sử dụng cho cốt GPKD như HPMC E50LV, K100LV CR, K4M CR, K15M CR, K100M

CR, E4M CR, và E10M CR Trong đó, HPMC E và K được sử dụng rộng rãi nhất

Ở 20oC, độ nhớt của dung dịch HPMC 2% trong nước từ 50 - 100,000 cps HPMC

có nhiệt độ chuyển kính trong khoảng từ 160oC đến 180o

C tùy thuộc vào khối lượng phân tử và hóa tính HPMC không hóa dẻo bởi nhiệt, nên không sử dụng trong đùn nóng chảy hoặc ép phun [47], [91], [107]

Phụ thuộc vào yêu cầu giải phóng và dược chất, tỷ lệ HPMC được sử dụng từ 10- 80% tổng khối lượng công thức Sử dụng tỷ lệ ≥ 30% HPMC (kl/kl) giúp kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn, ổn định và không bị thay đổi với các biến đổi nhỏ trong nguyên liệu hoặc quy trình bào chế [45], [69], [106], [109]

Tốc độ giải phóng dược chất từ cốt phụ thuộc vào nhiều yếu tố như: loại và lượng polyme, độ tan của dược chất và liều lượng, tỷ lệ polyme- dược chất, loại và

lượng tá dược độn, tỷ lệ polyme: tá dược độn, kích thước tiểu phân của dược chất

và polyme, hình dạng và độ xốp của cốt [52], [53], [81], [102], [107]

* Hydroxypropyl cellulose

Hydroxypropyl cellulose (HPC) không ion hóa là ether của cellulose với nhóm thế poly (hydroxy propyl) Có nhiều loại HPC với độ nhớt dung dịch khác nhau có khối lượng phân tử từ 80 000 đến 1 150 000 [61]

HPC tan trong 1/2 nước, 1/2 methanol, 1/2,5 ethanol và không tan trong hydrocarbon mạch thẳng, hydrocarbon thơm, glycerin, dầu Để kéo dài giải phóng dược chất, HPC được dùng với tỷ lệ 15- 35% (kl/kl) trong các công thức thuốc uống [8] Có thể kết hợp HPC với các dẫn chất cellulose nhằm làm tăng đặc tính của hạt ướt, dập viên và KSGP tốt hơn HPC hóa dẻo bởi nhiệt và có thể sử dụng trong đùn nóng chảy và ép phun HPC không được dùng rộng rãi vì khả năng trương nở thấp

và nhạy cảm với ion trong môi trường hòa tan [68], [118] Khi hòa tan, độ bền gel của cốt HPC giảm, cấu trúc gel ít gắn kết hơn Độ bền gel của cốt HPC thấp hơn so

với HPMC, dẫn đến tương quan IVIVC thấp [108]

* Hydroxyethyl cellulose (HEC)

HEC là dẫn chất ether của cellulose với nhóm thế poly (hydroxyethyl) không ion hóa, có lượng nhóm thế và độ nhớt khác nhau HEC có độ nhớt cao được sử dụng với tỷ lệ từ 15- 40% trong các công thức GPKD So với cốt HPC, cốt HEC trương nở tốt hơn, có tốc độ ăn mòn cao hơn và t50% ngắn hơn [108] HEC được dùng rộng rãi trong dược phẩm, nhưng không được dùng trong thực phẩm chức năng ở Mỹ và Châu Âu do có dư lượng ethylen glycol cao [51]

* Natri carboxymethyl cellulose (NaCMC)

NaCMC là polyme anionic tan trong nước có độ nhớt khác nhau do có lượng nhóm thế khác nhau [30] NaCMC dễ phân tán trong nước, tạo thành dung dịch keo, trong suốt, nhưng không tan trong aceton, ethanol, ether, toluen Dung dịch trong nước ổn định ở pH 2,0- 10,0 [8] Do NaCMC có tính ion hóa, cơ chế giải phóng thuốc phụ thuộc pH môi trường Để bào chế cốt thân nước GPKD, có thể kết hợp NaCMC với HPMC [29], [30], [49] Với các dược chất dễ tan trong nước có thể bị ảnh hưởng phức tạp Ngược lại, với các dược chất ít tan chủ yếu được giải phóng do

ăn mòn thì các cốt chứa hỗn hợp HPMC và Na CMC cho đồ thị giải phóng theo động học bậc 0 [29], [108]

* Natri alginat

Natri alginat là muối natri của acid alginic được dùng trong nhiều công thức thuốc uống và thuốc GPKD Natri alginat tan chậm trong nước tạo thành dung dịch keo, nhớt, không tan trong ethanol (trên 30%), ether, cloroform và dung môi hữu cơ khác Dung dịch trong nước ổn định ở pH 4- 10 [8]

Trong viên nén cốt chứa natri alginat, các đặc tính của hàng rào khuếch tán và giải phóng thuốc phụ thuộc pH Các cốt chứa natri alginat dễ bị nứt vỡ ở pH < 3, dẫn tới giải phóng “ồ ạt” (burst release) trong môi trường dạ dày [33], [90] Điều này làm hạn chế sử dụng các cốt natri alginat do nguy cơ bùng liều Để giải phóng dược chất độc lập với pH có thể phối hợp Natri alginat với HPMC [108] Một nghiên cứu đã tối ưu tỷ lệ natri alginat với HPMC cho công thức viên nén GPKD chứa nicardipin HCl và cefpodoxim proxetil [57, 98]

* Gôm xanthan

Gôm xanthan là polysaccharid có khối lượng phân tử cao (khoảng 2.106

), tan trong nước, không tan trong ethanol và ether Gôm xanthan ổn định trong khoảng

pH 3- 12 [8] Do có khối lượng phân tử cao khoảng 106 Da, gôm xanthan có độ nhớt

và độ bền gel cao Nhiều nghiên cứu đã sử dụng gôm xanthan là một chất mang trong cốt giải phóng kéo dài [43], [46], [59], [66], [89], [126]

* Polyethylen oxyd (PEO)

PEO là polyme thân nước có khối lượng phân tử từ 100,000 - 7,000,000 Da [77]

Độ ổn định của dạng bào chế chứa PEO có thể bị ảnh hưởng bởi các loại tá dược kết hợp Khi đánh giá độ ổn định của viên cốt GPKD chứa theophylin với các tá dược độn, L’Hote-Gaston cho rằng các cốt có chứa đường dễ tan (như lactose, manitol) làm tăng tốc độ giải phóng thuốc sau 3 tháng khi thử độ ổn định cấp tốc [64] Có thể dùng PEO trong phương pháp dập thẳng hoặc qua tạo hạt [25] PEO bị hydrat hóa

và trương nở nhanh khi tiếp xúc với nước và giải phóng thuốc theo cơ chế khuếch tán, ăn mòn hoặc kết hợp cả hai [108], [116] Tính chất lý hóa của dược chất, đặc

biệt là độ tan, có thể ảnh hưởng tới sự hydrat hóa, trương nở, tính chất của gel PEO

và làm thuận lợi hoặc cản trở dung môi thấm vào trong viên [70]

1.1.2.4 Phương pháp bào chế viên nén dạng cốt thân nước GPKD

Viên nén dạng cốt thân nước có thể được bào chế bằng phương pháp dập thẳng, tạo hạt ướt, tạo hạt khô hoặc tạo hạt đùn nóng chảy [12], [66], [84], [108]

Trong phương pháp tạo hạt ướt, các HPMC thường có khả năng chịu nén tốt,

tạo thành các viên nén có độ bền cơ học cao Loại HPMC khối lượng phân tử cao có

độ trơn chảy thấp hơn, yêu cầu lực dập cao hơn Trong các cốt chứa HPMC có thể không cần dùng tá dược dính, vì polyme này có đặc tính dính tốt Khi sử dụng tỷ lệ

tá dược dính cao có thể ảnh hưởng bất lợi đến khả năng chịu nén Đặc biệt, khi dùng nước là dung môi tạo hạt, sự hấp thụ nước gây ra hiện tượng hydrat hóa bề mặt HPMC, làm trương nở và hình thành rào cản chống lại sự thấm của nước Vì vậy, chỉ nên dùng lượng nước tối thiểu để tạo hạt Sử dụng ethanol là dung môi trong tá dược dính có sự thâm nhập tốt hơn và làm giảm sự hydrat hóa [108]

Có thể sử dụng phương pháp tạo hạt hoặc đùn nóng chảy để bào chế hệ cốt GPKD, đặc biệt khi sử dụng PEO và HPC [31], [71], [95], [97]

Các kỹ thuật dập thẳng hoặc tạo hạt ướt thường không ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ các hạt khi viên chứa một lượng polyme tối ưu [44] Roth và cộng sự đã so sánh phương pháp tạo hạt đùn nóng chảy cốt verapamil HCl chứa HPC với cốt được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt nhằm đánh giá xu hướng ảnh hưởng và sự bùng liều khi có mặt ethanol [97] Kết quả cho thấy viên bào chế với PEO đùn nóng chảy để tạo hạt không xảy ra sự bùng liều như viên bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt [119]

Các thuộc tính cơ lý của cốt thân nước có thể bị ảnh hưởng bởi phương pháp bào chế So với tạo hạt sử dụng dung môi nước hoặc hạt dập thẳng, tạo hạt nóng chảy và tạo hạt sử dụng dung môi ethanol thường cho các hạt chịu nén tốt hơn Sự khác nhau về độ chắc của hạt có thể được thể hiện qua độ xốp của hạt Tuy nhiên, đối với các viên nén đạt độ cứng và chứa lượng polyme tối ưu, độ bền cơ học có thể

ít ảnh hưởng tới giải phóng thuốc Tốc độ dập viên có thể ảnh hưởng đến độ cứng của viên nén [108]

1.1.2.5 Một số cải tiến áp dụng để kiểm soát giải phóng dược chất từ hệ cốt

Nhược điểm của hệ cốt thân nước là trong quá trình hòa tan diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan của hệ và bề dày lớp khuếch tán luôn luôn thay đổi dẫn tới hệ khó đạt được giải phóng theo động học bậc 0 Ngoài ra, quá trình giải phóng thuốc từ cốt thân nước còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố khác như bản chất polyme, tỷ lệ dược chất- tá dược, pH, hệ enzym trong đường tiêu hóa Do vậy, để đạt được giải phóng theo động học bậc 0, bên cạnh việc kết hợp các polyme có độ nhớt khác nhau, các hướng nghiên cứu cải tiến dạng bào chế cốt thân nước bằng cách hướng tới kiểm soát làm giảm bề mặt tiếp xúc và kiểm soát bề dày lớp khuếch tán như công nghệ Geomatrix®[27], [28], Công nghệ RingCap [121], [122], Công nghệ nhân trong cốc (Core-in-cup technology) [76], Cốt Dome (Dome Matrix®) [24], Hệ đa cốt MMX (Multi Matrix System), Hệ TIMERx® [103]

giải phóng thuốc hằng định Cấu tạo gồm viên nhân dạng cốt thân nước chứa dược chất và một hoặc hai lớp hàng rào (barrier) (màng phim hoặc bao dập) ở trên một hoặc cả hai bề mặt của viên nhân Sự có mặt của lớp hàng rào kiểm soát này làm thay đổi tốc độ hydrat hóa, trương nở của viên nhân và làm giảm diện tích bề mặt giải phóng thuốc Dẫn tới làm thay đổi mô hình của đồ thị hòa tan thuốc: làm giảm tốc độ giải phóng từ viên và thay đổi mô hình giải phóng dược chất lệ thuộc thời

gian sang mô hình giải phóng dược chất hằng định liên tục [27], [28]

Theo yêu cầu đồ thị giải phóng, bằng cách hạn chế bề mặt tiếp xúc với sự thấm môi trường và sự khuếch tán dược chất, các lớp polyme trương nở ăn mòn cản trở giải phóng thuốc từ các lớp cốt chứa dược chất và HPMC Tốc độ giải phóng thuốc bán hằng định do công thức chứa dược chất và các lớp hàng rào kiểm soát tốc

độ giải phóng [26] Một số chế phẩm sử dụng công nghệ Geomatrix® như Xatral® (Sanofi synthelabo) [23]

Hình 1.3 Cấu trúc hệ Geomatrix® [28], [26]

- Công nghệ RingCap (RingCap technology)

Các vòng/đai không tan bao quanh viên nén dạng cốt có hình viên nang trong

kỹ thuật RingCap Các đai này làm giảm diện tích bề mặt tiếp xúc của viên nén với môi trường hòa tan và do đó hạn chế sự trương nở của cốt và sự khuếch tán thuốc

Số lượng và độ dày của các đai/vòng có thể thay đổi giải phóng thuốc [121], [122]

Hình 1.4: Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap [121], [122]

(Trong đó: 1, 12, 30, 32, 34, 50, 52, 56 là cốt chứa dược chất; 20, 22, 24, 60, 62,

64, 66 là đai/ vòng)

- Công nghệ nhân trong cốc (Core-in-cup technology)

Mục tiêu của hệ là làm giảm diện tích bề mặt giải phóng từ một mặt của viên nén cốt, để thu được động học giải phóng bậc 0 Trong đó, viên nhân gồm một cốt thân nước có tỷ lệ 5-15 % HPMC và cốc trơ gồm sáp Carnauba trong EC

Hình 1.5 Sơ đồ biểu diễn nhân trong cốc [121], [122]

Mục tiêu của phương pháp này là nhằm đạt được sự phân liều linh hoạt, động học giải phóng và phối hợp thuốc bằng sự lắp ráp của các mô đun Thiết kế “chụp

và bấm vào” (snap and click) cho phép lồng các module vào nhau để sử dụng

Hình 1.6 Sự lắp ráp các modul của hệ cốt Dome [24]

- Hệ đa cốt (Multi Matrix System -MMX)

Công nghệ MMX nhằm đưa mesalamin đến đại tràng Dược chất trong các cốt thân nước hoặc sơ nước được bao tan ở ruột, sau khi hòa tan vỏ bao, dược chất được giải phóng thông qua khuếch tán từ lõi cốt ăn mòn [56]

Công nghệ TIMERx® dựa trên sự kết hợp các polyme khác nhau Hỗn hợp của gôm xanthan và gôm hạt bồ kết hiệp đồng tạo thành gel Đồ thị giải phóng kiểu nhiều pha hoặc bậc một, bậc 0 có thể đạt được thông qua tỷ lệ của các polysaccharid

và các cation hóa trị 2 như Ca2+

(Kích thích liên kết chéo ion của các chuỗi saccarid) hoặc đường (Chất điều chỉnh sự hình thành gel) Sản phẩm sử dụng công nghệ TIMERx® như Procardia®XL (Pfizer) và Cystin®CR (Leiras OY) [103]

Viên nhân chứa HPMC và dược chất Cốc trơ của sáp carnauba trong EC

1.1.3 Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng

Theo cấu tạo và cơ chế giải phóng, thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm soát giải phóng bao gồm hệ màng bao khuếch tán, hệ màng bao hòa tan, hệ màng bao thẩm thấu Nói chung, về cấu tạo hệ màng bao kiểm soát giải phóng gồm một viên nhân có thể được bao bởi một màng bao polyme không tan trong dịch tiêu hóa (màng bao khuếch tán) hoặc bởi một màng bao hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa (hệ màng bao hòa tan) hoặc được bao một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất (hệ thẩm thấu) Về cơ chế giải phóng, dược chất có thể được khuếch tán hoặc hòa tan từ trong viên ra ngoài qua màng bao kiểm soát giải phóng thông qua các kênh như lỗ khoan laze trên màng hoặc lỗ xốp hình thành trong quá trình hòa tan (hệ màng bao khuếch tán, hệ màng bao thẩm thấu) hoặc sau khi màng bao đã hòa tan (màng bao hòa tan) [2]

Nhằm kiểm soát giải phóng, màng bao bán thấm tự tạo kênh khuếch tán có cấu tạo gồm các polyme không tan như CA, EC, Eudragit RL, Eudragit RS,… nhưng không khoan lỗ mà sử dụng các tác nhân tạo kênh giải phóng Hệ sử dụng các tác nhân tạo kênh trên màng bằng cách kết hợp một hoặc nhiều muối tan trong nước, đường hoặc polyme có khả năng tan trong nước vào dịch bao hoặc thêm một dung môi không hòa tan để tạo sự phân cách pha trong dịch bao màng [20], [86], [99] Dạng cốt chứa dược chất dễ tan có thể khó đạt được yêu cầu giải phóng trong khoảng thời gian dài Thường có hơn 80% dược chất được giải phóng trước 8 giờ, gây khó khăn cho việc bào chế dạng “ngày dùng 1 lần” Để giải quyết vấn đề này, dạng cốt thân nước có thể được bao màng phim với các polyme acrylic không tan hoặc cellulose Trong trường hợp này, màng bao phim đóng vai trò như là hàng rào vật lý ngăn cản sự trương nở của viên nhân dạng cốt, làm giảm dung tích khuếch tán

và làm chậm động học hòa tan Sự kiểm soát quá trình trương nở của cốt phụ thuộc vào thành phần màng phim và có thể hoặc tạo thành hệ màng bao hoặc sẽ vỡ hoặc

bị vỡ ở xung quanh viên nén nếu màng phim không đủ linh hoạt và đàn hồi [76] Bettini và cộng sự đã bao một phần cốt HPMC chứa buflomedil pyridoxalphosphat bằng màng phim không thấm nước và thấy rằng sự có mặt của màng bao đã thay đổi động học trương nở của dạng cốt và làm giảm sự ăn mòn cốt [18]

Dias và cộng sự đã sử dụng màng bao EC (Surelease 4% klg/klg) để khắc phục sự giải phóng bùng nổ ban đầu (burst release) từ hệ cốt HPMC có chứa venlafaxin HCl Đây là một đặc tính thường thấy với các dược chất rất dễ tan trong nước Tác giả đã quan sát thấy trong 90 phút thử hòa tan, sự giãn nở của cốt làm cho màng phim vỡ/tách ra dọc theo cạnh viền viên nén Điều này xảy ra liên tục với mọi viên thuốc được thử nghiệm, kết quả là đồ thị giải phóng thuốc được lặp lại Có thể giả định rằng, trong giai đoạn đầu của sự hydrat hóa hệ cốt, sự trương nở và nội lực tạo ra bởi polyme HPMC là yếu và thuốc giải phóng được kiểm soát bởi sự khuếch tán qua màng EC Sau đó, khi lượng chất lỏng hòa tan đã xâm nhập nhiều hơn vào trong viên cốt, nội lực tăng lên đủ để phá vỡ màng bao [40], [113]

Trường hợp khác, hệ cốt HPMC được bao bởi một polyme không tan làm cho

đồ thị giải phóng dược chất quá chậm và không hoàn toàn Để khắc phục điều này

có thể cho thêm tá dược tạo kênh khuếch tán vào công thức màng bao phim [15, 16] Dias đã bao màng cho hệ cốt HPMC tới 4% khối lượng bằng hỗn dịch EC có chứa tá dược tạo kênh 0-20% klg/klg HPMC K100LV độ nhớt thấp Dias đã thấy tốc độ giải phóng dược chất tăng đáng kể khi tăng lượng tá dược tạo kênh [39] Trong một số trường hợp nhất định, trước khi bắt đầu phóng thích thuốc kéo dài, thời gian tiềm tàng có thể giúp đạt được trị liệu theo nhịp, để đưa thuốc tới đích như ruột non hoặc đại tràng, hoặc để làm tăng sự hấp thu toàn thân của thuốc kém hòa tan trong đoạn trên của đường tiêu hóa [13], [104]

Dias đã bao hệ cốt HPMC với hỗn dịch EC trong nước từ 2-8% khối lượng đã tạo ra được thời gian trễ từ 1-5 giờ và làm giảm tốc độ giải phóng dược chất Phương pháp khác sử dụng kết hợp màng bao giải phóng trì hoãn và kéo dài để đạt được giải phóng dược chất gần như bậc 0 tiếp theo sau giai đoạn trễ [54]

1.1.3.1 Quá trình giải phóng dược chất qua màng bao tự tạo kênh khuếch tán

Viên nhân

Màng bán thấm liên tục Màng tự tạo kênh khuếch tán

Chưa hoạt động Khi hoạt động

Hình 1.7 Quá trình giải phóng dược chất qua màng tự tạo kênh khuếch tán [32]

Quá trình giải phóng dược chất như sau: Nước từ môi trường (dịch tiêu hóa)

thấm qua màng bán thấm từ ngoài vào trong viên Nước hòa tan tá dược tự tạo kênh

khuếch tán trên màng giúp hình thành kênh khuếch tán Nước hòa tan dược chất và

các tá dược tan được trong viên nhân dạng cốt Sự trương nở polyme và sự hòa tan

chất tan trong viên nhân tạo sự chênh lệch áp suất giữa trong và ngoài màng, tạo

động lực đẩy dược chất dưới dạng dung dịch từ trong ra ngoài môi trường qua các

- Màng bao: Loại và đặc tính tự nhiên của polyme tạo màng, bề dày màng và

các tá dược (loại và đặc tính của chất hóa dẻo…) ảnh hưởng nhiều đến khả năng

kiểm soát giải phóng của màng

+ Loại polyme tạo màng: Tính thấm của màng có thể tăng hoặc giảm do

polyme tạo màng, loại và lượng chất hóa dẻo thích hợp Các loại polyme thường

được sử dụng tạo màng bán thấm gồm các ester của cellulose như: CA, cellulose

propionat, cellulose acetat butyrat

Nước

Môi trường nước

Dược chất

+ Tá dược: Các tá dược dùng trong màng bao có ảnh hưởng giải phóng dược chất từ hệ, đặc biệt là loại và lượng chất hóa dẻo (tan trong nước và không tan trong nước)

+ Độ dày màng bao: độ dày màng bao thường tỷ lệ nghịch với tốc độ giải phóng dược chất từ hệ Để giải phóng dược chất, hệ cần thời gian để nước thấm qua màng để hòa tan dược chất, sau đó dược chất khuếch tán qua màng

- Dược chất: Độ tan của dược chất ảnh hưởng nhiều tới tốc độ giải phóng dược chất Với các chất ít tan thường sử dụng một số phương pháp để điều chỉnh độ tan của dược chất trong nhân hoặc bào chế dưới dạng hệ phân tán Các dược chất có độ tan quá lớn thì khó kéo dài giải phóng và tốc độ giải phóng thường không ổn định

- Tá dược tạo kênh có ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát giải phóng của màng bao: lượng tá dược tạo kênh nhiều sẽ tạo ra mật độ kênh cao, kích thước kênh lớn, khó kiểm soát quá trình giải phóng dược chất và khó đạt động học bậc không

1.1.3.3 Một số nghiên cứu về bao màng KSGP cho viên cốt thân nước

Raxit Y.Mehta và cộng sự đã sử dụng màng EC cho cốt thân nước nhằm điều chỉnh đồ thị giải phóng thuốc và giảm sự biến đổi giải phóng thuốc Viên cốt chứa hydrochlorothiazid ít tan và HPMC K100LV được bào chế bằng phương pháp dập thẳng Viên cốt được bao màng KSGP chứa EC (Surelease®) với tá dược tạo kênh HPMC 6cps Viên cốt chứa lactose được bao màng EC (ETHOCEL™Standard 20 Premium) với tá dược tạo kênh hypromellose (METHOCEL E5LV) ở tỷ lệ 85:15 và 6:40 trong hỗn hợp isopropanol và nước, 90:10 (klg/klg) Viên cốt và viên bao được thử hòa tan với thiết bị cánh khuấy, trong 900ml môi trường đệm acetat pH 4,5 trong 4 giờ và sau đó trong đệm phosphat pH 6,8, với tốc độ khuấy 50, 100, 150 vòng/phút Định lượng dược chất bằng phương pháp quang phổ UV VIS ở bước sóng 272nm Kết quả nghiên cứu cho thấy: tốc độ khuấy ảnh hưởng nhiều tới giải phóng dược chất từ viên cốt không bao, khi tăng tốc độ khuấy từ 50 lên 150

vòng/phút, tốc độ giải phóng dược chất tăng Tác động in vitro có thể dẫn tới sự biến động/khác nhau (variable) của tốc độ giải phóng in vivo do có tiềm ẩn ảnh

hưởng của nhu động ruột sau ăn Viên cốt không bao với tá dược độn Starch 1500 ít tan cho thấy giá trị độ lệch chuẩn thấp hơn so với viên cốt chứa lactose Với viên

bao đều có thời gian tiềm tàng 2 giờ, sau đó giải phóng tuyến tính và có tác dụng làm giảm khả năng biến đổi của đồ thị giải phóng từ viên Khi tăng lượng chất tạo kênh HPMC trong màng bao từ 15% lên 40% dẫn tới loại bỏ thời gian tiềm tàng bằng động học giải phóng bậc 1 Khi tăng lượng chất tạo kênh, càng tăng tốc độ khuấy thì càng làm tăng sự biến động giải phóng dược chất Khi tăng tốc độ khuấy, viên cốt không bao chứa lactose có hằng số tốc độ giải phóng tăng nhanh hơn so với viên cốt chứa Starch 1500 [79]

Arora R.và cộng sự đã bào chế viên nén kiểm soát giải phóng dạng cốt thẩm thấu (osmotic matrix tablets) chứa ketorolac tromethamin (KT) kết hợp hệ cốt và hệ màng bao bằng cách bao một phần viên nén cốt trương nở với màng bao phim

cellulose acetat Viên được đánh giá về đặc tính vật lý và giải phóng in vitro Kết

quả nghiên cứu cho thấy đồ thị giải phóng từ viên bao so với viên nén dạng cốt được kiểm soát tốt hơn và tuyến tính hơn và ít phụ thuộc vào điều kiện thủy động lực học của môi trường thử hòa tan hơn Tác giả cho rằng ảnh hưởng của màng bao thẩm thấu hệ cốt góp phần tích cực tới kết quả thu được là đồ thị giải phóng tuyến tính hơn khi so sánh với viên nén dạng cốt trương nở [14] Viên nén cốt chứa KT và HPMC tỷ lệ 1:5, với 1% magnesi stearat được bào chế bằng phương pháp dập thẳng Viên cốt được bao màng bán thấm chứa CA, tá dược tạo kênh PEG 400, triacetin trong hỗn hợp dung môi methylen chlorid: ethyl acetat: 2 ethoxy ethanol (3:1:1) Tác giả sử dụng phương pháp nhúng viên vào dịch bao để bao từng phần màng bao nên 2 bề mặt viên, sấy viên ở 30o

C trong 48 giờ Viên cốt và viên bao được đánh giá giải phóng bằng thiết bị thử hòa tan cánh khuấy trong 900ml nước trong 8 giờ, ở tốc độ khuấy 100 và 150 vòng/phút Môi trường pH 1,2 trong 2 giờ và sau đó pH 6,8 trong 6 giờ đề đánh giá ảnh hưởng của pH đường tiêu hóa Sử dụng tốc độ khuấy 150 vòng/phút để đánh giá ảnh hưởng của nhu động ruột Kết quả nghiên cứu cho thấy: màng bao với chất hóa dẻo triacetin có bề mặt mịn màng hơn

so với khi sử dụng PEG400 nhưng kết quả quan sát sau khi thử hòa tan cho thấy màng bao chứa PEG400 tạo nhiều kênh (pores) trên màng hơn, tác giả lý giải là do PEG 400 thân nước hơn nên hòa tan dễ dàng trong môi trường và tạo thành nhiều kênh hơn so với triacetin Viên cốt thẩm thấu bao với màng bao chứa PEG 400 có

tốc độ và mức độ giải phóng cao hơn viên bao sử dụng triacetin Do sự có mặt của các loại chất tạo kênh khác nhau với lượng khác nhau, sự thay đổi động học giải phóng thuốc từ viên cốt thẩm thấu một phần là do sự thay đổi của khả năng thấm của màng phim hình thành cốc bao quanh một nửa viên nén Cơ chế giải phóng dược chất chủ yếu từ viên cốt thẩm thấu là do sự khuếch tán qua lớp gel không bao tùy theo áp suất thẩm thấu trong viên và qua các kênh trên màng bao phim hình thành trong quá trình hòa tan PEG 400 và triacetin Tốc độ khuấy ít ảnh hưởng tới giải phóng thuốc từ viên bao hơn so với viên dạng cốt [14]

S Vidyadhara đã bào chế kết hợp viên nén cốt thân nước (chứa verapamil hydroclorid hoặc losartan kali, polyme tạo cốt HPMC K15M, tá dược thẩm thấu manitol, bào chế bằng phương pháp dập thẳng) bao màng kiểm soát giải phóng chứa

EC 7cps, PEG 6000 có khoan lỗ 0,5 µm trên 1 mặt viên (bằng microdrill) Thử hòa tan sử dụng thiết bị cánh khuấy trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 Kết quả nghiên cứu cho thấy viên bao giải phóng hằng định bậc 0 đến 12 giờ [117], [127]

Với mục đích giảm liều dùng cho dược chất ít tan nifedipin, Zaara Majeed

đã kết hợp bao màng kiểm soát giải phóng chứa CAP (cellulose acetat phthalat) với

tá dược tạo kênh PEG cho viên nén dạng cốt chứa nifedipin với các tá dược tạo cốt PEO, HPMC K15M, EC và tá dược tạo áp suất thẩm thấu manitol Kết quả nghiên cứu cho thấy, tốc độ giải phóng dược chất giảm khi tăng lượng polyme trong viên Tác giả đã lựa chọn được công thức tốt nhất F4 (nifedipin, HPMC K15M, manitol với tỷ lệ 30:10:177) giải phóng theo động học bậc 0 [125]

Nhằm kiểm soát giải phóng natri diclofenac, Meena Raniv đã so sánh đánh giá

in vitro và in vivo của viên nén dạng cốt (chứa HPMC K4M đơn độc hoặc kết hợp

với EC), dạng cốt thẩm thấu (osmotic matrix-chứa HPMC K4M được bao màng KSGP chứa CA và tá dược tạo kênh PEG 400, triacetin) và viên bơm thẩm thấu (viên nhân chứa DC, KCl, KHCO3, NaLS bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt, sau đó bao màng bán thấm chứa CA và khoan lỗ 500 µm trên một mặt viên) Đánh giá hòa tan bằng thiết bị cánh khuấy trong môi trường đệm pH 7,4 và nước Nghiên

cứu in vivo được thử trên 6 người tình nguyện, định lượng dược chất trong huyết

tương bằng phương pháp HPLC và xác định một số các thông số DĐH như Cmax,

Tmax, AUC0-24 Kết quả nghiên cứu cho thấy tốc độ và mức độ giải phóng từ viên nén dạng cốt chỉ chứa HPMC K4M khác biệt đáng kể so với viên cốt có kết hợp HPMC K4M với EC Loại tá dược tạo kênh và tá dược tạo thẩm thấu cũng ảnh

hưởng đến giải phóng dược chất Kết quả phân tích số liệu in vitro bằng phương

pháp phân tích hệ số hồi quy cho thấy viên cốt thẩm thấu và viên bơm thẩm thấu tuân theo động học giải phóng bậc 0 trong khi viên nén dạng cốt theo mô hình động

Higuchi Kết quả đánh giá in vivo cho thấy nồng độ máu được duy trì kéo dài và

sinh khả dụng của viên chế tạo được cải thiện so với viên thương mại Tác giả cho rằng viên dạng cốt thẩm thấu và viên bơm thẩm thấu có thể giúp kéo dài có kiểm soát sự giải phóng dược chất độc lập với môi trường trong đường tiêu hóa, do vậy làm tăng hiệu quả điều trị [78]

Rathnanand đã nghiên cứu kiểm soát ăn mòn viên nén GPKD chứa carbamazepin Viên nhân được bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng HPMC E5 là polyme tạo cốt thân nước, tá dược dính PVP K30 trong ethanol, NaCl, NaLS Sử dụng màng bao kiểm soát ăn mòn CA với tá dược tạo kênh HPMC E5 và

chất hóa dẻo PEG 400 Đánh giá hòa tan in vitro sử dụng thiết bị cánh khuấy trong

12 giờ Kết quả cho thấy sự có mặt của NaCl trong viên nhân làm cho dược chất giải phóng nhanh hơn Màng bao kiểm soát ăn mòn giúp kéo dài giải phóng dược chất đến 12 giờ [94]

Shah Nihar đã bào chế viên thẩm thấu gồm viên nhân chứa dược chất, NaLS, tromethamin, manitol, lactose, PVP K30 và bao màng kiểm soát tạo kênh khuếch tán chứa CA và tá dược tạo kênh sorbitol, PEG 400 Tác giả đã lựa chọn được công thức kiểm soát tốt nhất chứa 60% manitol trong viên nhân và 10% sorbitol trong màng bán thấm Tác giả cho rằng áp suất thẩm thấu tạo bởi tá dược thẩm thấu trong viên nhân và lượng tá dược tạo kênh trên màng bao đã đóng vai trò kiểm soát giải phóng dược chất từ viên [100]

Yin và cộng sự đã đánh giá sự trương nở và ăn mòn của viên cốt kiểm soát giải phóng chứa dược chất ít tan felodipin và HPMC bằng siêu âm điện toán tia X Kết quả nghiên cứu cho thấy sự ăn mòn của lớp hydrat hóa của cốt thân nước cùng với sự trương nở là những yếu tố kiểm soát tốc độ giải phóng felodipin [123]

- Tên khoa học: 1-cyclohexyl-3-[[p-[2-(5-methylpyrazinecarboxamido) ethyl]

phenyl] sulfonyl] urea [4]

1.2.2 Tính chất lý hoá

- Bột màu trắng hoặc không màu Ít tan trong nước, ethanol và rất ít tan trong aceton, dicloromethan Tan trong dung dịch kiềm loãng, dung dịch natri hydroxyd 0,1N; dễ tan trong dimethylformamid, chloroform

- Glipizid là một acid yếu, có pKa = 5,9 Nhiệt độ nóng chảy từ 208- 209oC

- Độ ổn định: ổn định trong điều kiện tránh ánh sáng, nhiệt độ dưới 30oC

1.2.3 Dược động học

- Hấp thu: glipizid hấp thu nhanh, đồng nhất và hoàn toàn từ đường tiêu hóa

khi uống dạng bào chế giải phóng ngay Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được 1

- 3 giờ sau khi uống Sinh khả dụng của glipizid đạt khoảng 100% sau khi uống liều đơn trên bệnh nhân tiểu đường tuýp 2 vì không chuyển hóa qua gan lần đầu Sự tái hấp thu trong đường tiêu hóa gần như hoàn toàn Tuy nhiên hấp thu không đều trên các bệnh nhân tiểu đường do tác động của nhu động dạ dày và tốc độ tháo rỗng dạ dày Với trường hợp glipizid giải phóng kéo dài, thức ăn không ảnh hưởng đến thời gian tiềm tàng của dạng thuốc trong đường tiêu hóa, nhưng ảnh hưởng đến tốc độ hấp thu glipizid [4], [93]

- Phân bố: Glipizid không tích lũy trong huyết tương khi dùng liều nhắc lại

Liên kết với protein - huyết tương cả đường uống và tiêm 1 giờ sau khi dùng thuốc

là 98 - 99%, glipizid liên kết chủ yếu với albumin Glipizid được phân bố nhanh và

có thể tích phân bố biểu kiến nhỏ, khoảng 0,14 kg/lít với dao động 0,07- 0,19 kg/lít Thể tích phân bố là 11 lít sau khi tiêm tĩnh mạch [4]

- Chuyển hóa: Glipizid chuyển hóa mạnh chủ yếu ở gan Các chất chuyển hóa

ban đầu là các chất hydroxyl hóa không hoạt tính và các chất liên hợp phân cực Hai sản phẩm chuyển hóa là trans- 4- hydroxyglipizid và cis- 3- hydroxyglipizid Các chất chuyển hóa chính của glipizid là các sản phẩm của hydroxyl hóa nhân thơm và không có tác dụng dược lý Chuyển hóa lượng nhỏ, ít hơn 2% liều uống, là một dẫn chất acetylamino" ethylbenzen có từ 1/10- 1/3 tác dụng dược lý của chất gốc [93]

- Thải trừ: Nửa đời thải trừ của glipizid khoảng 2 - 4 giờ (cả đường uống và

tiêm tĩnh mạch) Thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (khoảng < 10% thải trừ qua nước tiểu dưới dạng không đổi) [4]

1.2.4 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng

Glipizid là sulfonyl urê dùng đường uống, có tác dụng làm giảm glucose huyết tới mức bình thường ở người đái tháo đường không phụ thuộc insulin Cơ chế tác dụng của glipizid là kích thích tiết insulin từ tế bào beta của tuyến tụy, làm giảm lưu lượng glucose từ gan ra huyết tương, thuốc làm tăng tác dụng của insulin ở tế bào đích ngoại biên Glipizid làm giảm glucose máu bằng cách kích thích giải phóng insulin từ tế bào beta của tuyến tụy Giống như các sulfunyl urê khác, glipizid tương tác với receptor của tế bào beta tuyến tụy và khóa kênh kali nhạy cảm với adenosin triphosphat, dẫn tới mở kênh calci nhạy cảm điện thế, tạo ra dòng ion calci liên hợp calci-calmodulin, kích hoạt kinase và sự giải phóng insulin chứa các hạt exocytosis

Cơ chế khác: làm tăng độ nhạy cảm của các mô ngoại biên để insulin tác dụng, tăng

số lượng receptor và tăng liên kết của insulin với receptor [4], [93]

Tác dụng ngoài tuyến tụy cũng có thể đóng vai trò chính trong tác dụng dược

lý của các thuốc hạ đường huyết sulfunyl urê đường uống Trong trường hợp của glipizid, hai tác dụng quan trọng ngoài tuyến tụy là làm tăng sự nhạy cảm với insulin và làm giảm sản xuất glucose ở gan Glipizid cũng làm tăng nồng độ insulin trong máu bằng cách làm giảm hấp thu glucose trong ruột, có thể do kích thích giải phóng somatostatin Thêm vào tác dụng giải phóng insulin trực tiếp, liệu pháp làm

tăng chức năng tế bào beta thứ cấp như là hậu quả của giảm hiện tượng tăng đường huyết, glipizid cũng cho thấy có ảnh hưởng trên lipid máu, tiểu cầu và có tác dụng lợi tiểu nhẹ [4], [93]

* Với viên qui ước:

Liều khởi đầu: ở người lớn uống 2,5- 5 mg/ngày, 30 phút trước bữa ăn sáng (người bệnh gan và người cao tuổi uống liều 2,5mg/ngày)

Liều duy trì: tủy theo theo đáp ứng điều trị của người bệnh Liều có thể tăng lên 15-40 mg phải chia nhiều lần trong ngày, uống 30 phút trước bữa ăn có hàm lượng calo đầy đủ

* Với viên GPKD:

Liều khởi đầu: uống 5 mg/ngày, 30 phút trước bữa ăn sáng

Liều duy trì: 5 -10 mg/ngày

Người bệnh đang dùng insulin: Ðối với người có nhu cầu insulin hàng ngày 20

đơn vị hoặc ít hơn, có thể ngừng insulin và bắt đầu điều trị glipizid với liều thông thường Ðối với người có nhu cầu insulin hàng ngày lớn hơn 20 đơn vị, phải giảm 50% liều insulin và có thể bắt đầu điều trị glipizid với liều thông thường [4], [93]

1.2.6 Tác dụng không mong muốn

Tác dụng không mong muốn thường gặp như đau đầu, chán ăn, buồn nôn, nôn, ỉa chảy, cảm giác đầy bụng, táo bón, nóng rát ngực, ban đỏ, mày đay, mẫn cảm ánh sáng

Tác dụng không mong muốn ít gặp như phù, hạ glucose huyết, hạ natri huyết, hội chứng tiết hormon kháng niệu không thích hợp, rối loạn tạo máu, thiếu máu bất sản, thiếu máu tan máu, suy tủy, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, vàng da,

ứ mật

1.2.7 Chống chỉ định

Người bệnh tiểu đường nhiễm toan thể ceton hôn mê hoặc không hôn mê hoặc

bị bệnh nặng, suy gan, phẫu thuật, mang thai, cho con bú, khi đó phải dùng insulin thay thế Mẫn cảm với glipizid hoặc đái tháo đường phụ thuộc insulin (tiểu đường thiếu niên) [4], [93]

Glipizid 5mg Cty CP DP Cửu Long 5

Glipizid AQP Affordable Quality

Pharmaceuticals Inc (Mỹ) 5 Stadipizid10 Stada Việt Nam 10

Novanazid Industria Farmaceutica Nova

Pfizer (Pháp) 2,5;5; 10

Glipizid ER Patheon Pharmaceutical inc

Viên cốt bao màng KSGP Glynase XL USV (Ấn độ) 5, 10 Viên cốt Glupin CR Vellpharm (Việt Nam) 5 Bơm thẩm thấu

1.2.9 Các phương pháp định lượng glipizid

Các phương pháp định lượng glipizid từ dạng bào chế: Glipizid là một acid yếu có pKa 5,9 có bề mặt sơ nước nên ít tan trong nước (độ tan 32,7 mg/lit) và môi trường có pH acid; glipizid dễ tan hơn trong môi trường trung tính, môi trường kiềm , methanol, methylen clorid nên trong các phương pháp định lượng thường sử dụng dung môi methanol hoặc dung môi có pH trung tính và kiềm để hòa tan glipizid trước khi sử dụng các các phương pháp hóa lý để định lượng glipizid trong mẫu thử như phương pháp quang phổ tử ngoại ở bước sóng 223 nm hoặc 275 nm, phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao với detector tử ngoại ở bước sóng 223 nm hoặc 275

nm, hoặc sắc ký lỏng khối phổ, sắc ký lỏng siêu hiệu năng (UPLC), phương pháp miễn dịch phóng xạ [17], [22], [72], [115], [124], [112]

Phương pháp quang phổ tử ngoại thường được sử dụng trong khảo sát sàng lọc các công thức ban đầu và đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố công thức và tối ưu công thức Phương pháp HPLC UV, LC MS, UPLC, phương pháp miễn dịch phóng

xạ thường được sử dụng để định lượng glipizid có trong huyết tương, nước tiểu…

trong nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo [17], [22], [72], [115], [124]

Theo USP glipizid được định lượng bằng phương pháp HPLC UV Pha động: dung dịch đệm phosphat pH 6,0: acetonitril:methanol (70:20:10), thể tích tiêm 10 µl [112] Dược điển Anh sử dụng phương pháp quang phổ UV ở bước sóng 274nm để định lượng glipizid [19] Dược điển Việt Nam chưa có chuyên luận về glipizid

1.2.10 Một số nghiên cứu về hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid

1.2.10.1 Viên nén dạng cốt GPKD

Gidwani đã bào chế viên GPKD dạng cốt chứa glipizid bằng phương pháp tạo hạt ướt sử dụng tá dược tạo cốt là các polyme thân nước như HPC, NaCMC, HPMC và hỗn hợp của chúng với tỷ lệ 1: 12 đến 12: 1 Thử hòa tan trong môi trường pH 1,2 trong 1 giờ đầu và pH 6,8 tới 24 giờ Kết quả thử hòa tan viên GPKD sau 1 giờ từ 2- 4%, sau 2 giờ: 9- 13%; sau 8 giờ: 28- 48%; sau 12 giờ: 72- 85% Viên nén 5mg GPKD được đánh giá SKD trên 12 người tình nguyện, kết quả thu được nồng độ dược chất trong máu sau 24 giờ là 50- 60 ng/ml [48]

Jolly M Sankalia đã đánh giá khả năng giải phóng và tương quan IVIVC của

viên nén glipizid GPKD dạng cốt thân nước Tác giả đã đánh giá ảnh hưởng của

EC, Avicel, HPMC, gôm xanthan, gôm guar, tinh bột, lactose tới khả năng giải

phóng và mô hình giải phóng dược chất từ viên Tương quan IVIVC được thiết lập

dựa trên so sánh các thông số dược động học của công thức tối ưu M24 với viên Glytop 2,5SR sau khi nghiên cứu liều đơn trên chuột nhắt trắng Kết quả cho thấy tỷ

lệ polyme KSGP và tỷ lệ tá dược quyết định đến cơ chế, thời gian và đồ thị giải phóng dược chất từ viên [60]

Parasuram Rajam Radhika đã thiết kế tối ưu hóa công thức viên glipizid GPKD dạng cốt bằng phương pháp phân tích mặt đáp Viên nén được bào chế

phương pháp tạo hạt ướt với HPMC K100 và Eudragit L 100 để tạo cốt Biến độc lập là HPMC K100 và Eudragit L 100 Các biến phụ thuộc là % thuốc được giải phóng trong 2 giờ, 8 giờ và 12 giờ Kết quả là đã xây dựng được công thức tối ưu GPKD [85] Hindustan Abdul Ahad và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén glipizid GPKD dạng cốt bằng cách kết hợp chất nhầy của lá cối xay và povidon [55]

Để KSGP dược chất từ hệ cốt chứa glipizid, Jamzad đã sử dụng tá dược tạo cốt như HPMC K15M, HPMC K100M, HPMC K100LV, PEO và các tá dược độn

để dập thẳng thành viên nén Viên đối chiếu là Glucotrol XL 10mg Dựa trên đánh giá tương quan giữa mức độ hydrat hóa hệ cốt, sự ăn mòn và các đặc tính của cấu trúc để lựa chọn công thức tối ưu có khả năng giải phóng tương tự như Glucotrol

XL (f2> 50) Kết quả thử nghiệm hòa tan cho thấy ngay từ những giờ đầu tiên viên bắt đầu bị ăn mòn bề mặt và khi sử dụng PEO làm tá dược tạo cốt ăn mòn thì mức

độ hydrat hóa và trương nở thấp hơn so với khi sử dụng các HPMC [58]

Timilsina đã bào chế viên glipizid GPKD dạng cốt thân nước sử dụng phương pháp tạo hạt ướt với tá dược tạo cốt là HPMC (loại HPMC 5 cps và HPMC

15 cps) và tá dược độn lactose Sử dụng viên đối chiếu là Glynase Kết quả nghiên cứu cho thấy khi tăng tỷ lệ polyme hoặc tăng độ nhớt của polyme thì tốc độ giải phóng glipizid từ viên giảm, tác giả lý giải điều này có thể là do làm tăng sự trương

nở và làm giảm tốc độ ăn mòn của viên cốt [107]

Nazir đã bào chế viên glipzid GPKD dạng cốt với tá dược EC 45cps, HPMC K15M bằng phương pháp tạo hạt ướt Thử hòa tan trong 450 ml dung dịch NaOH 0,1M trong 12 giờ Kết quả cho thấy: tốc độ giải phóng glipizid từ viên giảm khi tăng lượng polyme trong viên Hiệu quả kéo dài giải phóng từ viên bào chế với HPMC tốt hơn so với EC Công thức chứa 50% HPMC, 39% lactose cho đồ thị giải phóng tuyến tính hơn so với viên Glipizid XL [84]

1.2.10 2 Một số nghiên cứu về hệ màng bao KSGP chứa glipizid

Mahalaxmi.R đã bao màng KSGP bằng màng CA với chất hóa dẻo PEG 400 cho viên nhân chứa 10mg glipizid, lượng chất hóa dẻo PEG 400 là 10% khối lượng

so với CA và thay đổi lượng chất tạo kênh sorbitol (10%; 30%; 50% khối lượng so

với CA) Kết quả nghiên cứu cho thấy lượng chất tạo kênh càng tăng thì tốc độ giải phóng dược chất càng nhanh [73]

Rajan K Verma đã đánh giá ảnh hưởng của viên nhân, độ dày màng bao (12%; 13%; 15%) và tỷ lệ khối lượng chất tạo kênh PVP K30 (24,8%; 50% so với CA) Kết quả cho thấy khả năng giải phóng glipizid tỷ lệ nghịch với độ dày màng bao, tỷ lệ thuận với tỷ lệ chất tạo kênh có trong màng Quá trình giải phóng độc lập với pH nhưng phụ thuộc vào áp suất thẩm thấu của môi trường [92] O Defang đã bao màng kiểm soát giải phóng chứa CA và PEG 1500 cho viên nhân chứa glipizid

và metformin [36]

Ritesh B Patel đã nghiên cứu kiểm soát giải phóng GLI bằng cách tạo phức với HP-β-CD và bào chế dưới dạng bơm thẩm thấu Tác giả đã đánh giá ảnh hưởng của KCl, NaCl, HPMC K4M đến khả năng giải phóng dược chất trong viên nhân

Và đánh giá ảnh hưởng của độ dày màng bao, đường kính miệng giải phóng, loại và hàm lượng chất hóa dẻo (dầu thầu dầu, PEG 400 với lượng 20%; 40%) [96]

Mangukia Dhruv K đã bao màng tự tạo kênh khuếch tán nhằm KSGP cho viên chứa glipizid với polyme tạo màng là celullose acetat, chất hóa dẻo PEG 400

và tá dược tạo kênh là kali clorid Kết quả cho thấy khi tăng tỷ lệ KCl trong màng làm cho tốc độ giải phóng dược chất tăng [74]

Mahalaxmi.R đã đánh giá ảnh hưởng của màng bao CA sử dụng sorbitol là tá dược tạo kênh khuếch tán Kết quả cho thấy khả năng giải phóng glipizid từ viên độc lập với pH nhưng chịu ảnh hưởng trực tiếp bởi tá dược tạo kênh và áp suất thẩm thấu của môi trường hòa tan [73]

S C Patil đã bao màng KSGP cho viên nén chứa glipizid với màng bao CA

và tá dược tạo kênh PVP, sorbitol, PEG 400, triacetin Kết quả nghiên cứu cho thấy giải phóng dược chất bị ảnh hưởng bởi khối lượng màng bao và tỷ lệ chất tạo kênh trong màng Khi lượng chất tạo kênh trong màng tăng, giải phóng dược chất tăng và tăng nhanh hơn khi dùng PVP so với sorbitol Ngược lại, khi tăng tỷ lệ màng bao thì giải phóng dược chất giảm [88]

Nguyễn Thanh Hải và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên glipizid GPKD bao màng CA có khoan lỗ KSGP theo cơ chế bơm thẩm thấu [7] Nguyễn Ngọc Chiến