LUẬN án TIẾN sĩ dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62720402 Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến GS TS Võ Xuân Minh HÀ NỘI, NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết luận án trung thực chưa công bố cơng trình LỜI CẢM ƠN Để hồn thành Luận án này, tơi nhận tận tình giúp đỡ nhiều tập thể, cá nhân, thầy cô giáo, đồng nghiệp, bạn bè gia đình Cho phép tơi bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới: PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến GS TS Võ Xuân Minh người thầy trực tiếp hướng dẫn, hết lòng giúp đỡ động viên tơi tâm hồn thành luận án PGS TS Nguyễn Đăng Hịa tồn thể thầy anh chị em kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế- Trường Đại học Dược Hà Nội cung cấp cho kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi động viên tơi q trình nghiên cứu thực luận án TS Nguyễn Thị Thanh Duyên đề tài cấp Nhà nước KC.10.06/11-15 hỗ trợ nguyên liệu kinh phí để thực đề tài Các thầy anh chị em Bộ mơn Phân tích, Bộ môn Dược lý- Trường Đại học Dược Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ương; Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia; Bộ mơn Hóa Dược, Bộ mơn Dược lý- Trường Đại Học Y Dược Thái Nguyên tạo điều kiện giúp đỡ tơi hồn thành luận án Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trường Đại học Dược Hà Nội quan tâm, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Trường Ban Giám Hiệu- Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên động viên tạo điều kiện công việc để hồn thành luận án Tơi xin chân thành cảm ơn em học viên Cao học, sinh viên thực số nội dung luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới Gia đình người thân chia sẻ, động viên tơi có đủ nghị lực, tâm hồn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2018 MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nước 1.1.3 Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm sốt giải phóng 13 1.2 TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID 20 1.2.1 Cơng thức hóa học 20 1.2.2 Tính chất lý hố 20 1.2.3 Dược động học 20 1.2.4 Tác dụng dược lý chế tác dụng 21 1.2.5 Chỉ định, liều lượng, cách dùng 22 1.2.6 Tác dụng không mong muốn 22 1.2.7 Chống định 23 1.2.8 Một số chế phẩm glipizid thị trường 23 1.2.9 Các phương pháp định lượng glipizid 23 1.2.10 Một số nghiên cứu hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid 24 1.3 NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID 27 1.3.1 Một số nghiên cứu đánh giá khả giải phóng in vitro viên glipizid 27 1.3.2 Một số phương pháp định lượng glipizid dịch sinh học 29 1.3.3 Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo viên glipizid .34 CHƯƠNG NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 38 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 38 2.1.1 Nguyên liệu 38 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 39 2.1.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử chất chuẩn 40 2.1.4 Động vật thí nghiệm 40 2.1.5 Nội dung nghiên cứu 40 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 40 2.2.1 Phương pháp bào chế 40 2.2.2 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng 44 2.2.3 Phương pháp đánh giá độ ổn định 51 2.2.4.Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD chó thí nghiệm51 2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 57 CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 58 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG GLIPIZID 58 3.1.1 Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại 58 3.1.2 Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 60 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 64 3.2.1 Kết đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu 64 3.2.2 Kết xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nước chứa glipizid .65 3.2.3 Kết xây dựng công thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho viên nhân chứa glipizid dạng cốt thân nước 86 3.3 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUY MƠ 10 000 VIÊN/LƠ .98 3.3.1 Mơ tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD 98 3.3.2 Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài .100 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 115 3.4.1 Kết nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn sở 115 3.5.2 Đánh giá độ ổn định 119 3.5 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 121 3.5.1 Kết đánh giá tương đương hòa tan in vitro so với viên đối chiếu .121 3.5.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng glipizid huyết tương chó 122 3.5.3 Kết đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo dài chó thực nghiệm 130 CHƯƠNG BÀN LUẬN 137 4.1 VỀ XÂY DỰNG CƠNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI 137 4.1.1 .Về lựa chọn dạng bào chế 137 4.1.2 Về xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nước chứa glipizid 138 4.1.3 Về xây dựng công thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho viên nhân dạng cốt thân nước chứa glipizid 148 4.2 VỀ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUI MÔ 10000 VIÊN 155 4.2.1 Giai đoạn trộn khô 155 4.2.2 Giai đoạn nhào ẩm 157 4.2.3 Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt 158 4.2.4 Giai đoạn trộn tá dược trơn 159 4.2.5 Giai đoạn dập viên 160 4.2.6 Về trình bao màng kiểm sốt giải phóng 160 4.3 VỀ BƯỚC ĐẦU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH 163 4.3.1 Về xây dựng tiêu chuẩn chất lượng 163 4.3.2 Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định 164 4.4 VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 164 4.4.1 Về đánh giá sinh khả dụng in vitro so sánh với viên đối chiếu 164 4.4.2 Về xây dựng thẩm định phương pháp định lượng glipizid huyết tương chó phương pháp HPLC 165 4.4.3 Về đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài 166 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT .170 KẾT LUẬN 170 ĐỀ XUẤT 171 DANH SÁCH CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril ASTT Áp suất thẩm thẩu CA Cellulose acetat DC Dược chất FDA Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài HEC Hydroxyethyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (high performace liquid chromatography) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose HPMCP Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quality control) IVIVC Tương quan in vitro- in vivo LLOQ Giới hạn định lượng (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control) MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose) MEC Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration) MTC Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration) MgSt Magnesi stearat MQC Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control) PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TEA Triethylamin TEC Triethylcitrat UPLC Sắc ký lỏng siêu hiệu (Ultra performance liquid chromatoghraphy) WHO Tổ chức Y tế Thế Giới (World health organization) 20 10 10 mAU mAU 20 GLI 0 TOL 10 12 14 Minutes PL7.519 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối 20 20 10 10 mAU mAU chiếu (R2) thời điểm 2,5 sau uống thuốc GLITOL -10 0 -10 10 12 14 Minutes PL7.20 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm sau uống thuốc 15 15 GLI 10 TOL mAU 5 0 mAU 10 10 12 14 Minutes PL7.21 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 3,5 sau uống thuốc 20 GLI 10 10 mAU mAU 20 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.22 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm sau uống thuốc 30 30 GLI mAU 20 mAU 20 TOL 10 0 10 10 12 14 Minutes PL7.23 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm sau uống thuốc 30 30 20 20 10 0 TOL mAU mAU GLI 10 10 12 14 Minutes PL7.24 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm sau uống thuốc 40 40 20 20 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.25 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm sau uống thuốc 30 GLI 30 20 mAU mAU 20 10 0 TOL 10 10 12 14 Minutes PL7.26 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 10 sau uống thuốc 20 20 GLI TOL 10 mAU mAU 10 0 10 12 14 Minutes PL7.27 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 12 sau uống thuốc GLI 20 mAU mAU 20 10 0 TOL 10 10 12 14 Minutes PL7.28 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 16 sau uống thuốc 10 10 mAU 20 mAU 20 TOL GLI 0 10 12 14 Minutes PL7.29 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 24 sau uống thuốc mAU 40 mAU 40 GLI 20 20 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.30 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm thử (T1) thời điểm 10 sau uống thuốc 30 30 20 20 mAU mAU GLI TOL 10 0 10 10 12 14 Minutes PL7.31 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm thử (T3) thời điểm sau uống thuốc GLI 40 20 20 mAU mAU 40 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.32 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm thử (T4) thời điểm 12 sau uống thuốc GLI 30 20 20 mAU mAU 30 10 TOL 0 10 10 12 14 Minutes PL7.33 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm thử (T5) thời điểm 10 sau uống thuốc GLI 20 20 mAU 40 mAU 40 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.34 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm thử (T6) thời điểm 12 sau uống thuốc 30 30 20 20 10 10 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.35 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R1) thời điểm 10 sau uống thuốc 30 30 20 20 10 10 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.36 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R3) thời điểm sau uống thuốc 20 20 mAU mAU GLI 10 10 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.37 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R4) thời điểm 10 sau uống thuốc 40 GLI mAU mAU 40 20 20 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.38Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R5) thời điểm sau uống thuốc GLI 30 30 mAU 20 mAU 20 TOL 10 10 0 10 12 14 Minutes PL7.39 Sắc ký đồ định lượng glipizid huyết tương chó uống chế phẩm đối chiếu (R6) thời điểm 10 sau uống thuốc Phụ lục MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƯỢNG GLIPIZID TRONG CHẾ PHẨM PL8.1 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên nhân 40 40 20 20 0 mAU 60 mAU 60 Minutes PL8.2 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên bao màng KSGP 40 40 20 20 0 mAU 60 mAU 60 Minutes PL8.3 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên bao màng KSGP sau tháng lão hóa cấp tốc 40 40 20 20 0 mAU 60 mAU 60 Minutes PL8.4 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên bao màng KSGP sau tháng bảo quản điều kiện thường 40 40 20 20 0 mAU 60 mAU 60 Minutes PHỤ LỤC 9: CoA CỦA NGUYÊN LIỆU GLIPIZID Conclusion: this product via inspection accords with_ Inspector: }j1iJ ±R; E="P' 6"".'"0', _standards Chief Inspector: llJ.F-$ ... DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ... 4.3.2 Về nghiên cứu đánh giá độ ổn định 164 4.4 VỀ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 164 4.4.1 Về đánh giá sinh khả dụng in vitro so sánh với viên. .. bào chế sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài? ?? thực với mục tiêu sau: Bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài qui mơ 10000 viên/ lơ tương đương độ hịa tan in vitro với viên đối