LUẬN án TIẾN sĩ dược học FULL (CND và BC) nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ PANTOPRAZOL LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI, BỘ Y TẾ BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ PANTOPRAZOL LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 62.72.04.02 Người hướng dẫn khoa học: HÀ NỘI, BỘ Y TẾ LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa cơng bố cơng trình khác Tác giả luận án LỜI CẢM ƠN Trước hết, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến: PGS.TS Nguyễn Văn Long PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa Là người thầy đáng kính tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi suốt q trình nghiên cứu hồn thành luận án Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn chân thành đến: Bộ môn Bào chế – Trường Đại học Dược Hà Nội Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương (PHARBACO) Trung tâm Kiểm nghiệm Nghiên cứu Dược Qn đội Đã nhiệt tình giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Tơi xin trân trọng cảm ơn: Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Sau đại học – Trường Đại học Dược Hà Nội Tôi xin chân thành biết ơn Thủ trưởng Cục Quân y tạo điều kiện vật chất tinh thần giúp đỡ thời gian nghiên cứu hồn thành luận án Tơi vơ cảm ơn cha mẹ, vợ con, người thân, em sinh viên, bạn bè đồng nghiệp bên cạnh động viên tơi q trình học tập sống Hà Nội, ngày tháng năm MỤC LỤC Trang Trang bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Danh mục ký hiệu viết tắt Danh mục bảng Danh mục hình vẽ, đồ thị, sơ đồ ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………… Chương TỔNG QUAN……………………………………………… 1.1 Pantoprazol………………………………………………………… 1.1.1 Cấu trúc phân tử…………………………………………………… 1.1.2 Tính chất hóa, lý …………………………………………………… 1.1.3 Tác dụng chế tác dụng……………………………………… 1.1.4 Chỉ định…………………………………………………………… 1.1.5 Một số nghiên cứu lâm sàng…………………………………… 1.2 Một số nghiên cứu độ ổn định dược chất nhóm ức chế bơm proton……………………………………………… 1.2.1 Cấu trúc hóa học nhóm ức chế bơm proton ……………………… 1.2.2 Một số yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định dược chất nhóm ức chế bơm proton ……………………………… 1.2.3 Một số biện pháp cải thiện độ ổn định dược chất nhóm ức chế bơm proton 16 1.3 Thuốc tiêm đông khô……………………………………………… 24 1.3.1 Khái niệm………………………………………………………… 24 1.3.2 Các yếu tố ảnh hưởng tới chất lượng thuốc tiêm đông khô ……… 24 1.3.3 Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đông khô pantoprazol………… 34 Trang Chương ĐỐI TƯỢNG, NGUYÊN LIỆU, THIÊT BỊ VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU…………………………………………………… 36 2.1 Đối tượng nghiên cứu……………………………………………… 36 2.2 Nguyên liệu thiết bị…………………………………………… 36 2.2.1 Nguyên liệu………………………………………………………… 36 2.2.2 Thiết bị…………………………………………………………… 37 2.3 Phương pháp nghiên cứu………………………………………… 39 2.3.1.Phương pháp định lượng pantoprazol xác định giới hạn tạp chất thuốc tiêm đông khô pantoprazol……… 39 2.3.2 Phương pháp bào chế……………………………………………… 41 2.3.3 Phương pháp đánh giá chất lượng tính chất sản phẩm…… 44 2.3.4 Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol quy mô 4100 lọ/mẻ ………………………………………………… … 46 2.3.5 Phương pháp xử lý số liệu………………………………………… 47 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU………………………………… 48 3.1 Phương pháp định lượng xác định giới hạn tạp chất thuốc tiêm đông khô pantoprazol…………… ………………… 48 3.1.1 Phương pháp định lượng pantoprazol………… 48 3.1.2 Xác định giới hạn tạp chất phương pháp HPLC 53 3.2 Nghiên cứu bào chế thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol quy mơ phịng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ)….………………………………… 55 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố công thức đến độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol………… 55 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng số thơng số kỹ thuật q trình đông khô….……………………………………………… 72 3.2.3 Xây dựng công thức quy trình bào chế thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol quy mơ phịng thí nghiệm ……………………… 75 Trang 3.3 Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol 78 3.3.1 Tiêu chuẩn lọ bột đông khô pantoprazol.………………………… 78 3.3.2 Tiêu chuẩn ống dung môi …………………………………… 78 3.4 Đánh giá độ ổn định thuốc tiêm đơng khơ pantoprazol bào chế quy mơ phịng thí nghiệm 81 3.4.1 Độ ổn định điều kiện lão hóa cấp tốc 81 3.4.2 Độ ổn định điều kiện thực 83 3.4.3 Đánh giá tính chất bột đông khô 85 3.5 Nâng cấp thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol quy mô 4100 lọ/mẻ 88 3.5.1 Nâng cấp quy mô sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol từ phịng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên 4100 lọ/mẻ … 88 3.5.2.Thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) Công ty Cổ phần Dược phẩm Trung ương (PHARBACO) 92 3.5.3 Độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) sản xuất quy mô 4100 lọ/lô… 101 3.6 So sánh thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) với sản phẩm tương tự số tiêu chất lượng … 105 Chương BÀN LUẬN 108 4.1 Về ảnh hưởng số yếu tố đến độ ổn định pantoprazol thuốc tiêm đông khô pantoprazol… 108 4.1.1 Yếu tố cơng thức …………………………………………… 108 4.1.2 Về quy trình pha chế………………………………………… 112 4.1.3 Về số thông số q trình đơng khơ… …………… 112 4.2 Về nghiên cứu chất lượng sản phẩm xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol… ………… 113 4.2.1 Giới hạn tạp chất liên quan………….………………………… 114 Trang 4.2.2 Hàm lượng nước chế phẩm đông khơ…………………… 115 4.2.3 Thời gian hịa tan bột đơng khô………………………………… 116 4.2.4 pH dung dịch pha lại………………………………………… … 116 4.3 Về độ ổn định thuốc tiêm đông khô pantoprazol …… 117 4.3.1 Độ ổn định chất lượng thuốc tiêm đông khô pantoprazol……… 117 4.3.2 Độ ổn định hệ - bột đông khô………………………………… 118 4.4 Về thẩm định quy trình sản xuất thuốc tiêm đơng khô pantoprazol……………………………………………………………… 119 4.4.1 Về nâng cấp quy mô từ phịng thí nghiệm (tối đa 200 lọ/mẻ) lên quy mơ 4100 lọ/mẻ ……… 119 4.4.2 Về phương pháp thẩm định ………………………………… 121 4.5 Về so sánh số tiêu chất lượng sản phẩm nghiên cứu với sản phẩm tương tự…………………… .…… 122 4.6 Về ý nghĩa thực tiễn đề tài…………… .………………… 123 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT……………………………… 124 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ĐÃ CƠNG BỐ CĨ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC PHỤ LỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Viết tắt AUC CD ĐKT Viết đầy đủ Diện tích đường cong (Area Under Curve) Cyclodextrin Điều kiện thường DAD DMSO DSC EDTA GERD Diode Array Detector Dimethyl sulfoxid Nhiệt lượng vi sai quét (Differential Scanning Calorimetry) Ethylen diamin tetra acetat Bệnh trào ngược dày thực quản (Gastroesophageal Reflux Desease) GLP GMP H.Pylori HHVL HPLC Thực hành tốt kiểm nghiệm thuốc (Good Laboratory Practice) Thực hành tốt sản xuất thuốc (Good Manufacturing Practice) Helicobacter Pylori Hỗn hợp vật lý Sắc ký lỏng hiệu cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC Hydroxy propyl methylcellulose HP-β-CD LHCT LPZ MIC Hydroxylpropyl - beta - cyclodextrin Lão hóa cấp tốc Lansoprazol Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration) NL NMR OPZ Nguyên liệu Cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance) Omeprazol PPI PPZ Ức chế bơm proton (Proton Pump Inhibitor - PPI) Pantoprazol PVP Polyvinyl pyrolidon QTSX RO RPZ SEM Quy trình sản xuất Thẩm thấu ngược (Reverse Osmosis) Rabeprazol Kính hiển vi điện tử quét (Scanning Electron Microscope) SKĐ TBA Sắc ký đồ Tert-butanol TT WHO Thuốc thử Tổ chức Y tế Thế giới (World Health Organization) DANH MỤC BẢNG TT bảng Tên bảng Trang 1.1 Ảnh hưởng thuốc thuộc nhóm ức chế bơm proton MIC kháng sinh H.Pylori 1.2 Thành phần công thức phân tử hoạt chất nhóm PPI 1.3 Một số dung môi sử dụng công thức đông khô 29 1.4 Một số hệ đệm sử dụng công thức đông khô 31 1.5 Thành phần kết đánh giá mẫu đông khô pantoprazol 35 2.6 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu, sản xuất 36 2.7 Thiết bị sản xuất 37-38 2.8 Thiết bị đánh giá 38 2.9 Thành phần công thức thuốc tiêm đông khơ pantoprazol 41 2.10 Thơng số số chương trình đơng khơ quy mơ phịng thí 44 nghiệm (máy LABCONCO – Hoa Kỳ) 3.11 Giá trị thông số sắc ký pantoprazol dung dịch 48 chuẩn 3.12 Mối tương quan diện tích pic nồng độ pantoprazol 50 3.13 Kết khảo sát độ phương pháp 52 3.14 Kết khảo sát độ lặp lại phương pháp 52 3.15 Kết khảo sát giới hạn tạp chất thuốc tiêm đông khô 54 pantoprazol 3.16 Nồng độ pantoprazol lại sau 24 dung dịch có pH khác 55 43 CHƯƠNG THỐNG KÊ MÁY MÓC THIẾT BỊ Stt Tên thiết bị Cân điện tử RS 232 Nồi pha chế Seitz Đặc điểm kỹ thuật P = 32 kg, S = 1g Nước sản xuất Đức Số lượng 01 Đức 01 Đức 02 Anh 04 Đức 01 Đức 01 Việt nam 01 Việt nam 01 Trung quốc 01 V= 130 lít P= 0,18 KW Thép khơng rỉ vỏ áp suất tối đa= 3kg/cm2 10 11 Lọc đĩa Seitz Đường kính 142 mm Thép khơng rỉ Máy đóng tự động Auto P = 0,4 KW AMPACK 4800 lọ/ Máy rửa siêu âm JCXP III Hầm sấy H.STRUNK Năng suất 12000-18000 lọ/giờ Năng suất 9000 lọ/giờ Bể rửa nắp nhôm, nút cao su Tủ sấy CĐ03 Tủ hấp tiệt trùng DWS 024 P=9,6 kW, nhiệt độ sấy tối đa 2300C P=1,95 kW, Thể tích khoang tiệt trùng 0,24 m3 Máy đơng khơ Telstar Tối đa 8400 lọ/mẻ Tây Ban Nha 01 Máy xiết nút KGL-120 Năng suất: 120-250 Trung Quốc 01 Ấn Độ 01 lọ/phút 12 Máy lọc khí HEPA – H14 Hiệu suất lọc 99,997% 44 CHƯƠNG MÔ TẢ QUÁ TRÌNH SẢN XUẤT A QUY ĐỊNH CHUNG - Trong trình sản xuất, hồ sơ lơ ln với sản phẩm - Luôn đảm bảo tốt chế độ vệ sinh vơ trùng phịng quy định - Phải mặc trang bị bảo hộ lao động, vệ sinh trước vào phịng vơ trùng B QUY TRÌNH SẢN XUẤT: Thành phần cơng thức thuốc tiêm đông khô pantoprazol cho mẻ TT Thành phần ĐVT Cho lọ Cho 4.100 lọ mg 42,3 173.430 Manitol mg 120 492.000 Dinatri ethylen diamin tetra acetat dihydrat mg 8.200 Pantoprazol natri sesquihydrat (tính theo hàm lượng C16H14F2N3NaO4S) (Na EDTA) Hydroxypropyl beta cyclodextrin mg 150 615.000 Natri hydroxyd mg 8.200 Nước pha tiêm vừa đủ ml 2,5 10.250 Mô tả bước quy trình pha chế a) Xử lý lọ thủy tinh, nút cao su, nắp nhôm: - Xử lý nút cao su: Nút cao su đạt tiêu chuẩn chất lượng kích thước, đem ngâm dung dịch natri laurylsulphat 0,5% – phút, chà xát kỹ, rửa nước máy lần, nước RO lần Tráng nút lần nước cất, sau đem hấp tiệt trùng 121 0C 30 phút Sấy khô 1250C/2,5 Để nhiệt độ hạ xuống 600C, chuyển vào phịng vơ trùng Các nút cao su vơ trùng sử dụng vịng 24 - Xử lý nắp nhôm: + Nhúng nắp nhôm đạt tiêu chuẩn vào dung dịch natri laurylsulphat 0,5%, khuấy phút Rửa nước máy lần, nước RO lần Tráng nắp lần nước cất 45 + Sấy 1200C + Để nguội đến 600C chuyển vào phòng xiết nắp Các nắp nhôm xử lý sử dụng vòng 48 - Xử lý lọ thuỷ tinh: + Lọ đưa vào rửa máy rửa lọ siêu âm với nước RO phun rửa nước cất lọc qua màng lọc 0,45µm + Kiểm tra độ lọ lần theo quy trình thao tác chuẩn xử lý lọ thuỷ tinh + Lọ rửa tiệt trùng 1800C + Để nguội đến 600C chuyển vào phịng vơ trùng Lọ vơ trùng sử dụng vòng 24 sau sấy b) Pha chế: - Cân nguyên liệu: Các nguyên liệu phải có phiếu kiểm nghiệm đạt tiêu chuẩn Cân nguyên liệu theo công thức (trừ nước pha tiêm) Để riêng loại, ghi nhãn - Pha chế: + Cho khoảng 8,0 lít nước pha tiêm nóng (60-700C) vào (nồi Seizt) + Hoà tan dinatri EDTA, manitol, HP-β-CD NaOH + Làm mát dung dịch khoảng nhiệt độ 10-150C trì suốt trình pha chế + Sục nitrogen 10 phút + Đo pH, điều chỉnh pH dung dịch NaOH 1N để pH = 11,5 + Cho lượng pantoprazol natri sesquihydrat cân vào nồi Siezt, khuấy cho tan hoàn toàn + Tiếp tục đo pH, điều chỉnh pH dung dịch NaOH 1N để pH = 11,5 + Thêm nước pha tiêm (đã làm mát khoảng 10 – 150C) vừa đủ thể tích pha chế Khuấy tiếp để dung dịch đồng hoàn toàn + Tiếp tục sục nitrogen 10 phút 46 - Lọc tiệt trùng: + Dùng đĩa lọc Seitz : lọc qua kích thước lỗ lọc 0,45µm 0,2µm, áp suất nitrogen để lọc khoảng 1,0-1,5 kg/cm2 + Kiểm tra bán thành phẩm về: độ trong, pH, định lượng sơ - Đóng lọ 2,5 ml đậy nút hờ: tiến hành Máy lọc khí HEPAH14: + Thuốc nạp vào lọ Máy đóng tự động Auto AMPACK + Đậy nút hờ cho lọ sau đóng thuốc Đặt lọ đậy nút hờ khay inox tiệt trùng, đậy nắp khay c) Đông khô: Chuyển khay lọ vào buồng đông khô Tiến hành đông khô theo chương trình: - Đơng lạnh: nhiệt độ –500C, thời gian - Làm khô sơ cấp: nhiệt độ -150C, áp suất buồng khoảng 0,10-0,15 mbar, gia nhiệt giờ, trì 24 - Làm khơ thứ cấp: nhiệt độ 300C, áp suất buồng khoảng 0,10-0,15 mbar, gia nhiệt giờ, trì 10 Quá trình đơng khơ kết thúc, nút cao su đậy kín hồn tồn hệ thống đậy nút thuỷ lực d) Xiết nắp nhôm: Lọ sau đậy nút cao su hoàn toàn, chuyển dần khay qua tủ truyền sang phòng xiết nắp Thuốc đậy nắp nhôm siết máy xiết nắp Chuyển thuốc xiết nắp sang phòng dán nhãn e) Dán nhãn: - Đặt cuộn nhãn vào mâm tua nhãn - Bật công tắc gia nhiệt, đặt nhiệt độ khoảng 130 - 1500C Khi đèn báo gia nhiệt chuyển sang màu xanh thực trình in - Đặt chương trình cho máy in (kiểm tra số lô sản xuất, hạn dùng) - Đặt lọ thuốc băng chuyền cho lọ thuốc chạy qua mắt thần để nhận dạng sản phẩm 47 - Đặt thời gian in, nhập đường kính sản phẩm, độ dài nhãn vào điều khiển - Cho máy chạy để thực việc dán nhãn Nhãn dán phải phẳng, cân đối, không bị xiên - Kiểm tra tất lọ sản phẩm phải dán nhãn, nhãn phải in đầy đủ lơ sản xuất, hạn dùng f) Trình bày - đóng gói: Bỏ lọ thuốc tiêm đơng khơ, ống dung môi tờ hướng dẫn sử dụng thuốc vào hộp Khi bỏ thuốc vào hộp phải kiểm tra nhãn dán: Số lô sản xuất, hạn dùng: in vị trí rõ ràng (các chữ số không bị nhoè, mờ đậm) Loại bỏ lọ chưa in số lô sản xuất để dán nhãn lại (nhãn dán cân đối, không nhăn nhúm) Xếp hộp thuốc vào thùng carton sóng lớp, phía ngồi có đai nẹp, băng dính Sau đóng thùng xong dán nhãn chờ kiểm nghiệm g) Nhập kho: Thuốc đóng thùng, nhập kho Bảo quản nhiệt độ 30oC, tránh ánh sáng 48 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP KIỂM SOÁT, KIỂM NGHIỆM Giai đoạn Nội dung Lọ, nắp, nút trước vào sản xuất Xử lý lọ, nắp, nút Đơng khơ u cầu Người kiểm sốt lần / lơ Đạt Kiểm sốt viên Cơng nhân Nhiệt kế đồng hồ đo 1lần/giờ Đạt Độ khô lọ, nắp, nút sau sấy Cảm quan 1lần/giờ Đạt Cân, đong Đóng lọ Số lần kiểm tra Nhiệt độ thời gian sấy, hấp Nguyên liệu Pha chế PP Kiểm soát Kiểm tra phiếu kiểm nghiệm Nhiệt độ nước pha tiêm Độ pH Định lượng Dung tích thuốc đóng vào lọ Nhiệt độ, áp suất thời gian công đoạn Nắp, nút chặt, in số lô SX, hạn dùng rõ ràng Số lượng thuốc đơn hộp Đóng gói Số lượng hộp thuốc thùng carton Kiểm Toàn nghiệm thành tiêu phẩm Kiểm tra phiếu kiểm nghiệm lần /lơ Kiểm sốt viên Cơng nhân Kiểm soát viên Đạt (Thời gian lấy mẫu ghi phiếu kiểm nghiệm đến ngày pha chế không q tháng) Kiểm sốt viên Cân điện tử Bình đong lần / mẻ Đúng theo lệnh Kiểm soát viên Công nhân Nhiệt kế lần / mẻ Theo quy định Kiểm soát viên TCCS lần / mẻ Đạt quy định Kiểm sốt viên Đo thể tích Nhiều lần / mẻ Đạt quy định Kiểm sốt viên Cơng nhân Nhiệt kế đồng hồ đo Nhiều lần / mẻ Đúng Kiểm sốt viên Cơng nhân Đúng, đủ Kiểm sốt viên Cơng nhân Đúng, đủ Kiểm sốt viên Cơng nhân Kiểm sốt viên Cơng nhân Cảm quan Cảm quan Nhiều lần / mẻ Nhiều lần / mẻ Cảm quan Nhiều lần / mẻ Đúng, đủ TCCS lần /lô Đạt quy định Kiểm nghiệm viên 49 CHƯƠNG KỸ THUẬT AN TỒN LAO ĐỘNG VÀ VỆ SINH VƠ TRÙNG - Phịng pha chế phịng đóng thuốc: Phịng phải vệ sinh sẽ, xông formol, thổi máy lọc khí HEPA-H14 cho formol Phịng phải đảm bảo tiêu số hạt bụi có kích thước 0,5 – µm 350.000 hạt (trạng thái hoạt động) Trước bắt đầu đợt sản xuất tuần lần sản xuất phải tổng vệ sinh tiệt trùng hoá chất Hàng ngày sau ca sản xuất phải vệ sinh sẽ, bật đèn cực tím Phịng sử dụng vòng 24h sau vệ sinh, thời gian phải vệ sinh lại - Vệ sinh máy đơng khơ: theo quy trình vệ sinh chỗ tiệt trùng chỗ - Vệ sinh dụng cụ theo quy định T1QĐVS002 - Công nhân làm việc phịng sản xuất phải có đủ trang bị bảo hộ theo quy định công ty thực quy định vệ sinh cá nhân trước sau sản xuất - Trang bị bảo hộ phịng pha chế - đóng thuốc khơng dùng chung với phịng khác - Khơng mở cửa phòng tự vào sản xuất Sau nghỉ ca, phải thực vệ sinh cá nhân quy định lúc vào đầu ca - Tuân thủ chế độ dùng áp lực, chế độ phòng cháy chữa cháy - Thực quy định an tồn cơng ty, trang bị bảo hộ lao động, quy định sử dụng bình pha chế pharmatec, máy đóng hàn ống tiêm AFV 6010, máy rửa siêu âm AWU 12005, hầm sấy tiệt trùng DHT 2550, nồi hấp tiệt trùng SBM, cân điện RS 232… 50 CHƯƠNG DƯ PHẨM VÀ PHẾ PHẨM Xử lý huỷ bỏ dư phẩm, phế phẩm theo quy định CHƯƠNG QUY ĐỊNH NHỮNG HỒ SƠ KÈM THEO - Quy chế dược - Nội quy sản xuất Cơng ty - Nội quy phịng cháy chữa cháy - Nội quy quy định sử dụng thiết bị áp lực - Các quy trình vận hành thiết bị - Quy trình vệ sinh vơ trùng - Quy trình phịng vơ trùng đặc biệt - Chế độ bảo hộ lao động - Dược điển Việt Nam IV - Tiêu chuẩn sở 51 PHỤ LỤC 17 CÁC PHIẾU KIỂM NGHIỆM VÀ HÌNH ẢNH THUỐC TIÊM ĐƠNG KHÔ PANTOPRAZOL (CAFOCID) Phiếu kiểm nghiệm nguyên liệu pantoprazol natri sesquyhydrat Phiếu kiểm nghiệm pantoprazol natri sesquyhydrat chuẩn Phiếu kiểm nghiệm thuốc tiêm đông khô Cafocid lô 611001 Phiếu kiểm nghiệm thuốc tiêm đông khô Cafocid lô 611002 Phiếu kiểm nghiệm thuốc tiêm đơng khơ Cafocid lơ 611003 Hình ảnh thuốc tiêm đông khô pantoprazol (Cafocid) I V IU tn a W M N IA B K A , 3.L i?ri m oEH s Poligono Ind Requejada 39313 POLANCO (CANTABRIA) Tel (34) 94 202 81 01 - (34) 93 586 05 20 Fax (34) 94 282 43 98 PRODUCTOS QUIMICOS CERTIFICATE OF ANALYSIS Product : Batch Nr: 227 Re-test Date: 03/2015 : PHARBACO CENTRAL PHARMACEUTICAL JC NO 01 Packs : TESTS Clarity of p.cent solution Colour of p.cent solution Optical rotation Water content Heavy metals Related substances (HPLC) Impurity A Impurity B Impurity C Impurity E Sum impurities D and F Any unspecified imp (biggest) Total impurities ASSAY (Potent.) (oas) ADDITIONAL TESTS NIR Identification POTENTIAL GENOTOXIC IMP Sum of CS2, Dimethyl sulphate and PZP (*) CLASS SOLVENTS tert-Buthyl methyl ether Isopropyl alcohol (*) 3,4-dimethoxy-2chloromethylpyridine•HC1 Conforms Ph.Eur Conforms Conforms to St Positive Conforms Conforms Clear (Max Ref I opal) Maximum ref B-6 Conforms Conforms 0.00 ° 6.49 p cent