nghiên cứu bào chế và sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN DUY THƢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI, NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN DUY THƢ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 9720202 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến GS TS Võ Xuân Minh HÀ NỘI, NĂM 2018 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết luận án trung thực chƣa đƣợc cơng bố cơng trình Nguyễn Duy Thƣ LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành Luận án này, tơi nhận đƣợc tận tình giúp đỡ nhiều tập thể, cá nhân, thầy giáo, đồng nghiệp, bạn bè gia đình Cho phép tơi đƣợc bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến GS TS Võ Xuân Minh ngƣời thầy trực tiếp hƣớng dẫn, hết lòng giúp đỡ động viên tơi tâm hồn thành luận án PGS TS Nguyễn Đăng Hòa tồn thể thầy anh chị em kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội cung cấp cho kiến thức quý báu, tạo điều kiện thuận lợi động viên tơi q trình nghiên cứu thực luận án TS Nguyễn Thị Thanh Duyên đề tài cấp Nhà nƣớc KC.10.06/11-15 hỗ trợ nguyên liệu kinh phí để thực đề tài Các thầy anh chị em Bộ mơn Phân tích, Bộ mơn Dƣợc lý- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng; Viện Công nghệ Dƣợc phẩm Quốc gia; Bộ mơn Hóa Dƣợc, Bộ mơn Dƣợc lý- Trƣờng Đại Học Y Dƣợc Thái Nguyên tạo điều kiện giúp đỡ tơi hồn thành luận án Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội quan tâm, giúp đỡ tơi q trình học tập nghiên cứu Trƣờng Ban Giám Hiệu- Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên động viên tạo điều kiện cơng việc để tơi hồn thành luận án Tôi xin chân thành cảm ơn em học viên Cao học, sinh viên thực số nội dung luận án Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình ngƣời thân chia sẻ, động viên tơi có đủ nghị lực, tâm hồn thành luận án Hà Nội, ngày tháng năm 2018 Nguyễn Duy Thƣ MỤC LỤC LỜI CAM ĐOAN LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt thân nƣớc 1.1.3 Thuốc giải phóng kéo dài hệ màng bao kiểm sốt giải phóng 11 1.2 TỔNG QUAN VỀ GLIPIZID 16 1.2.1 Cơng thức hóa học 16 1.2.2 Tính chất lý hoá 17 1.2.3 Dƣợc động học 17 1.2.4 Tác dụng dƣợc lý chế tác dụng .18 1.2.5 Chỉ định, liều lƣợng, cách dùng 18 1.2.6 Tác dụng không mong muốn 19 1.2.7 Chống định 19 1.2.8 Một số chế phẩm glipizid thị trƣờng 20 1.2.9 Các phƣơng pháp định lƣợng glipizid 20 1.2.10 Một số nghiên cứu hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid 21 1.3 NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID .24 1.3.1 Một số nghiên cứu đánh giá khả giải phóng in vitro viên glipizid 24 1.3.2 Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid dịch sinh học 25 1.3.3 Một số nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng in vivo viên glipizid .29 CHƢƠNG NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 33 2.1 NGUYÊN LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, NỘI DUNG NGHIÊN CỨU 33 2.1.1 Nguyên liệu 33 2.1.2 Thiết bị dụng cụ 34 2.1.3 Thuốc đối chiếu, thuốc thử chất chuẩn 35 2.1.4 Động vật thí nghiệm .35 2.1.5 Nội dung nghiên cứu 35 2.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 35 2.2.1 Phƣơng pháp bào chế 35 2.2.2 Phƣơng pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lƣợng 39 2.2.3 Phƣơng pháp đánh giá độ ổn định .45 2.2.4 Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid giải phóng kéo dài chó thí nghiệm .46 2.2.5 Phƣơng pháp xử lý số liệu 51 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 52 3.1 KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID 52 3.1.1 Phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại 52 3.1.2 Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao 54 3.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CƠNG THỨC VIÊN GLIPIZID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI .57 3.2.1 Kết đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu 57 3.2.2 Kết xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid 59 3.2.3 Kết xây dựng cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho viên nhân chứa glipizid dạng cốt thân nƣớc 81 3.3 KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUY MƠ 10 000 VIÊN/LƠ 94 3.3.1 Mơ tả quy trình bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài 94 3.3.2 Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài .96 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 109 3.4.1 Kết nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn sở 109 3.4.2 Đánh giá độ ổn định 113 3.5 KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 115 3.5.1 Kết đánh giá tƣơng đƣơng hòa tan in vitro so với viên đối chiếu 115 3.5.2 Xây dựng thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó 115 3.5.3 Kết đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo dài chó thực nghiệm 124 CHƢƠNG BÀN LUẬN 131 4.1 XÂY DỰNG CÔNG THỨC BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 131 4.1.1 Lựa chọn dạng bào chế 131 4.1.2 Xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid 132 4.1.3 Xây dựng cơng thức màng bao kiểm sốt giải phóng cho viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid 142 4.2 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUI TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN GLIPIZID GIẢI PHĨNG KÉO DÀI QUI MƠ 10000 VIÊN 148 4.2.1 Giai đoạn trộn khô 148 4.2.2 Giai đoạn nhào ẩm 149 4.2.3 Giai đoạn xát hạt, sấy hạt, sửa hạt 151 4.2.4 Giai đoạn trộn tá dƣợc trơn 151 4.2.5 Giai đoạn dập viên 151 4.2.6 Q trình bao màng kiểm sốt giải phóng 152 4.3 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƢỢNG VÀ ĐÁNH GIÁ ĐỘ ỔN ĐỊNH 154 4.3.1 Xây dựng tiêu chuẩn chất lƣợng 154 4.3.2 Nghiên cứu đánh giá độ ổn định 155 4.4 ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI 155 4.4.1 Đánh giá sinh khả dụng in vitro so sánh với viên đối chiếu 155 4.4.2 Xây dựng thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu cao 156 4.4.3 Đánh giá sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài 157 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 160 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH ĐÃ CƠNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril ASTT Áp suất thẩm thẩu CA Cellulose acetat DC Dƣợc chất FDA Cơ quan quản lý thực phẩm dƣợc phẩm (Food Drug Administration) GPKD Giải phóng kéo dài HEC Hydroxyethyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (high performace liquid chromatography) HPMC Hydroxypropylmethyl cellulose HPMCP Hydroxypropylmethyl cellulose phthalat HQC Mẫu kiểm tra nồng độ cao (High quality control) IVIVC Tƣơng quan in vitro- in vivo LLOQ Giới hạn định lƣợng dƣới (Lower limit of quantification) LQC Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control) MCC Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose) MEC Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration) MTC Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration) MgSt Magnesi stearat MQC Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control) PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrolidon SKD Sinh khả dụng TEA Triethylamin TEC Triethylcitrat UPLC Sắc ký lỏng siêu hiệu (Ultra performance liquid chromatoghraphy) WHO Tổ chức Y tế Thế Giới (World health organization) DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa glipizid thị trƣờng 20 Bảng 1.2 Một số phƣơng pháp định lƣợng glipizid dịch sinh học 25 Bảng 2.1 Các nguyên liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu 33 Bảng 2.2 Các thiết bị dùng nghiên cứu 34 Bảng 2.3 Mơ hình thử thuốc chó thí nghiệm 49 Bảng 3.1 Độ hấp thụ dung dịch glipizid đệm pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 52 Bảng 3.2 Kết phù hợp phƣơng pháp sắc ký 54 Bảng 3.3 Sự phụ thuộc tuyến tính nồng độ glipizid diện tích pic 55 Bảng 3.4 Độ lặp lại phƣơng pháp định lƣợng HPLC 56 Bảng 3.5 Độ phƣơng pháp HPLC 57 Bảng 3.6 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10 mg môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 58 Bảng 3.7 Cơng thức viên nhân glipizid có loại polyme khác 59 Bảng 3.8 Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ glipizid- HPMC K4M khác 61 Bảng 3.9 Cơng thức viên nhân glipizid có tỷ lệ HPMC K4M- 100LV khác 63 Bảng 3.10 Thành phần viên nhân có loại, tỷ lệ tá dƣợc độn khác 65 Bảng 3.12 Thành phần viên nhân thay đổi tỷ lệ Aerosil 68 Bảng 3.13 Độ cứng viên glipizid với lực dập khác 69 Bảng 3.14 Biến độc lập khoảng biến thiên 70 Bảng 3.15 Thiết kế thí nghiệm kết biến phụ thuộc 71 Bảng 3.16 Giá trị R2 luyện cho biến đầu vào 72 Bảng 3.17 Giá trị đầu phần mềm dự đoán 75 Bảng 3.18 Kết đánh giá số tiêu chất lƣợng 76 Bảng 3.19 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên lô quy mô 1000 viên 77 Bảng 3.20 Tỷ lệ % glipizid giải phóng viên cốt viên đối chiếu mơi trƣờng pH khác 79 Bảng 3.21 Cơng thức màng bao viên có loại polyme khác 81 Bảng 3.22 Cơng thức màng bao viên có loại tá dƣợc tạo kênh khác 83 Bảng 3.23 Công thức màng bao viên có lƣợng tá dƣợc tạo kênh khác 84 Bảng 3.24 Công thức màng bao viên có loại lƣợng chất hóa dẻo khác 85 Bảng 3.25 Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có độ dày khác 89 Bảng 3.26 Tỷ lệ % glipizid giải phóng viên bao 91 Bảng 3.27 Mơ hình động học giải phóng viên bao, viên cốt viên đối chiếu 93 Bảng 3.28 Công thức lô 10 000 viên/lô 94 Bảng 3.29 Các nguy gây ổn định đến quy trình bào chế 96 Bảng 3.30 Các thông số cần thẩm định kế hoạch lấy mẫu thẩm định 97 Bảng 3.31 Phân bố kích thƣớc bột nguyên liệu 98 Bảng 3.32 Bảng kết độ phân tán hàm lƣợng glipizid lô thời điểm trộn 99 Bảng 3.33 Kết khảo sát thông số kỹ thuật máy nhào trộn cao tốc 101 Bảng 3.34 Độ ẩm hạt (%) với thời gian sấy khác 102 Bảng 3.35 Độ phân tán hàm lƣợng giai đoạn trộn tá dƣợc trơn lô 103 Bảng 3.36 Độ phân tán hàm lƣợng lô lô giai đoạn trộn tá dƣợc trơn 104 Bảng 3.37 Phân bố kích thƣớc hạt quy mơ 10 000 viên 104 Bảng 3.38 Đặc tính viên thời điểm với tốc độ dập vòng/phút 105 Bảng 3.39 Lựa chọn thông số bao máy bao phim 106 Bảng 3.40 Khối lƣợng trung bình viên sau bao lơ 108 Bảng 3.41 Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ lơ theo thời gian 108 Bảng 3.42 Tiêu chuẩn hạt glipizid giải phóng kéo dài 109 Bảng 3.43 Độ đồng khối lƣợng lô 110 Bảng 3.44 Lực gây vỡ viên lô bào chế 110 Bảng 3.45 Kết độ hòa tan lơ 110 Bảng 3.46 Hàm lƣợng glipizid (%) lô sản xuất 111 Bảng 3.47 Đề xuất tiêu chuẩn chất lƣợng viên nhân 111 Bảng 3.48 Độ đồng khối lƣợng lô viên bao 111 Bảng 3.49 Kết độ hòa tan lơ 10 000 viên 112 Bảng 3.50 Hàm lƣợng glipizid (%) lô 112 20 10 10 mAU mAU 20 TOL GLI 0 10 12 14 Minutes PL7.29 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R2) thời điểm 24 sau uống thuốc 40 GLI 20 20 mAU mAU 40 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.30 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử (T1) thời điểm 10 sau uống thuốc GLI 20 20 mAU 30 mAU 30 TOL 10 10 0 10 12 14 Minutes PL7.31 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử (T3) thời điểm sau uống thuốc 40 40 20 20 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.32 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử (T4) thời điểm 12 sau uống thuốc GLI 30 30 mAU 20 mAU 20 10 10 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.33 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử (T5) thời điểm 10 sau uống thuốc 40 40 20 20 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.34 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm thử (T6) thời điểm 12 sau uống thuốc GLI 20 20 10 10 mAU 30 mAU 30 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.35 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R1) thời điểm 10 sau uống thuốc GLI 20 20 10 10 mAU 30 mAU 30 TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.36 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R3) thời điểm sau uống thuốc 20 20 10 10 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.37 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R4) thời điểm 10 sau uống thuốc 40 40 20 20 mAU mAU GLI TOL 0 10 12 14 Minutes PL7.38Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R5) thời điểm sau uống thuốc GLI 30 30 mAU 20 mAU 20 TOL 10 10 0 10 12 14 Minutes PL7.39 Sắc ký đồ định lƣợng glipizid huyết tƣơng chó uống chế phẩm đối chiếu (R6) thời điểm 10 sau uống thuốc Phụ lục MỘT SỐ SẮC KÝ ĐỒ ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID TRONG CHẾ PHẨM 60 60 40 40 20 20 0 mAU mAU PL8.1 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên nhân Minutes 60 60 40 40 20 20 0 mAU mAU PL8.2 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên bao màng KSGP Minutes PL8.3 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên bao màng KSGP sau tháng lão 60 60 40 40 20 20 0 Minutes mAU mAU hóa cấp tốc PL8.4 Sắc ký đồ định lượng glipizid viên bao màng KSGP sau tháng bảo 60 60 40 40 20 20 0 Minutes mAU mAU quản điều kiện thường PHỤ LỤC 9: CoA CỦA NGUYÊN LIỆU GLIPIZID (tƣơng ứng mục 2.1) PHỤ LỤC 10: CÁC LUẬT NHÂN QUẢ - Các luật nhân cho biến phụ thuộc Y1 X2(2) Mô hình con:1 Nếu X2 thấp Y1 thấp (0.56) cao (0.44) Nếu X2 cao Y1 thấp (0.28) cao (0.72) - Các luật nhân cho biến phụ thuộc Y2 X1(2) Mơ hình con:1 Nếu X1 thấp Y2 thấp (0.32) cao (0.68) Nếu X1 cao Y2 thấp (0.58) cao (0.42) - Các luật nhân cho biến phụ thuộc Y3 X1(2) Nếu X1 thấp Y3 thấp (0.11) cao (0.89) Nếu X1 cao Y3 thấp (0.52) cao (0.48) PHỤ LỤC 11 MÁY NHÀO TRỘN CAO TỐC GHL-10 ... 1.2.10 Một số nghiên cứu hệ thuốc giải phóng kéo dài chứa glipizid 21 1.3 NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG VIÊN GLIPIZID .24 1.3.1 Một số nghiên cứu đánh giá khả giải phóng in vitro viên glipizid. .. chế sinh khả dụng viên nén glipizid giải phóng kéo dài đƣợc thực với mục tiêu sau: Bào chế viên glipizid 10 mg giải phóng kéo dài dạng cốt kết hợp màng bao kiểm sốt giải phóng qui mơ 10000 viên/ lơ... trình bào chế viên nén glipizid giải phóng kéo dài 94 3.3.2 Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài .96 3.4 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH