nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa trimetazidin 60mg

Nghiên cứu bào chế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài: xác lập được công thức và quy trình bào chế viên nhân theo phương pháp dập thẳng trên cơ sở thăm dò, thiết kế thực nghiệm và xử

ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM TRUNG TÂM KHCN DƯỢC SÀI GÒN

SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ KHOA DƯỢC- ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP.HCM

ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM

CƠ QUAN CHỦ QUẢN CƠ QUAN CHỦ TRÌ

SỞ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ TT KHOA HỌC CÔNG NGHỆ

TP HỒ CHÍ MINH DƯỢC SÀI GÒN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

MỤC LỤC Trang

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH DƯỢC CHẤT KÉO DÀI 3

1.3 PHÁT TRIỂN THUỐC VỚI SỰ TRỢ GIÚP CỦA VI TÍNH 11

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU

2.3 KHẢO SÁT TÍNH CHẤT VÀ CÁC CHỈ TIÊU VIÊN ĐỐI CHIẾU 16

2.4.1 Các phương pháp định lượng Trimetazidin 16

2.4.2 Xây dựng qui trình định lượng bằng phương pháp UV-Vis 16

2.4.3 Thẩm định qui trình định lượng bằng phương pháp UV-Vis 18

2.4.4 Xây dựng qui trình định lượng bằng phương pháp Sắc ký lỏng cao áp

(HPLC)

21

2.4.5 Thẩm định qui trình định lượng bằng phương pháp HPLC 22

2.5 NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC & QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN

NHÂN TRIMETAZIDIN DIHYDROCHLORID

23

2.7 BAO PHIM VIÊN NHÂN TRIMETAZIDIN 28

2.9 KIỂM NGHIỆM NGUYÊN LIỆU, BÁN THÀNH PHẨM & THÀNH

PHẨM

30

2.12 XÁC ĐỊNH TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC IN VITRO BẰNG THỬ

NGHIỆM ĐỘ HÒA TAN

36

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN

3.1 KHẢO SÁT & THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG BẰNG

PHƯƠNG PHÁP QUANG PHỔ UV-VIS

38

3.1.1 Thẩm định phương pháp quang phổ UV ở môi trường pH 1,2 38

3.1.2 Thẩm định phương pháp quang phổ UV-Vis ở môi trường pH 4,5 41

3.1.3 Thẩm định phương pháp quang phổ UV-Vis ở môi trường pH 6,8 44

3.2 KHẢO SÁT & THẨM ĐỊNH PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG BẰNG

3.4 KHẢO SÁT TÍNH CHẤT VIÊN CHUẨN CARDIMAX SR 60mg 51

3.5 THĂM DÒ CẤU TRÚC, THÀNH PHẦN & THIẾT KẾ CÔNG THỨC 52

3.5.1 Cấu trúc, thành phần công thức và qui trình bào chế 52

3.6 KHẢO SÁT TIÊU CHUẨN KỸ THUẬT VIÊN NHÂN

TRIMETAZIDIN SR 60mg

61

3.7 BAO PHIM VIÊN NHÂN TRIMETAZIDIN 62

BÀI BÁO KHOA HỌC

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC 1

PHỤ LỤC 2

DANH SÁCH BẢNG

1.1 Các thông số dược động học của Trimetazidin 8

2.9 Thành phần công thức viên nhân Trimetazidin 60mg 24 3.10 Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính trong môi trường pH 1,2 38 3.11 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong môi trường pH 1,2 39 3.12 Khảo sát độ hấp thu của 6 mẫu Trimetazidin trong môi trường pH

3.13 Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường pH 1,2 40 3.14 Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính trong môi trường pH 4,5 41 3.15 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược ở môi trường đệm phosphat pH 4,5 42 3.16 Khảo sát độ hấp thu của 6 mẫu Trimetazidin ở môi trường pH 4,5 43 3.17 Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường pH 4,5 44 3.18 Kết quả khảo sát khoảng tuyến tính trong môi trường pH 6,8 45 3.19 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trong môi trường đệm phosphat pH 6,8 45 3.20 Khảo sát độ hấp thu của 6 mẫu Trimetazidin ở môi trường pH 6,8 46 3.21 Kết quả khảo sát độ đúng trong môi trường pH 6,8 46 3.22 Khảo sát tính tương thích trên mẫu chuẩn Trimetazidin 48

3.23 Tương quan giữa diện tích đỉnh với nồng độ Trimetazidin chuẩn 49 3.24 Kết quả khảo sát độ lặp lại trong phương pháp HPLC 50 3.25 Kết quả khảo sát độ đúng trong phương pháp HPLC 50

3.27 Các chỉ tiêu kỹ thuật của viên Cardimax SR 60mg 51 3.28 Độ phóng thích hoạt chất trung bình của 12 viên Cardimax SR 60mg 52 3.29 Thành phần công thức viên nhân Trimetazidin 60 mg 52

3.31 Mô hình thực nghiệm viên nhân Trimetazidin SR 60 mg 55

3.33 Giá trị R2 thử của các mô hình theo nhóm thử và thuật toán 56 3.34 Giá trị R2 thử với các hàm truyền khác nhau 57

3.36 Giá trị R2 luyện và R2 thử của mô hình chọn lọc 59

3.38 Kết quả tối ưu hóa công thức bằng phần mềm INForm 59

3.40 So sánh giá trị thực nghiệm và giá trị lý thuyết 60

3.42 So sánh độ hòa tan của viên Trimetazidin trước và sau khi bao 63

3.44 Độ phóng thích hoạt chất trung bình của 12 viên thành phẩm 65 3.45 Các chỉ tiêu kỹ thuật của viên thành phẩm ở quy mô pilot 67 3.46 So sánh các chỉ tiêu giữa quy mô PTN và pilot 67 3.47 Độ hòa tan viên Cardimax SR 60mg ở môi trường pH 1,2 68 3.48 Độ hòa tan viên Trimetazidin SR 60mg ở môi trường pH 1,2 68

3.49 Độ hòa tan viên Cardimax SR 60mg ở môi trường pH 4,5 68 3.50 Độ hòa tan viên Trimetazidin SR 60mg ở môi trường pH 4,5 69 3.51 Độ hòa tan viên Cardimax SR 60mg ở môi trường pH 6,8 69 3.52 Độ hòa tan viên Trimetazidin SR 60mg ở môi trường pH 6,8 70 3.53 Sự thay đổi hình thức cảm quan ở nhiệt độ 300 C/ độ ẩm 75% 72 3.54 Sự thay đổi hàm lượng ở nhiệt độ 300 C/ độ ẩm 75% 72 3.55 Sự thay đổi độ hòa tan ở nhiệt độ 300 C/ độ ẩm 75% 73 3.56 Sự thay đổi hình thức cảm quan ở nhiệt độ 400 C/ độ ẩm 75% 73 3.57 Sự thay đổi hàm lượng ở nhiệt độ 400 C/ độ ẩm 75% 74 3.58 Sự thay đổi hàm lượng ở nhiệt độ 400 C/ độ ẩm 75% 74 3.59 Hàm lượng thuốc theo từng thời kỳ lão hóa Lô 010807 75 3.60 Hàm lượng thuốc theo từng thời kỳ lão hóa Lô 020807 75 3.61 Hàm lượng thuốc theo từng thời kỳ lão hóa Lô 030807 76

2.4 Qui trình điều chế viên nhân Trimetazidin 25

3.5 Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu pH 1,2 39

3.6 Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu pH 4,5 42

3.7 Sự liên quan tuyến tính giữa nồng độ và độ hấp thu pH 6,8 45

3.8 Phổ và sắc ký đồ Trimetazidin trong phương pháp HPLC 48

3.9 Tương quan tuyến tính giữa nồng độ và diện tích đỉnh 49

3.10 Sơ đồ qui trình bào chế viên nhân Trimetazidin 54

3.11 So sánh độ hòa tan giữa lô kiểm chứng và dự đoán của INForm 61

3.12 So sánh độ hòa tan viên kiểm chứng, viên đối chiếu, dự đoán

của INForm

61

3.13 So sánh độ hòa tan của lô 1 trước và sau khi bao 64

3.14 So sánh độ hòa tan của lô 2 trước và sau khi bao 64

3.15 Độ hòa tan của viên Cardimax SR 60mg so với viên

Trimetazidin SR 60mg trong môi trường pH 1,2

70

3.16 Độ hòa tan của viên Cardimax SR 60mg so với viên

Trimetazidin SR 60mg trong môi trường pH 4,5

71

3.17 Độ hòa tan của viên Cardimax SR 60mg so với viên

Trimetazidin SR 60mg trong môi trường pH 6,8

71

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo Tổ chức Y tế thế giới (WHO), hàng năm có đến 17 triệu người tử vong vì bệnh tim mạch trên toàn thế giới, điều đáng lo ngại là bệnh đã và đang gia tăng nhanh không chỉ ở những người cao tuổi mà phổ biến cả những người trẻ tuổi, nhất là ở phụ nữ Đối với những bệnh nhân mắc bệnh, việc tuân thủ chế độ điều trị một cách đều đặn và liên tục trong một thời gian dài là điều rất quan trọng và cần thiết

Trimetazidine là một hoạt chất tuy đã được biết đến từ lâu, nhưng với những tác dụng dược lý mới phát hiện, đã được nghiên cứu và đưa vào phác đồ điều trị đau thắt ngực

ổn định Trimetazidine có khả năng bảo vệ tế bào cơ tim theo cơ chế chuyên biệt, đồng

thời khi phối hợp với những thuốc dự phòng dùng hằng ngày như Trinitril sẽ làm giảm đáng kể thời gian và liều lượng các thuốc này so với điều trị thông thường Hơn nữa,

với tính chất hóa lý, sinh học thích hợp, việc bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidine là một hướng nghiên cứu có ý nghĩa thiết thực, góp phần đa dạng hóa các thuốc phù hợp cho điều trị những bệnh nhân thuộc nhóm bệnh này

Một thuốc trước khi được đưa vào sản xuất phải trải qua giai đoạn nghiên cứu thành phần công thức và các điều kiện bào chế thích hợp khác Ở nước ta trước đây, các nhà bào chế thường thiết lập công thức dựa trên những tài liệu sẵn có hoặc tự dò dẫm theo kinh nghiệm Việc này gây mất nhiều thời gian, công sức, chi phí mà hiệu quả mang lại không như mong muốn

Ngày nay, việc nghiên cứu phát triển thuốc đã được sự hỗ trợ rất hiệu quả của các phần mềm vi tính, đặc biệt là các phần mềm thông minh Sự kết hợp phần mềm thiết

kế chuyên dụng Design – Expert và phần mềm tối ưu hóa thông minh INForm không những tiết kiệm được thời gian, công sức mà còn góp phần nâng cao chất lượng sản phẩm

Trên thị trường Việt Nam hiện nay đã lưu hành một số thuốc chứa hoạt chất

Trimetazidin dạng trị liệu phóng thích kéo dài, phần lớn đều có nguồn gốc từ nhà sản xuất nước ngoài Vì vậy, đề tài này nhằm góp phần nghiên cứu sản xuất viên Trimetazidin 60 mg phóng thích kéo dài có thể ứng dụng để sản xuất trong nước

Để thực hiện mục tiêu trên, Đề tài “Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài

với hoạt chất Trimetazidin 60 mg” chúng tôi thực hiện những nội dung sau:

1 Nghiên cứu phương pháp định lượng nguyên liệu, thành phẩm, thẩm định phương pháp

2 Nghiên cứu thăm dò lựa chọn cấu trúc, hệ tá dược, phương pháp bào chế phù hợp đảm bảo yêu cầu phóng thích như mong muốn

3 Thiết kế mô hình và thực nghiệm bào chế Xử lý tối ưu hóa, thực nghiệm bào chế theo công thức tối ưu với sự hỗ trợ phần mềm công nghệ thông tin

4 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho chế phẩm

5 Nghiên cứu độ ổn định trong điều kiện thực và già hóa cấp tốc

6 Nghiên cứu tương đương sinh học invitro

TÓM TẮT KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

1 Kết quả và những điểm mới của đề tài

Với mục tiêu nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidin 60mg

tương đương in vitro với viên đối chiếu Cardimax SR, nhóm nghiên cứu đạt các kết

quả sau:

1.1 Khảo sát lựa chọn và thẩm định 2 phương pháp định lượng Trimetazidin

ƒ Định lượng bằng quang phổ hấp thu UV ở bước sóng 231 nm và thẩm định phương pháp ở các môi trường pH 1,2; 4,5 và 6,8

ƒ Định lượng bằng phương pháp HPLC và thẩm định phương pháp

1.2 Nghiên cứu bào chế viên Trimetazidin phóng thích kéo dài: xác lập được công

thức và quy trình bào chế viên nhân theo phương pháp dập thẳng trên cơ sở thăm

dò, thiết kế thực nghiệm và xử lý tối ưu hóa, xác lập công thức và quy trình bao viên

1.3 Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở về chất lượng, kiểm định viên theo tiêu chuẩn xây dựng

1.4 Nghiên cứu độ ổn định của viên trong điều kiện già hóa cấp tốc và điều kiện thực Viên ổn định và dự đoán tuổi thọ là 33 tháng

1.5 Xác định tương đương độ hòa tan in vitro so với viên đối chiếu Cardimax SR

3 Tự đánh giá việc thực hiện so với đề cương và hợp đồng nghiên cứu

Nhóm đã thực hiện đầy đủ nội dung đăng ký, sản phẩm đầy đủ so với hợp đồng, ngoài kết quả khoa học đã góp phần đào tạo 01 Dược sĩ đại học và 01 báo cáo khoa học tại hội nghị Pharma Indochina 5 tại Thái Lan

Thời gian nghiên cứu đúng hạn, thời gian nghiệm thu trễ nhưng trong giới hạn cho phép

4 Các đề xuất và kiến nghị

Dạng thuốc phóng thích kéo chứa Trimetazidin có tiềm năng ứng dụng trong điều trị cao Đề nghị Sở KHCN TPHCM xét duyệt tiếp tục dự án “Hoàn thiện quy trình bào chế, đánh giá tương đương sinh học và đăng ký sản xuất công nghiệp viên phóng thích kéo dài chứa Trimetazidin 60mg”

SUMMARY OF RESEARCH CONTENT

According to the World Health (WHO), every year to 17 million deaths due to

cardiovascular disease throughout the world, it is worrying and the disease is increasing

rapidly not only in the elderly found that ocean young people, especially in women For

infected patients, compliance with the treatment of a regular and continuous for a long

time is important and necessary Trimetazidin is an active substance but has been known since long, but the effect of new

pharmaceutical detected, has been studied and exposed to control chest pain of stable

Trimetazidin can protect heart cells by specific mechanisms, while simultaneously

coordinating with the drug for use as daily Trinitril will significantly reduce the time and

dosage of this medication compared with usual treatment Moreover, the nature of

justice, the appropriate biological, manufactures the Vienna released last contains

Trimetazidin is a research means practical, contribute to diversification of drugs suitable

for treating patients under this patient group

Before a drug is brought into production must go through stages of research into the

formula and the conditions appropriate manufacture other In our country before, and the

manufacturer usually set formula based on the materials or free miles by experience This

causes loss of time, effort, cost effective but not brought out

Today, the study of drug development is supported very effectively by the computer

software, especially software smart The combined software design specific Design -

Gold and software optimized Smart inform not only save time, effort, but also contribute

to improving the quality of the product

On the market, Vietnam is now circulating a medicine containing the active form of

treatment Trimetazidin released last, most have originated from manufacturers abroad

Therefore, this project aims to contribute to research production Trimetazidin Vienna 60

mg released long can the application to domestic production

To achieve above, Topics " RESEARCHING THE PREPARATION OF TRIMETAZIDIN 60

MG SUSTAINED RELEASE COATED TABLETS " we make the following:

1 Research methods quantitative material, product, assessment methods

2 Research survey selected structures, systems dozen, the method of manufacture ensure appropriate requirements released as expected

3 Design model and manufacture of work Process optimization, the manufacture of the optimal formula to support the software technology

4 Construction standards for base products

5 Research of stability in terms of actual and express

6 Research equivalent biological invitro

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH DƯỢC CHẤT KÉO DÀI

Hệ trị liệu phóng thích dược chất kéo dài tạo sự thuận tiện giúp bệnh nhân tuân theo phác đồ điều trị giúp nâng cao hiệu quả trị liệu, tạo một đáp ứng lâm sàng ổn định cho phép kiểm soát tình trạng bệnh tốt hơn, giảm tác dụng phụ, độc tính của thuốc, giúp nâng cao sinh khả dụng và có tính kinh tế hơn

Tuy nhiên, hệ trị liệu PTKD đòi hỏi dược chất có tính chọn lọc, yêu cầu trình độ công nghệ cao, trang thiết bị hiện đạị, hướng dẫn sử dụng, thông tin thuốc phải chặt chẽ và

cơ địa của bệnh nhân phải thích ứng với dạng thuốc PTKD [8]

1.1.1 Đặc điểm trị liệu của dạng thuốc PTKD

Để đảm bảo nhanh chóng có hiệu lực và duy trì hiệu lực điều trị trong một khoảng thời gian dài, dạng thuốc PTKD thường thiết kế gồm hai phần [8]

- Phần phóng thích tức thời: chứa tỉ lệ dược chất nhất định, dược chất phóng thích ngay sau khi dùng để hấp thu và đạt nồng độ trị liệu trong thời gian ngắn nhất

- Phần phóng thích dược chất chậm: chứa tỉ lệ dược chất nhiều hơn, sự phóng thích và hấp thu dược chất được tính toán tương đương với lượng dược chất bị chuyển hóa hoặc thải trừ để duy trì nồng độ thuốc ổn định trong khoảng nồng độ trị liệu với thời gian định trước

1.1.2 Tính chất lý hóa và sinh học của thuốc trong hệ thống PTKD

1.1.2.1 Các đặc tính lý hóa

Sự hòa tan trong nước và hằng số pKa

Độ tan, tốc độ hòa tan và hằng số pKa của dược chất ảnh hưởng đến sự hấp thu Sự chuyển giao thuốc theo cơ chế khuyếch tán hoặc hòa tan phụ thuộc độ tan của dược chất Dược chất có độ tan trung bình hay hơi khó tan phù hợp để thiết kế hệ thống

Hệ số phân bố Dầu - Nước

Sự thấm dược chất qua màng phospholipid kép để vào máu phụ thuộc hệ số phân bố dầu - nước biểu kiến K Hệ số K lớn thì độ tan trong môi trường không phân cực càng cao, sự hấp thu qua màng càng dễ dàng, hoạt tính của thuốc càng mạnh Nhưng dược chất có hệ số K cao hơn chỉ số lý tưởng (K = 1.000) sẽ tích lũy trong cơ thể khá lâu

Hệ số K thấp, dược chất khó thấm qua màng, sinh khả dụng kém

Hệ số phân bố còn ảnh hưởng đến khả năng khuyếch tán dược chất từ bể chứa hoặc khung xốp ra ngoài môi trường

Sự ổn định của dược chất trong hệ tràng vị

Sự ổn định dược chất dưới tác nhân kiềm, acid, các men trong hệ tràng vị là một yếu tố rất quan trọng trong dạng thuốc uống

Sự kết hợp với protein huyết tương

Sự phân bố của dược chất vào mô được quyết định bởi sự phân giải thuốc ra khỏi protein Dược chất có tỉ lệ kết hợp với protein huyết tương không cao và thời gian bán thải không quá dài thích hợp cho hệ thống PTKD

Kích thước phân tử và khả năng khuyếch tán qua màng

Sự khuyếch tán dược chất qua màng polymer hoặc khối matrix giúp kiểm soát sự phóng thích dược chất trong hệ thống PTKD Khả năng khuyếch tán được đánh giá bằng hệ số khuyếch tán, kích thước phân tử dược chất, hình dạng và kích thước ống mao dẫn trong cấu trúc xốp của màng polymer Ngoài ra, trọng lượng phân tử cũng ảnh hưởng đến sự khuyếch tán qua màng sinh học

1.1.2.2 Các đặc điểm sinh học

Đặc tính hấp thu

Đặc tính hấp thu của dược chất ảnh hưởng đến tính phù hợp hay không của dược chất trong dạng PTKD Tốc độ, mức độ và sự đồng nhất trong hấp thu dược chất là các yếu

tố quan trọng Mức độ hấp thu phản ánh sinh khả dụng của dược chất, không hạn chế khả năng thiết kế thuốc trong dạng PTKD Ngược lại trong một vài điều kiện, dạng tác dụng kéo dài giúp cải thiện mức độ hấp thu của dược chất Tốc độ hấp thu rất lớn so với tốc độ phóng thích thì hệ thống sẽ kiểm soát sự hấp thu dược chất Thuốc có tốc độ hấp thu chậm không phù hợp thiết kế trong dạng PTKD Sự hấp thu dược chất theo cơ chế chủ động hoặc sự hấp thu chỉ xảy ở một vùng đặc biệt trong hệ tràng vị thì việc thiết kế dạng thuốc PTKD sẽ gặp nhiều khó khăn

Sự thải trừ và thời gian bán thải

Mỗi loại dược chất có tốc độ thải trừ đặc trưng, tốc độ thải trừ được xác định định lượng bằng thời gian bán thải t1/2 Các dược chất có t1/2 ngắn là đối tượng phù hợp để thiết kế dạng PTKD vì làm giảm số lần dùng thuốc

1.1.3 Cấu trúc và cơ chế phóng thích kéo dài của khung matrix

Hiện nay, dạng thuốc uống được quan tâm nhiều khi phát triển các dạng PTKD vì sự linh động và tính đa dạng của cấu trúc trong thiết kế Trong các dạng PTKD đường uống, hệ thống có cấu trúc kiểu khung xốp (matrix devices) rất phổ biến do cách bào chế tương đối đơn giản và ít gây sự phóng thích liều đột ngột nên hệ thống có độ an toàn cao

Sự phóng thích dược chất phụ thuộc vào độ tan của dược chất và sự khuyếch tán dược chất ra ngoài qua các đường mao dẫn trong khung xốp Khi hết hoạt chất, khung không chứa thuốc sẽ được đào thải theo phân ra ngoài Ngoài ra, đối với một số dược chất không tan, khung matrix sẽ được thiết kế sao cho khung sẽ bào mòn dần dưới tác dụng của dịch tiêu hóa để phóng thích hoạt chất [10],[15]

Tá dược dùng tạo khung matrix trong hệ thống PTKD

Polymer là một thành phần rất quan trọng trong hệ thống PTKD, chúng không chỉ bảo

vệ hoạt chất trong suốt quá trình di chuyển trong cơ thể mà còn kiểm soát sự phóng thích hoạt chất giúp duy trì tác dụng kéo dài của thuốc [10]

Nhóm thân nước

Cơ chế hoạt động của các polymer thân nước là trương nở, tạo gel, làm tăng độ nhớt giúp hạn chế tốc độ phóng thích của dược chất hoặc tạo các khung xốp tan dần theo thời gian Nhóm này thường là các dẫn chất cellulose, polyethylene oxid, alginat, gôm…tan được trong nước, trong đó HPMC được sử dụng nhiều nhất [12][16]

Nhóm thân dầu

Nhóm thân dầu có cơ chế hoạt động là tạo khung xốp không tan, dược chất khuyếch tán qua các lỗ, mao quản của khung xốp Thuộc nhóm này thường là sáp (sáp ong, sáp Carnauba), dẫn chất glycerid (Compritol 888, Precirol ATO 5…), các nhựa vinylic, các polymer không tan trong nước như polymerthacrylates (Eudragit RS/RL 100), polyvinyl acetate (Kollidon SR)…[7],[8]

1.1.4 Bao phim cho viên phóng thích kéo dài

Ngoài mục đích che dấu mùi vị, màu sắc của hoạt chất hay bảo vệ hoạt chất chống lại các yếu tố bất lợi của môi trường, kỹ thuật bao viên mà đặc biệt là bao phim còn có khả năng làm thay đổi sự phóng thích của hoạt chất Kỹ thuật bao phim có những ưu điểm rất lớn như lớp bao mỏng, thời gian bao nhanh, hiệu quả và năng suất cao, có thể

sử dụng các công thức bao và qui trình bao phù hợp để cải thiện sinh khả dụng của thuốc và đây cũng là phương thức thích hợp để điều chế viên tan trong ruột, viên tác

dụng kéo dài [6],[7] Các polymer dùng bao viên PTKD thường tạo màng phim phóng thích dược chất theo kiểu khuyếch tán [8]

Một số dẫn chất nhóm cellulose có thể được dùng tạo màng phim PTKD như ethyl cellulose, cellulose acetat, cellulose triacetat…, [10]

1.1.5 Thử nghiệm hòa tan nhằm đánh giá sự phóng thích hoạt chất trong hệ thống PTKD

Thử nghiệm độ hòa tan đã trở thành phương tiện chuẩn để kiểm soát chất lượng dược phẩm rắn trong nhiều Dược điển, là công cụ rất quan trọng trong nghiên cứu, phát triển cũng như kiểm soát chất lượng thuốc trong sản xuất Khả năng giải phóng hoạt chất là một trong các chỉ tiêu về tính sinh khả dụng (Bioavailability) của thuốc [8]

Trong thử nghiệm in vitro, độ hòa tan là tỉ lệ phần trăm dược chất hòa tan vào môi

trường thử so với hàm lượng ghi trên nhãn trong khoảng thời gian nhất định và trong điều kiện xác định [1] Độ hòa tan được xác định ở một thời điểm đối với thuốc phóng thích tức thời, đối với dạng PTKD, tỉ lệ dược chất hòa tan được kiểm soát tối thiểu ở 3 thời điểm Qui định này cho phép kiểm soát nguy cơ phóng thích ồ ạt ở thời điểm đầu tiên, đánh giá tốc độ phóng thích của thuốc ở thời điểm thứ hai và khả năng phóng thích tối đa ở thời điểm cuối cùng [8]

1.2 TRIMETAZIDIN DIHYDROCHLORID

1.2.1 Tên gọi [22]

Tên gọi: Trimetazidin

Tên gọi khác: Trimetazin

Tên khoa học: 1-[(2,3,4-trimethoxyphenyl) methyl] piperazin

1.2.2 Cấu trúc hóa học [22]

Công thức phân tử Trimetazidin: C14H22N2O3 = 266.3

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Trimetazidin 1.2.3 Tính chất lý hóa [22]

Bột màu trắng, tan tốt trong nước, ít tan trong ethanol 96% và thực tế không tan trong diethyl ether

Điểm chảy: 225 – 228 oC

1.2.4 Các thông số dược động học

Để có thể bào chế được dạng thuốc PTKD, các thông số dược động của hoạt chất phải được quan tâm vì có ảnh hưởng đến hiệu quả và cách tác động của hệ thống [13],[19]

Bảng 1.1 Các thông số dược động học của Trimetazidin

Thông số dược động học Lượng giá

Tốc độ hấp thu qua đường uống Nhanh, đạt Cmax sau khi uống thuốc 2 giờ

Cmax trong huyết tương khi dùng liều duy

nhất Liều 20 mg là 55 ng/ml Liều 40 mg là 85 ng/ml

Sinh khả dụng tuyệt đối Hơn 85%

Khả năng thiết lập tình trạng cân bằng Đạt được từ 24 đến 36 giờ sau khi dùng các

liều lặp lại

Gắn kết với protein huyết tương Thấp (khoảng 16%)

Thời gian bán thải trung bình Khoảng 5 – 6 giờ

1.2.5 Tác dụng dược lý

Trimetazidin là một thuốc có tác dụng chống thiếu máu cục bộ do tác động lên sự chuyển hóa tế bào, giữ cho sự chuyển hóa năng lượng của tế bào ổn định trước tình

trạng thiếu oxy hoặc thiếu máu, giúp cải thiện sự sử dụng glucose của cơ tim thông qua sự kìm hãm sử dụng acid béo, hạn chế sự giảm ATP trong tế bào, không kèm theo tác dụng phụ đáng kể khi kết hợp với thuốc chống đau thắt ngực truyền thống

Các nghiên cứu có kiểm soát trên bệnh nhân đau thắt ngực cho thấy Trimetazidin có tác dụng làm tăng dự trữ mạch vành, giảm nguy cơ cao huyết áp khi gắng sức, làm giảm đáng kể tần số xuất hiện cơn đau thắt ngực và làm giảm liều Nitrat dùng trong dự phòng điều trị đau thắt ngực [12]

1.2.5.1 Cơ chế tác động

Không thông qua tác dụng huyết động học như đa số các thuốc khác dùng trong thiếu máu tim cục bộ, cơ chế tác dụng của Trimetazidin thuần túy trên sự chuyển hóa Trimetazidin có khả năng ức chế men 3-ketoacyl Coenzyme A Thiolase (3-KAT), là một enzyme xúc tác quá trình oxy hóa acid béo, gây tiêu tốn ATP và sử dụng rất nhiều oxy Trimetazidin tạo điều kiện cho sự oxy hóa glucose, qua đó duy trì được lượng ATP cần thiết cho tế bào bị thiếu máu cục bộ Khi lượng oxy cung cấp bị giảm, lượng

cơ chất cũng giảm thì lượng ATP vẫn đủ dùng để duy trì chức năng của cơ tim [13]

1.2.5.2 Chỉ định

- Trong tim mạch: điều trị các chứng đau thắt ngực, suy mạch vành (phòng cơn đau thắt ngực, dùng sau nhồi máu cơ tim cấp)

- Khoa mắt: Tổn thương mạch máu ở võng mạc

- Khoa tai: chóng mặt Méniere hoặc do nguyên nhân vận mạch, giảm thính lực

1.2.5.3 Tác dụng ngoại ý

Hiếm khi gây một số rối loạn tiêu hóa nhẹ (buồn nôn)

1.2.5.4 Sử dụng thuốc cho phụ nữ có thai và phụ nữ cho con bú

Các nghiên cứu trên thú vật cho thấy thuốc không có tác dụng gây quái thai, do thiếu các số liệu lâm sàng, không thể loại trừ nguy cơ gây dị dạng Do đó, nên thận trọng

tránh kê toa cho phụ nữ đang mang thai Do thiếu số liệu về sự bài tiết qua sữa mẹ, không nên cho con bú trong quá trình điều trị

- Khoa mắt và tai: ngày 2 - 3 viên hoặc 40 - 60 giọt chia 2-3 lần vào bữa ăn

1.2.6 Các chế phẩm chứa Trimetazidin PTKD trên thị trường Việt Nam

Vastarel MR 35 mg (Servier – Pháp)[28]

Hình 1.2 Sản phẩm Vastarel MR 35 mg

Cardimax SR 60mg (Ấn Độ)

Hình 1.3 Sản phẩm Cardimax SR 60 mg

1.2.7 Công trình nghiên cứu thực nghiệm về hoạt chất Trimetazidin

Hoạt chất Trimetazidin với cơ chế tác động đặc biệt, cho hiệu quả cao trong điều trị bệnh đau thắt ngực ổn định đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học

Về mặt bào chế, ngoài những nghiên cứu điều chế dạng khung matrix, đã có nghiên cứu thiết kế viên ba lớp phóng thích kéo dài sử dụng gôm Guar làm chất mang cho hoạt chất Trimetazidin vẫn có khả năng kiểm soát sự phóng thích hoạt chất theo yêu cầu [15][ 20] Về mặt kiểm nghiệm, có nhiều phương pháp được đề nghị để định lượng hoạt chất Trimetazidin chế phẩm cũng như trong huyết tương khi thử tương đương sinh học, từ các phương pháp đơn giản như phương pháp tạo phức với iron (III) chlorid, phương pháp đo quang UV-Vis [11], hay những phương pháp hiện đại và tiên tiến như HPTLC, HPLC [22], kết hợp LC/ESI-MS [24] có khả năng định lượng rất chính xác mẫu sinh học, tạp chất, hay sản phân hủy (nếu có) Về mặt lâm sàng, đã có rất nhiều nghiên cứu về hiệu lực, độ an toàn, những tác động có lợi khi dùng chung với những thuốc khác cũng như hiệu quả lâm sàng của hoạt chất trong hệ thống PTKD chữa đau thắt ngực [21] Hoạt chất Trimetazidin vẫn còn được tiếp tục nghiên cứu

nhằm tăng cường hiệu quả trị liệu của thuốc trong điều trị

1.3 PHÁT TRIỂN THUỐC VỚI SỰ TRỢ GIÚP VI TÍNH [4]

Phát triển thuốc với sự trợ giúp của vi tính (Computer – Aided Drug Development) là một lĩnh vực mới xuất hiện trong ngành Dược trên thế giới vào thập niên vừa qua, nhờ ứng dụng thành tựu nghiên cứu này đã đem lại nhiều thuận lợi trong việc nghiên cứu

và phát triển thuốc Nổi bật nhất là sự áp dụng các phần mềm thông minh trong việc thiết kế và tối ưu hóa công thức [2][6]

1.3.1 Nghiên cứu và phát triển thuốc

Giai đoạn nghiên cứu và phát triển thuốc có liên quan đến hai nội dung chính là nghiên cứu công thức và xây dựng qui trình sản xuất Do chất lượng của sản phẩm có thể bị

ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, việc thành lập công thức cần phải có sự xem xét về các thành phần nguyên liệu cũng như những điều kiện pha chế

1.3.2 Thiết kế công thức

Nhà bào chế cần có mô hình thực nghiệm (mô hình công thức, mô hình quy trình) để định hướng cho việc bào chế và thu thập dữ liệu từ đó có cơ sở để phân tích các mối liên quan nhân quả cũng như tối ưu hóa công thức Do đó, vấn đề thiết kế mô hình thực nghiệm chiếm vai trò rất quan trọng trong quá trình thành lập công thức bào chế

1.3.3 Tối ưu hóa công thức

Tối ưu hóa công thức là sự xác định giá trị tối ưu của nồng độ các nguyên liệu trong công thức cũng như điều kiện pha chế và đưa ra giá trị dự đoán tính chất của sản phẩm sao cho sản phẩm có thể hoàn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng, đạt yêu cầu về giá thành

1.3.4 Phân tích thống kê

1.3.4.1 Đánh giá chéo

Khi luyện mạng, mô hình được thiết lập từ nhóm luyện sẽ được dùng để dự đoán các tính chất của những công thức trong nhóm thử Hai giá trị R2 luyện và R2 thử được tính bởi phần mềm INForm

Trong đó: y: giá trị thực nghiệm

ˆy: giá trị dự đoán nội (R2 luyện) hoặc giá trị dự đoán ngoại (R2 thử)

Thông thường giá trị R2 luyện > 95% và R2 thử > 70% thì mô hình được chấp nhận Giá trị R2 thử càng tiến tới 100 thì khả năng dự đoán của mô hình càng tốt

1.3.4.2 Phân tích phương sai (Anova)

Phương pháp phân tích phương sai Anova [3] dùng để so sánh giá trị trung bình của tính chất sản phẩm (độ phóng thích hoạt chất)

- Giữa các lô từ công thức tối ưu

- Giữa giá trị dự đoán của INForm với giá trị thực nghiệm (trung bình)

- Giữa các lô của viên nhân và viên bao

Trong kết quả phân tích phương sai Anova, nếu Fα < F0,05 thì giá trị trung bình của tính chất sản phẩm trong các trường hợp trên khác nhau không có ý nghĩa

CHƯƠNG II ĐỐI TƯỢNG & PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG

Viên nén bao phim chứa hoạt chất Trimetazidin 60 mg phóng thích kéo dài

Viên đối chiếu: Cardimax SR 60 mg (USV-Limit-Ấn Độ)

Số lô: VN-3003217

Ngày sản suất: 05/2007

Hạn dùng: 05/2010

2.2 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ

2.2.1 Nguyên liệu, hóa chất và dung môi

Các nguyên phụ liệu, hóa chất và dung môi sử dụng được tóm tắt lần lượt trong Bảng

2.2 và Bảng 2.3

Bảng 2.2 Nguyên liệu bào chế

Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn Nguồn gốc Hạn dùng

Trimetazidin dihydrochloric USP XIX Ấn Độ 11/2009

Magnesium stearat BP 2001 Trung Quốc 02/2009

Bảng 2.3 Hóa chất kiểm nghiệm

Tên hóa chất Tiêu chuẩn Nguồn gốc

Potassium dihydrophosphat Tinh khiết Trung Quốc

2.2.2 Trang thiết bị và phần mềm

2.2.2.1 Trang thiết bị bào chế và kiểm nghiệm

Các trang thiết bị bào chế và kiểm nghiệm phục vụ cho quá trình nghiên cứu bào chế

và thực nghiệm được trình bày trong Bảng 2.4 và Bảng 2.5

Bảng 2.4 Thiết bị kiểm nghiệm

Tên thiết bị Mã số Nguồn gốc

Máy thử độ hòa tan Pharmatest

PTWSIII-SI2-D6-PTS3C

Đức

Máy đo quang phổ hấp thu UV-Vis Hitachi U2010 Mỹ

Máy đo quang phổ hồng ngoại Shimadzu FTIR 120PC Nhật

Cân xác định độ ẩm bằng hồng ngoại Shimadzu

Libror

EB– 340 MOC Nhật

Máy đo thời gian và tốc độ chảy của hạt Erweka TYPE GT–L Đức

Bảng 2.5 Thiết bị bào chế

Tên thiết bị Mã số Nguồn gốc

Máy dập viên xoay tròn CJB – 3B – 27 Ấn Độ

Các thiết bị khác

2.2.2.2 Phần mềm thông minh chuyên dụng

Bảng 2.6 Phần mềm thiết kế/tối ưu hóa

Tên phần mềm Ứng dụng Nhà cung cấp

Design-Expert v7.0 Thiết kế công thức Stat-Ease INC., USA

FormRules v3.2 Nghiên cứu lien quan nhân quả Intelligentsys Ltd., UK

INForm v3.6 Tối ưu hóa công thức/qui trình Intelligentsys Ltd., UK

2.3 KHẢO SÁT TÍNH CHẤT VÀ CÁC CHỈ TIÊU VIÊN ĐỐI CHIẾU

Viên đối chiếu: Cardimax SR 60 mg

Khảo sát các tính chất và chỉ tiêu kỹ thuật của viên đối chiếu như: hình thức cảm quan,

độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng của viên, định tính, định lượng hoạt chất trong viên, độ giải phóng hoạt chất ở từng thời điểm

2.4 CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG TRIMETAZIDIN

2.4.1 Các phương pháp định lượng Trimetazidin

2.4.2 Xây dựng qui trình định lượng bằng phương pháp UV-Vis

Đối tượng định lượng: nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phẩm

Phương pháp: quang phổ tử ngoại hấp thu UV-Vis

Quét phổ UV cho mẫu chuẩn và mẫu thử chứa Trimetazidin để xác định bước sóng hấp thu cực đại, chọn bước sóng khảo sát

Nguyên tắc

Dựa vào định luật Lambert-Beer để xác định độ hấp thu tại bước sóng xác định của mẫu chuẩn đã biết nồng độ chính xác và mẫu thử, từ đó tính toán nồng độ mẫu thử

Qui trình đề nghị

Chuẩn bị dung dịch đối chiếu

Cân chính xác khoảng 60 mg Trimetazidin dihydrochlorid chuẩn cho vào bình định mức 100 ml Hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch acid HCl 0,1 N Hút chính xác 1 ml dung dịch trên chuyển vào bình định mức 50 ml, pha loãng và điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch HCl 0,1 N

Chuẩn bị dung dịch thử

Cân 20 viên thuốc bất kỳ, tính khối lượng trung bình của một viên Nghiền trộn kỹ lượng viên trên trong cối sứ đến khi thu được hỗn hợp bột đồng nhất Mẫu thử được chuẩn bị như sau: cân chính xác khoảng một lượng bột tương ứng với khối lượng trung bình của một viên Chuyển vào bình định mức 100 ml, hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch acid HCl 0,1 N Siêu âm mẫu thử trong 15 phút Lọc qua màng lọc, bỏ

10 ml dịch lọc đầu Hút chính xác 1 ml dịch lọc chuyển vào bình định mức 50 ml, pha loãng và điều chỉnh đến vạch bằng dung dịch acid HCl 0,1 N

Mẫu trắng là dung dịch acid HCl 0,1 N

Định lượng: tiến hành đo độ hấp thu của mẫu đối chiếu và mẫu thử ở bước sóng 231

nm với cốc đo 1 cm

Hàm lượng phần trăm Trimetazidin dihydrochlorid được tính theo công thức:

% t 100

c c

Trong đó: X%: hàm lượng phần trăm Trimetazidin trong mẫu

At, Ac: độ hấp thu của mẫu thử và mẫu đối chiếu

Cc: nồng độ của mẫu đối chiếu (mcg/ml)

m: khối lượng trung bình của một viên (mg)

p: lượng bột thuốc cân cho mẫu thử (mg)

H: hàm lượng Trimetazidin trong một viên (mg)

d: hệ số pha loãng

2.4.3 Thẩm định qui trình định lượng bằng phương pháp UV-Vis

Hoạt chất Trimetazidin dihydrochlorid được tiến hành định lượng hàm lượng nguyên liệu, bán thành phẩm, thành phẩm trong môi trường acid HCl 0,1 N, đồng thời định lượng độ phóng thích hoạt chất ở từng thời điểm trong ba môi trường là môi trường acid HCl 0,1 N (pH 1,2), môi trường đệm phosphat pH 4,5 và pH 6,8 Do đó, qui trình định lượng được yêu cầu thẩm định trong cả ba môi trường hòa tan tương ứng

2.4.3.1 Tính tuyến tính

Nguyên tắc

Khoảng tuyến tính được xác định bằng cách đo độ hấp thu những mẫu đối chiếu có nồng độ khác nhau bằng phương pháp đo quang phổ UV-Vis ở bước sóng 231 nm Phương trình hồi quy tuyến tính được xác định bằng phương pháp bình phương cực tiểu (sử dụng công cụ Regression trong MS-Excel)

Tiến hành

Dung dịch gốc (100 mcg/ml): Cân chính xác khoảng 10 mg Trimetazidin dihydrochlorid chuẩn chuyển vào bình định mức 100 ml Hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng môi trường hòa tan

Dung dịch đo (8 – 32 mcg/ml): tiến hành pha dung dịch đo theo Bảng 2.7

Bảng 2.7 Cách pha mẫu xác định tính tuyến tính

cụ và thời gian) 6 mẫu thử tương tự Mục 2.4.2 trong từng môi trường hòa tan tương

Yêu cầu: tỷ lệ hồi phục chất chuẩn phải nằm trong khoảng 100 ± 2%

Tiến hành

Dung dịch chuẩn gốc và dung dịch thử gốc: thực hiện tương tự Mục 2.4.2 trong từng

môi trường hòa tan tương ứng

Pha mẫu thử thêm chuẩn được tiến hành như trong Bảng 2.8

Bảng 2.8 Cách pha mẫu xác định độ đúng

Thử thêm chuẩn Mẫu

85% 100% 115%

Thử Chuẩn

V dung dich thử gốc (ml) 2,0 2,0 2,0 9,0 0,0

V dung dịch chuẩn gốc (ml) 5,95 7 8,05 0,0 9,0

Điều chỉnh về 50ml bằng môi trường hòa tan

Đo độ hấp thu và tính hàm lượng của từng mẫu, suy ra tỷ lệ hồi phục

2.4.4 Xây dựng qui trình định lượng bằng phương pháp Sắc ký lỏng cao

áp (HPLC)

Phương pháp sắc ký lỏng cao áp được lựa chọn áp dụng để định lượng Trimetazidin

dihydrochlorid trong viên thành phẩm (12, 14, 17) Các thông số kỹ thuật được thăm

dò

2.4.4.1 Thông số thiết bị

Máy HPLC: Water 2695 (Mỹ), bơm mẫu tự động

Cột sắc ký: Nucleosil 100-5 C8 (nhà sản xuất : Macherey – Nagel)

Thời gian lưu trung bình: 5 phút

Hệ số bất đối của đỉnh: 1,50 (khoảng cho phép 0,8 – 1,5)

Nhiệt độ cột: 28,7 oC

Nhiệt độ mẫu: 24,7 oC

2.4.4.2 Khảo sát tính tương thích của hệ thống

Chuẩn bị mẫu chuẩn và mẫu thử, dung dịch có nồng độ 50 µg/ml

Tính thích hợp của hệ thống đối với quy trình định lượng HPLC được khảo sát bởi các thông số: giá trị lưu và thông số kỹ thuật

Phương trình hồi quy tuyến tính được xác định bằng phương pháp bình phương cực tiểu (sử dụng công cụ Regression trong MS-Excel)

2.4.5.2 Độ lặp lại

Cân 20 viên thuốc bất kỳ, tính khối lượng trung bình của một viên Nghiền trộn kỹ trong cối đến khi thu được một hỗn hợp bột đồng nhất Với cùng mẫu bột đồng nhất này, chuẩn bị trong cùng điều kiện (về người, phòng thí nghiệm, dụng cụ và thời gian)

6 mẫu thử, mỗi mẫu được chuẩn bị như sau: cân chính xác khoảng một lượng bột tương ứng với khối lượng trung bình của một viên Cho vào bình định mức 100 ml, hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng dung môi Siêu âm mẫu thử trong 15 phút Lọc qua giấy lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu Hút chính xác 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml, hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng dung môi Xác định nồng độ trong 6 mẫu thử bằng phương pháp HPLC Dựa trên kết quả thu được, tính độ lệch chuẩn tương đối RSD Phương pháp gọi là chính xác khi RSD ≤ 2%

2.4.5.3 Độ đúng

Định lượng hàm lượng của mẫu thử

Chuẩn bị mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 60 mg nguyên liệu Trimetazidin dihydrochlorid chuẩn cho vào bình định mức 100 ml Hòa tan và điều chỉnh đến vạch bằng nước cất Hút 5 ml dung dịch trên cho vào bình địch mức 50 ml, pha loãng và điều chỉnh vạch bằng nước cất

Chuẩn bị mẫu thử: cân 20 viên thuốc bất kỳ, tính khối lượng viên trung bình Nghiền

và trộn kỹ khối bột trong cối đến khi thu được hỗn hợp đồng nhất Cân lượng bột tương ứng với một viên, cho vào bình định mức 100 ml, điều chỉnh đến vạch bằng nước cất Siêu âm mẫu thử trong 15 phút và lọc qua giấy lọc Hút 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml Hòa loãng và điều chỉnh đến vạch bằng nước cất

Định lượng mẫu thử thêm chuẩn

Thêm vào mẫu thử (được chuẩn bị như trên) một lượng Trimetazidin dihydrochlorid chuẩn có hàm lượng bằng 80%, 100%, 120% hàm lượng trung bình của mẫu thử

Chuẩn bị 3 mẫu ở mỗi mức Tiến hành xác định hàm lượng với phương pháp đề xuất Phương pháp đạt độ đúng khi tỉ lệ hồi phục có giá trị trong khoảng 100% 2% ±

2.4.6 So sánh 2 phương pháp định lượng

Hàm lượng Trimetazidin trong viên Cardimax SR 60mg được định lượng bằng 2 phương pháp: quang phổ UV-Vis và HPLC, so sánh 2 giá trị trung bình và phương sai hai dãy thí nghiệm

2.5 NGHIÊN CỨU CÔNG THỨC & QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN NHÂN TRIMETAZIDIN DIHYDROCHLORID

2.5.1 Thăm dò tá dược và qui trình bào chế

Với mục đích bào chế dạng thuốc PTKD có khả năng kiểm soát tốc độ phóng thích hoạt chất mong muốn, polymer tạo khung matrix là một thành phần rất quan trọng phải được nghiên cứu thăm dò với nhiều nhóm tá dược khác nhau Bên cạnh đó, các tá dược trơn bóng và tá dược độn cũng cần được nghiên cứu khảo

Với hệ tá dược thăm dò, qui trình bào chế viên nhân được khảo sát nhằm xây dựng một qui trình hiệu quả, tối ưu và kinh tế nhất

2.5.2 Xây dựng công thức viên nhân

Từ những kết quả nghiên cứu thăm dò thành phần công thức với nhiều nhóm tá dược,

công thức viên nhân được lựa chọn gồm các thành phần được liệt kê trong Bảng 2.9

Các tá dược được sử dụng tạo khung matrix ảnh hưởng đến độ phóng thích hoạt chất

Bảng 2.9 Thành phần công thức viên nhân Trimetazidin 60mg

Thành phần Lượng cho 1 viên Lượng cho lô 1 kg

Viên nén Trimetazidin 60 mg được điều chế bằng phương pháp dập thẳng

Qui trình điều chế được trình bày trong Hình 2.4

Trimetazidin dihydrochlorid, POLYMER A, HPMC 15cp, Kollidon,Ludipress

Viên nén Trimetazidin Hỗn hợp bột khô hoàn tất Hỗn hợp bột khô

Dập viên (máy xoay tròn)

Trộn hoàn tất Rây qua rây 0,3mm

Trộn khô

Mg stearate, Aerosil

Hình 2.4 Sơ đồ điều chế viên nhân Trimetazidin

Số lượng viên mỗi lô thăm dò: 2000 viên

Khối lượng viên: 500 mg

Độ cứng viên: 100 - 120 N

2.5.3 THĂM DÒ THÔNG SỐ TRỘN BỘT

Chuẩn bị: cân các thành phần hoạt chất và tá dược như trong công thức

Cỡ bột: 1000 g

Máy trộn: máy trộn lập phương

Tốc độ vòng: thăm dò ở 2 mức 130 vòng/phút và 150 vòng/phút

Thời điểm lấy mẫu: sau khi trộn khô 10 phút - 15 phút - 20 phút

Vị trí: 3 vị trí (trên, giữa và dưới)

Số mẫu: 2 mẫu/ vị trí

Khối lượng mẫu: 3 g/mẫu

Phương pháp định lượng: phương pháp sắc ký lỏng cao áp

2.6 THIẾT LẬP MÔ HÌNH VÀ TỐI ƯU HÓA

2.6.1 Thiết kế mô hình công thức

Phần mềm: Design-Expert v7.0 (Stat-Ease Inc., USA)

Mô hình: D-Optimal gồm 14 công thức

Y1: độ hòa tan sau 2 giờ

Y2: độ hòa tan sau 4 giờ

Y3: độ hòa tan sau 6 giờ

Y4: độ hòa tan sau 8 giờ

Y5: độ hòa tan sau 12 giờ

2.6.2 Thiết lập mô hình nhân quả

Mô hình liên quan nhân quả được thiết lập bằng phần mềm INForm qua các bước:

-Nhập dữ liệu và khai báo biến số X và Y

-Chọn nhóm thử bằng công cụ “Smart selection”