nghiên cứu bào chế hỗn dịch magaldrat plus làm thuốc điều trị viêm loét dạ dày tá tràng

- xÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT VÀ CÁC GIỚI HạN TẠP CHẤT CỦA mAGALDRAT - bÀO CHẾ HỖN DỊCH mAGALDRAT PLUS ĐẠT TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG - xÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA CHẾ PHẨM mAGALDRAT PLUS

ỦY BAN NHÂN DÂN TP.HCM

CƠ QUAN QUẢN LÝ CƠ QUAN CHỦ TRÌ

(Ký tên/đóng dấu xác nhận) (Ký tên/đóng dấu xác nhận)

PGS.TS ĐỖ MINH QUANG

TĨM TẮT NỘI DUNG NGHIÊN CỨU

BỆNH VIÊM LOÉT Dạ DÀY-TÁ TRÀNG (ddtt) DO THỪA ACID DIỄN BIẾN BẤT THƯỜNG VÀ VIỆC ĐIỀU TRỊ TIỆT CĂN THƯờNG RấT KHĨ, PHảI MẤT NHIỀU THỜI GIAN VÀ TIềN CủA, MỖI NĂM THẾ GIỚI MấT HÀNG TỈ ĐƠ LA CHO VIỆC CHỮA TRỊ cHO ĐếN NAY, DÙ CÓ NHIỀU CHẾ PHẨM ĐIỀU TRỊ LOÉT ddtt NHƯNG NHÓM THUỐC KHÁNG ACID VẪN ĐANG ĐƯợC Sử DụNG NHIềU VÀ RộNG RÃI

nHU CẦU THUỐC ANTACID TRỊ VIÊM LOÉT ddtt TRONG NƯỚC KHÁ CAO VÀ CầN THIếT, VIỆC NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU ANTACID LÀM THUỐC ĐIỀU TRỊ DẠ DÀY CÒN HẠN CHẾ, ĐÃ CÓ NHIỀU CỞ SỞ NGHIÊN CỨU ĐIỀU CHẾ aL(oh) 3, VÀ mG(oh) 2 DƯỢC DỤNG NHƯNG ĐỀU THẤT BẠI dO ĐĨ VIệC NGHIÊN CứU TổNG HợP MAGALDRAT [aL 5 mG 10 (oh) 31 (so 4 ) 2 ] Từ NGUồN NGUYÊN LIệU TRONG NƯớC LÀ QUAN TRONG VÀ CĨ Ý NGHĨA ưU ĐIỂM CỦA PHỨC HỢP mAGALDRAT LÀ KHẢ NĂNG TRUNG HOÀ ACID CAO, TÁC DỤNG DƯỢC LÝ CủA THUốC HOÀN CHỈNH

TRONG SỐ CÁC DẠNG BÀO CHẾ CỦA THUỐC KHÁNG ACID THÌ DẠNG HỖN DỊCH CHứNG TỎ CÓ NHIỀU ƯU ĐIỂM HƠN CÁC DẠNG BÀO CHẾ KHÁC MAGALDRAT CĨ THể ĐƯợC BÀO CHế PHốI HợP VớI SIMETHICON THÀNH CHế PHẩM HỗN DịCH mAGALDRAT PLUS CĨ HIệU QUả TốT HƠN KHI ĐIềU TRị

MụC TIÊU CủA Đề TÀI:

- TỔNG HỢP PHỨC HỢP MAGALDRAT DƯỢC DỤNG ở MứC Dộ PILOT

- BÀO CHẾ HỖN DịCH MAGALDRAT PLUS CHẤT LƯỢNG TƯƠNG ĐƯƠNG VỚI THUỐC NGOẠI NHẬP

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CứU:

- xÂY DỰNG QUY TRÌNH TỔNG HỢP mAGALDRAT ĐẠT TIÊU CHUẨN ở MỨC ĐỘ PILOT

- xÁC ĐỊNH ĐỘ TINH KHIẾT VÀ CÁC GIỚI HạN TẠP CHẤT CỦA mAGALDRAT

- bÀO CHẾ HỖN DỊCH mAGALDRAT PLUS ĐẠT TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG

- xÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG CỦA CHẾ PHẨM mAGALDRAT PLUS

- tHử TÁC DỤNG DƯỢC LÝ, KHẢO SÁT ĐỘ ĐỘC TÍNH VÀ ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA HỖN DỊCH mAGALDRAT PLUS Ở ĐIỀU KIỆN THƯỜNG VÀ CAO

KếT LUậN: QUA THựC NGHIệM, ĐốI CHIếU VớI MụC TIÊU Đề RA, Đề TÀI ĐÃ:

- Tổng hợp được nguyên liệu Magaldrat đạt tiêu chuẩn dược dụng (USP 30),

- Bào chế được hỗn dịch Magaldrat Plus đạt tiêu chuẩn chất lượng chế phẩm

- Nguyên liệu Magaldrat cũng như hỗn dịch Magaldrat Plus không độc, khả năng trung hịa acid cao, tác dụng dược lý ổn định và tuổi thọ trên 36 tháng

SUMMARY OF RESEARCH CONTENT

OBJECTIVES: GASTRO DUODENAL ULCER IS AN EASILY RELAPSED CHRONIC

DISEASE THERE ARE MANY KINDS OF NEW IMPORTANT ANTACIDS ON DRUG MARKET; ONE OF THEM CALLED MAGALDRATE IT WAS APPROVED THAT MAGALDRATE HAS GOOD ULCER-HEALING EFFECT THE RESEARCH

OF MAGALDRATE USED AS AN ANTACID HAS NOT BEEN YET IN VIETNAM

IN THIS STUDY, THE SYNTHESISING OF MAGALDRATE IN PILOT AND THE PREPARATION OF SUSPENSION MAGALDRATE PLUS WITH HIGH QUALITY WERE INVESTIGATED

METHODS: FROM AVAILABLE MATERIALS SUCH AS ALUMINIUM,

MAGNESIUM SALT AND SODIUM HYDROXIDE, MAGALDRATE HAS BEEN SYNTHESISED IN HYDROLYSIS AND OXIDIZED REACTION IN PILOT THE FACTORS WHICH INFLUENCED TO THE MAGALDRATE PRODUCING HAVE ALSO STUDIED mAGALDRATE WAS COMBINED WITH SIMETHICONE TO PREPARE AN ANTACID SUSPENSION NAMED MAGALDRATE PLUS SOME PHARMACOLOGICAL EFFECTS OF MAGALDRATE PLUS SUCH AS: ACID- NEUTRALIZING CAPACITY, ANTI- PEPSIN ACTIVITY AND ULCER- PROTECTING EFFECT WERE ALSO STUDIED AND COMPARED TO OTHER ANTACIDS THE EXPIRED DATE OF MAGALDRATE HAS BEEN INVESTIGATED IN NORMAL AND HIGH TEMPERATURE

RESULTS: MAGALDRATE HAS BEEN SYNTHESISED IN PILOT IT IS A

CHEMICAL COMBINATION OF MAGNESIUM AND ALUMINIUM HYDROXIDES AND SULPHATE IT MET TO THE OFFICINAL PHARMACEUTICAL STANDARDS USP THE QUALITY OF SUSPENSION MAGALDRATE PLUS MET THE STANDARDS OF USP IN VIVO, MAGALDRATE HAD A RAPID ACTION AND HIGH ACID-NEUTRALIZING CAPACITY, BESIDE IT ALSO POSSESSED SOME PROTECTIVE AND ANTI-PEPSIN ACTIVITY SIMILAR TO OTHER

ANTACID PRE-TREATMENT WITH MAGALDRATE SUSPENSION 30 MINUTES BEFORE ETHANOL REDUCED THE SEVERITY AND EXTENT OF GASTRIC MUCOSAL LESIONS A DOSE-DEPENDENT MANNER MAGALDRATE HAD NOT ACUTE AND CHRONIC TOXICITY IN MICE THE EXPIRED DATE OF MAGALDRATE AND MAGALDRATE PLUS IS OVER 36 MONTHS

CONCLUSIONS: MAGALDRATE HAS BEEN OPTIMIZED AND SYNTHESISED IN

PILOT MAGALDRATE AND sUSPENSION MAGALDRATE PLUS MET TO THE OFFICINAL PHARMACEUTICAL STANDARDS USP THEY HAD ALSO SOME GOOD PHARMACOLOGICAL EFFECTS AND HAD NOT ACUTE AND SUB- CHRONIC TOXICITY IN MICE THE EXPIRED DATE OF MAGALDRATE AND MAGALDRATE PLUS IS OVER 36 MONTHS IN NORMAL TEMPERATURE

CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 24

3.3.7 Độ đồng đều hàm lượng polydimethylsiloxan 69

4.1.2

4.1.3

4.3.2 Tác động bảo vệ niêm mạc dạ dày của chế phẩm

magaldrat plus

90

4.7 Kết quả đào tạo đại học và nâng cao trình độ sau đại học 92

DANH SÁCH CÁC CHỮ VIẾT TẮT

VIẾT TẮT THUẬT NGỮ TIẾNG VIỆT

ALAT Alanin amino transferase

ASAT Aspartat amino transferase

CMC Carboximetyl cellulose

CV Coefficient of variation (Hệ số phân tán = RSD)

DD Dạ dày

dd Dung dịch

DDTT Dạ dày-tá tràng

DĐVN Dược điển Việt Nam

DTA Differential Thermal Analysis (Phân tích nhiệt vi sai)

DTG Differential Thermal Gravimetry (Phân tích khối do nhiệt vi sai) EDTA Dinatri dihydro ethylendiamin tetraacetat

IR Infrared spectroscopy (phổ hồng ngoại)

KNTHA Khả năng trung hoà acid

mEq Milliequivalent (mili đương lượng)

MIC Minimal inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)

PG E2 Prostaglandin E2

RSD Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối)

SD Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SEM Scanning electron microscope (Kính hiển vi điện tử quét)

TP HCM Thành phố Hồ Chí Minh

TT Tá tràng

TTDVPT TN Trung tâm dịch vụ Phân tích & Thí nghiệm

USP The United States Pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

DANH SÁCH BẢNG

SỐ TÊN BẢNG SỐ LIỆU TRANG

BẢNG 3.1 ảNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ DD NAaLo 2 VÀ mGso 4 LÊN TỦA

BẢNG 3.3 ảNH HƯỞNG CỦA PP SấY LÊN TỦA MAGALDRAT 41

BẢNG 3.4 kHốI LƯợNG RIÊNG CỦA NGUYÊN LIỆU MAGALDRAT 43

BẢNG 3.5 THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CỦA PHỨC HỢP MAGALDRAT 46

BẢNG 3.6 kẾT QUẢ KIỂM NGHIỆM HOạT CHấT TRONG NGUYÊN LIỆU

BẢNG 3.10 ĐẶC TÍNH KỸ THUẬT CỦA HỖN DỊCH MAGALDRAT PLUS 54

BẢNG 3.11 THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CỦA HỖN DỊCH

BẢNG 3.15 độ SA LắNG CủA CHế PHẩM TRONG ĐIềU KIệN KHảO SÁT 57

BẢNG 3.16 KếT QUả Độ ĐồNG ĐềU THể TÍCH CủA CHế PHẩM

MAGALDRAT PLUS

60

BẢNG 3.17 KếT QUả XÁC ĐịNH kntha CủA CHế PHẩM MAGALDRAT PLUS 62

BẢNG 3.31 KếT QUả KIểM NGHIệM CHế PHẩM MAGALDRAT PLUS ct.1 71 BẢNG 3.32 KếT QUả KIểM NGHIệM CHế PHẩM MAGALDRAT PLUS ct.2 72 BẢNG 3.33 KếT QUả KIểM NGHIệM CHế PHẩM MAGALDRAT PLUS ct.3 72 BẢNG 3.34 KHẢ NĂNG TRUNG HOÀ ACID CỦA MỘT SỐ CHẾ

PHẨM KHÁNG ACID

78

BẢNG 3.35 kHẢ NĂNG ỨC CHẾ PEPSIN CỦA MAGALDRAT PLUS

VÀ THUỐC ĐỐI CHIẾU

78

BẢNG 3.36 Kết quả chỉ số chống loét của hỗn dịch Magaldrat Plus 79

BẢNG 3.37 CHỈ SỐ HUYẾT HỌC CỦA CHUỘT SAU KHI UỐNG

BẢNG 3.38 Chỉ số huyết học của chuột sau khi uống magaldrat plus

BẢNG 3.40 Kết quả chất lượng của magaldrat khi bảo quản ở 30 °C 85

BẢNG 3.41 Kết quả chất lượng của magaldrat plus bảo quản ở 30 °C 85

BẢNG 3.42 HÀM LƯợNG CủA POLIDIMETHYLSILOXAN KHI BẢO QUẢN Ở

DANH SÁCH HÌNH

SỐ TÊN HÌNH ẢNH TRANG

HÌNH 3.1 sƠ ĐỒ QUY TRÌNH ĐIỀU CHẾ NGUYÊN LIỆU MAGALDRAT 42

HÌNH 3.2 HÌNH TIểU PHÂN MAGALDRAT TRÊN KÍNH HIểN VI QUÉT

HÌNH 3.5 Phân tích phổ EDS của magaldrat trên kính SEM 45

HÌNH 3.6 PHỔ NHIỄU XẠ TIA X CỦA MAGALDRAT . ĐIỀU CHẾ 47

HÌNH 3.7 PHỔ NHIỄU XẠ TIA X CỦA AL(oh) 3 VÀ mG(oh) 2 PHA TRộN 47

HÌNH 3.8 SƠ Đồ QUI TRÌNH BÀO CHế HỗN DịCH MAGALDRAT PLUS 58

HÌNH 3.12 kếT QUả XÁC ĐịNH e.COLI TRONG MƠI TRƯờNG mAC

cONKEY

61

HÌNH 3.13 Đồ THị Độ HấP THU VÀ NồNG Độ POLYDIMETHYLSILOXAN 65

HÌNH 3.15 nIÊM MẠC DẠ DÀY BỊ PHÙ NỀ LOÉT DO ETHANOL 79

HÌNH 3.16 mAGALDRAT PLUS BẢO VỆ DD CHUộT KHỏI LOÉT DO

DANH SÁCH PHỤ LỤC

PHụ LụC TÊN PHụ LụC TRANG

PLUS

104

ĐẶT VẤN ĐỀ

Bệnh viêm loét dạ dày-tá tràng (DDTT) do thừa acid diễn biến bất thường và việc điều trị tiệt căn thường rất khĩ, phải mất nhiều thời gian, ảnh hưởng đến sức khoẻ và làm giảm khả năng lao động của bệnh nhân Mỗi năm thế giới tiêu hàng tỉ đơ la cho việc chữa trị viêm loét DDTT Những trường hợp không được điều trị đầy đủ, bệnh có thể gây biến chứng hẹp môn vị, xuất huyết tiêu hoá và có thể thủng dạ dày (DD), ngoài ra một số trường hợp viêm DD mãn ở thể teo có khả năng thoái hoá thành ung thư dạ dày (DD) rất nguy hiểm [18], [22], [39]

Phần lớn các quan niệm trước đây cho rằng bệnh viêm loét DDTT thường phát sinh do sự thừa acid dịch vị và khoảng 70-90 % bệnh nhân loét DDTT có tăng tiết acid Năm 1910 K Schwartz đã nêu ‘’Không acid, không loét’’, Từ đó cho đến những năm 80, quan điểm này đã chỉ đạo cho điều trị viêm loét DDTT Phần lớn các thuốc điều trị viêm loét DDTT thường là thuốc trung hoà acid (thường gọi là antacid) [18]

Bên cạnh thuyết acid, thuyết vi trùng cũng được xem là một trong những yếu tố bệnh sinh quan trọng của viêm loét DDTT Năm 1983, Warren và Marshall

đã phát hiện xoắn khuẩn Helicobacter pylori (H pylori) là một nguyên nhân của

loét DDTT đây là một thành tựu lớn của các nhà khoa học trong những thập niên cuối thế kỷ 20 Với phát hiện này, các nhà nghiên cứu đã bổ

sung quan điểm:‘’ Không acid, không H pylori, thì không loét dạ dày-tá tràng’’,

vì vậy việc điều trị loét DDTT (do H pylori) đã có nhiều thay đổi, nghĩa là để trị lành loét và tránh tái phát cần phải diệt H pylori, trung hịa acid và

bảo vệ niêm mạc dạ dày [16], [39], [58]

Cho đến nay, dù có nhiều chế phẩm điều trị loét DDTT nhưng nhóm thuốc kháng acid (antacid) vẫn đang được sử dụng Từ lâu nhiều hợp chất vô cơ đã

được dùng làm thuốc antacid trị viêm loét DDTT có hiệu quả Các hợp chất nhôm và magnesi hydroxyd tuy đơn giản về mặt cấu trúc nhưng việc điều chế Al(OH)3 khô đạt tiêu chuẩn dược dụng rất khó, đòi hỏi quy trình và trang thiết bị chuyên dụng Khi mới điều chế, Al(OH)3 ở dạng gel là một base yếu, dễ tương tác với acid của dịch vị, nên ở trạng thái này hoạt tính của Al(OH)3 khá cao, khi sấy khô bằng phương pháp thường Al(OH)3 lại chuyển sang dạng thù hình khác, trở nên trơ khĩ tương tác với môi trường acid và thuốc không còn thể hiện khả năng trung hoà acid cao được nữa Do đĩ việc tổng hợp Al(OH)3 cĩ khả năng trung hịa acid cao ở nước ta vẫn là một thách thức với các nhà nghiên cứu

Để đáp ứng nhu cầu cung ứng thuốc kháng acid chữa viêm loét DDTT, một số phức hợp hydroxyd kim loại đã được nghiên cứu như: phức hợp nhôm-

magnesi hydroxyd sulfat với tên Magaldrat [Al5Mg10(OH)31(SO4)2] hoặc phức hợp nhơm hydroxid, magnesi cacbonat [Al(OH)3, MgCO3] [27], [28], [29]

Ưu điểm của phức hợp Magaldrat là khả năng trung hoà acid (KNTHA) cao, tác dụng dược lý của thuốc hoàn chỉnh (thuốc không gây táo và nhuận), không làm rối lọan cân bằng điện giải và nhất là hàm lượng Na+ thấp nên có thể dùng cho người cao huyết áp Hiện nay Magaldrat đang được lưu hành ở nhiều nước dưới tên: Marax 800 (Đức), Oral Magaldrat, Riopan, Ron-aid (Mỹ) [60]

Nhu cầu thuốc trị viêm loét DDTT trong nước khá cao và thiết yếu Từ nhiều năm nay, việc nghiên cứu điều chế nguyên liệu antacid làm thuốc điều trị dạ dày còn hạn chế, đã có nhiều cở sở nghiên cứu điều chế Al(OH)3,và Mg(OH)2 dược dụng nhưng đều thất bại Hàng năm, hầu hết các xí nghiệp phải tốn nhiều ngoại tệ cho việc nhập nguyên liệu và thành phẩm kháng acid làm thuốc trị viêm loét DDTT, do

đĩ việc nghiên cứu tổng hợp magaldrat [Al5Mg10(OH)31(SO4)2] từ nguồn nguyên liệu trong nước là việc cần thiết, cĩ ý nghĩa khoa học và khả thi trong điều kiện Việt Nam Thông thường, những bệnh nhân bị viêm dạ dày do thừa acid thường hay kèm chứng rối loạn đường tiêu hoá và dễ bị đầy hơi Trong trường hợp này, thành phần công thức các thuốc kháng acid thường được kết hợp với

Simethicon để có một tác động đđiều trị hài hoà và hiệu quả Mốt số chế phẩm kháng acid chứa Simethicon như: Almacone, Riopan Plus, Simeco, Maalox plus, Mylanta II…[41]

dịch Magaldrat Plus, thử tác dụng dược lý, khảo sát độ an tịan và độ ổn định

của chế phẩm là những yêu cầu cần giải quyết Việc tổng hợp Magaldrat dùng làm nguyên liệu để bào chế thành phẩm Magaldrat Plus có chất lượng tương đương với các thuốc antacid ngoại nhập là mục tiêu đang được đề cập

Hy vọng đề tài: “ Nghiên cứu bào chế hỗn dịch magaldrat plus làm thuốc

điều trị viêm loét dạ dày-tá tràng ” có thể góp phần tạo nguồn nguyên

liệu antacid cho ngành dược đồng thời cĩ thể bào chế dạng thuốc hỗn dịch giúp cho bệnh nhân dễ uống và tăng hiệu quả điều trị

Mục tiêu của đề tài là:

- Tổng hợp Magaldrat đạt tiêu chuẩn dược dụng, dùng trong bào chế hỗn dịch

- Bào chế hỗn dịch Magaldrat plus chất lượng tương đương với thuốc ngoại

nhập

1 TỔNG QUAN

1.1 BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY - TÁ TRÀNG

1.1.1 Yếu tố bệnh sinh theo quan điểm trước đây

Viêm loét DDTT bao gồm những bệnh có tổn thương niêm mạc dạ dày tá tràng Trước đây, cơ chế bệnh sinh của loét DDTT được giải thích dựa vào thuyết acid Theo thuyết này, sự hiện diện của HCl là điều kiện cần thiết cho sự phát triển ổ loét Loét DDTT xảy ra khi có sự mất cân bằng giữa yếu tố bảo vệ niêm mạc do chất nhầy, HCO3- và yếu tố huỷ hoại do HCl, pepsin [11], [12]

Chất gây hại trực tiếp do chính dạ dày tiết ra như HCl, pepsin và một hoặc nhiều yếu tố gián tiếp ngoại sinh như: rượu, thuốc lá, các thuốc kháng

viêm không steroid, các corticoid, Aspirin, các yếu tố xã hội, yếu tố thể tạng, yếu tố nội tiết, yếu tố thần kinh, stress, yếu tố di truyền và gần đây

theo nhiều tác giả cho rằng vi khuẩn H pylori là một trong những yếu tố

quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của viêm loét DDTT [22].

Bình thường niêm mạc DDTT được bảo vệ khỏi tác dụng huỷ hoại của acid và pepsin nhờ hàng rào bảo vệ niêm mạc Hàng rào này gồm 3 thành phần: chất nhầy, ion bicarbonat, các tế bào biểu mô Khi những yếu tố bảo vệ suy yếu sẽ tạo điều kiện cho yếu tố huỷ hoại vượt trội hơn và kéo theo sự phát triển viêm loét DDTT [39]

1.1.2 Yếu tố bệnh sinh theo quan điểm ngày nay

Vai trò quan trọng của vi khuẩn Helicobacter pylori (H pylori) [11], [41], [59]

Năm 1983 do tình cờ Marshall và Warren đã phát hiện một loại vi khuẩn trong các mẫu sinh thiết vùng hang vị của các bệnh nhân bị viêm

DDTT, đặt tên là Campylobacter pylori, về sau gọi lại là Helicobacter

pylori (H pylori) Vi khuẩn H pylori chứa men lipase, protease, catalase, urease,

đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh học gây viêm loét DDTT H

pylori tiết ra men urease, biến đổi urê thành NH3, tạo môi trường kiềm xung quanh vi khuẩn Sự thay đổi pH sẽ làm tăng sự khuếch tán ion H+

vào niêm mạc gây tổn thương niêm mạc DDTT H pylori còn tiết độc

tố gây giảm prostagladin tại lớp màng nhầy, tạo điều kiện cho sự viêm nhiễm và lúc này HCl và pepsin tiếp tục tấn công vào chỗ viêm gây loét Cơ sở trên đã bổ sung một quan điểm mới trong nguyên sinh bệnh

loét DDTT: “ không acid, không H pylori, không loét DDTT” Ngày nay,

theo quan điểm về nguyên nhân gây bệnh của viêm loét DDTT thì vi

khuẩn H pylori là yếu tố quan trọng gây viêm loét niêm mạc DDTT Sau khi niêm mạc dd bị nhiễm H pylori thì các tác nhân như acid hydrocloric,

pepsin, hoá chất và các chất kích thích có điều kiện tấn công vào chỗ viêm, gây loét sâu hơn [16]

1.2 CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY-TÁ TRÀNG

Thuốc trị viêm loét DDTT có tác dụng hạn chế yếu tố huỷ hoại của acid HCl hoặc tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc và quan trọng nhất là có

thể tiệt trừ H pylori

1.2.1 Nhóm thuốc hạn chế yếu tố huỷ hoại do HCl

vị, giảm đau và lành ổ loét Các thuốc kháng acid có thể được chia thành hai nhóm

a Nhóm thuốc kháng acid dễ hấp thu vào máu

Thường dùng nhất trong nhóm này là muối natri bicarbonat và calci carbonat, thuốc có tác dụng trung hoà acid, giảm đau nhanh sau khi dùng 15 phút Thuốc có thể gây tiết acid thứ phát cao, có thể hấp thu vào máu và làm rối loạn hệ thống kiềm toan Mặt khác, khi lượng ion Ca2+ trong máu tăng có thể gây hội chứng sạn thận thứ phát, gây nhức đầu và hiện tượng rối loạn kiềm sữa Nhóm thuốc này hiện ít được sử dụng để điều trị loét DDTT [60]

b Nhóm các thuốc kháng acid không hoà tan

Nhóm thuốc này được dùng từ lâu và đến nay vẫn còn sử dụng phổ

Mg(OH)2 Sau khi uống, thuốc ít hấp thu vào máu, khả năng trung hoà acid cao, thời gian đệm kéo dài từ 2–3 giờ, không gây tiết acid thứ phát, ít biến chứng phụ Các hợp chất nhôm và magnesi hydroxyd tuy đơn giản nhưng việc điều chế Al(OH)3 dược dụng rất khó, đòi hỏi quy trình và trang thiết bị chuyên dụng Một số chế phẩm hiện diện trên thị trường với tên: Maalox, Maloxal, Mylanta II, Gastrogel, Alumina…

Để đáp ứng nhu cầu cung ứng thuốc chữa bệnh và sản xuất thuận lợi, một số phức

hợp kháng acid nhiều thành phần đã được tổng hợp, trong đó phức hợp Magaldrat

(nhôm-magnesi hydroxyd sulfat) [Al5Mg10(OH)31(SO4)2] đã được các nhà nghiên cứu quan tâm Ưu điểm của Magaldrat là khả năng trung hoà acid (KNTHA) cao và tác dụng dược lý hoàn chỉnh Magaldrat đang được lưu hành ở nhiều nước dưới tên: Marax 800 (Đức), Oral Magaldrat, Riopan, Ron-aid (Mỹ) [50], [54], [60]

1.2.1.2 Nhóm thuốc kháng histamin tác dụng trên thụ thể H 2

Nhóm thuốc này đã hiện diện từ những năm cuối của thập niên 70 Histamin là chất trung gian được tổng hợp trong cơ thể, khi gắn vào thụ thể

kháng histamin H2 ngăn sự tiết acid theo cơ chế đối kháng tương tranh thuận nghịch với histamin ở thụ thể H2 Giảm tiết dịch vị, từ đó ức chế hoạt tính của pepsin Các thuốc thường dùng: Cimetidin, Ranitidin, Famotidin và Nizatidin [16]

Độc tính: Các thuốc này dễ dung nạp khi dùng lâu có thể gây táo, ói mửa, đau khớp; trên hệ thần kinh trung ương: mê sảng, lẫn Trên hệ nối tiết: có tác động kháng androgen và tăng tiết prolactin gây vú to ở đàn ông, chảy sữa không do sinh đẻ ở đàn bà, ngoài ra còn giảm lượng tinh dịch, liệt dương có hồi phục ở liều cao Loạn thể tạng máu: giảm bạch cầu hạt, giảm tiểu cầu, vài trường hợp thiếu máu bất sản

1.2.1.3 Nhóm thuốc ức chế bơm proton H +

Đây là loại thuốc mới, được phát minh trong những năm gần đây, thuốc có tác dụng ức chế bơm proton H+, K+,ngăn tiết acid HCl mạnh hơn các loại kháng thụ thể H2 trước đây, được dùng trị viêm loét DDTT Cơ chế tác dụng của thuốc là ức chế men H+, K+-ATPase, một men đóng vai trò quan trọng trong sự trao đổi ion H+ và K+ qua màng tế bào viền để tổng hợp và phóng thích HCl vào lòng dạ dày Các biệt dược hiện hành như: Omeprazol, Lanzoprazol, Lomac, Losec và Lanzor Ở liều đầy đủ (30 mg/ngày) có thể ức chế sự tiết acid khoảng 95% Ở liều điều trị, hậu quả của việc giảm tiết acid làm tăng bài tiết gastrin và tăng gastrin huyết Nếu dùng lâu dài và liều cao gây tăng sản tế bào niêm mạc tiết acid dịch vị Nhiều Y văn cơng bố: đã tìm thấy các mô ung thư trên chuột cống (rat) tuy chưa thấy sự tăng sản ở người, do đĩ nhiều bác sĩ cho là không nên sử dụng omeprazol lâu hơn 8 tuần [16], [41]

1.2.2 Nhóm thuốc tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc Dạ dày

Nhóm này có khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày chống lại các tổn thương cấp

1.2.2.1 S ucralfat [Sucrose octakis (hydrogen sulfate) aluminum complex] [16], [60]

Sucralfat được gọi phức hợp nhôm sucrose sulfat, là một disaccharid được sulfat hoá, với công thức phân tử C12H6O11[SO3Al2(OH)6]8.nH2O Trong môi

trường acid sucralfat tạo thành một lớp gel dính che chở cho niêm mạc dạ dày Đặc biệt thuốc có ái lực nơi loét, dễ làm lành vết loét trong quá trình điều trị Tác động phụ: táo bón, khô miệng

1.2.2.2 Nhóm các dẫn xuất của prostaglandin

Các dẫn xuất của prostaglandin như : PGE1 và PGI2 có khả năng bảo vệ loét bằng cách kích thích sự tiết dịch nhầy, tiết ion bicarbonat, duy trì lưu lượng máu đến niêm mạc và kích thích sự tăng sinh tế bào niêm mạc dạ dày Các biệt dược: Misopsotol (Cytotec), Enprostyl Tác dụng phụ: có thể gây tiêu chảy, đau bụng do kích thích cơ trơn ruột, tác dụng trên tử cung có thể dẫn đến sẩy thai [11], [16]

1.2.2.3 Phức hợp Colloidal Bismuth Subcitrat (CBS) [31, 59]

Các muối bismuth từ lâu đã được dùng làm thuốc trị viêm loét DDTT có hiệu quả Những năm gần đây, hợp chất bismuth được quan tâm nhất chính là Bismuth citrat kiềm, khi hoà vào nước sẽ phân tán dưới dạng keo: Colloidal bismuth subcitrat

(CBS) CBS ngoài khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày, thuốc còn có thể tiệt trừ H

pylori giúp ngăn loét tái phát Hiệu quả và tính an toàn của thuốc chứa CBS đã

được nghiên cứu ở nhiều nước So sánh với các thuốc ức chế thụ thể H2 như Ranitidin và Cimetidin thì CBS chứng tỏ có khả năng trị lành loét dạ dày tương đương Nhiều chế phẩm chứa CBS đang được sử dụng tại nước ta dưới tên các biệt dược: Trymo (Ấn Độ); Biset, Tribimol, Yubinol (Triều Tiên); De-Nol (Mỹ); Gastrostat (Úc) [31], [37], [59].

1.2.3 Nhóm thuốc diệt vi khuẩn Helicobacter pylori

Từ khi nhận biết được vai trò của H pylori trong việc gây loét DDTT thì

quan niệm về cách điều trị bệnh này đã có nhiều thay đổi Một số công

trình nghiên cứu trên thế giới đã chứng minh H pylori là nguyên nhân

quan trọng gây loét DDTT Các chuyên gia điều trị viêm loét DDTT đã

nhận định: Khi diệt H pylori ở những người bị viêm loét DDTT thì dễ điều

trị lành loét và ngăn loét tái phát tốt Thông thường các thuốc diệt

được H pylori là các kháng sinh, bên cạnh đó một phát hiện mới là phức hợp CBS cũng có thể diệt H.pylori Nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của CBS đối với H pylori từ 4-50 µg/ml in vitro và khi sử dụng CBS phối hợp

với các kháng sinh khác sẽ giảm tỷ lệ loét tái phát thấp so với các phác đồ khác [31], [59]

Tuy nhiên, khi sử dụng kháng sinh để điều trị viêm loét DDTT, không phải tất cả thuốc đều cho kết quả trị liệu khả quan Khảo sát tác động của

kháng sinh trên H pylori cho thấy một số chế phẩm chứa hoạt chất thuộc

nhóm: β-lactam, Macrolid, Quinolon, Ofloxacin, Ciprofloxacin có thể diệt H

pylori rất tốt in vitro, nhưng trong lâm sàng thì kết quả thấp, Vi khuẩn H pylori rất khó bị tiêu diệt và khi nhiễm dễ gây viêm loét DDTT Sử dụng

một kháng sinh để tiệt trừ H pylori thì kết quả thường không cao: Amoxycillin diệt 22% và cao nhất là Clarithromycin cũng chỉ diệt 50% H

pylori Sau một thời gian sử dụng, một số thuốc có thể bị đề kháng bởi

H pylori: Amoxicillin và Metronidazol

Để tăng hiệu quả trị liệu, thầy thuốc thường phối hợp nhiều loại thuốc diệt H

pylori trong một phác đồ Với phác đồ hai hợp chất gồm: Omeprazol kết hợp với

Amoxycillin (Dual therapy) thì tỷ lệ diệt khuẩn đạt đến 82% sau 14 ngày Với phác đồ ba hợp chất gồm: CBS, Tetracyclin và Metronidazol (Triple therapy) thì tỷ lệ

diệt khuẩn H pylori có thể lên đến 90% Với cách trị liệu bốn hợp chất: CBS,

Tetracyclin, Metronidazol

và Omeprazol (Quadruple therapy), kết quả diệt H pylori có thể đến 95% Mục

tiêu mà các nhà điều trị chuyên môn là quan tâm đến việc chọn phác đồ điều trị viêm loét DDTT thế nào để thuốc phải đạt hiệu quả điều trị tốt, ít bị tái nhiễm và giá cả hợp lý

1.2.4 Tiêu chuẩn chọn thuốc điều trị bệnh DDTT

Tuỳ mức độ nhiễm bệnh, thuốc điều trị bệnh về đường tiêu hoá thường phải đáp ứng chỉ tiêu về ngăn chặn yếu tố gây hủy hoại (như trung hoà acid hoặc giảm tiết acid) hoặc tăng cường yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày và quan trọng nhất là thuốc

có thể tiệt trừ được H pylori Tất nhiên không thể có một thuốc nào có thể hội đủ

các tiêu chuẩn trên, do đó, theo mức độ bệnh lý người ta chia thuốc điều trị làm 2 loại: loại thể nhẹ bao gồm những rối loạn tiêu hoá (thừa acid dich vị) mà nguyên nhân sinh bệnh không phải do H pylori và loại 2 khó điều trị hơn thường là rối loạn

tiêu hoá hoặc viêm loét DDTT do H pylori

Với loại bệnh thể nhẹ như rối loạn tiêu hoá, nhóm kháng acid (antacid) không gây tác động toàn thân (magnesi và nhôm hydroxyd) là thuốc điều trị có hiệu quả và ít gây tác dụng phụ, tránh được hiện tượng nhiễm kiềm Trong số các antacid được sử dụng thì phức hợp nhôm-magnesi hydroxyd (Magaldrat) có khả năng trung hoà acid cao, dung lượng đệm kéo dài, không làm tăng acid trở lại (acid rebound), không

gây rối loạn cân bằng điện giải và nhất là hàm lượng ion Na+ thấp, được chỉ định cho bệnh nhân cao huyết áp Trong công thức của Magaldrat sẽ có sự bổ trợ khuyết điểm giữa các thành phần (như Al(OH)3 gây táo trong khi Mg(OH)2 gây tiêu chảy), điều này gíup việc dùng thuốc dễ hơn Hơn nữa, phương pháp điều chế phức hợp Magaldrat thuận lợi vì chỉ thực hiện một lần trong khi điều chế theo cách cũ phải điều chế Al(OH)3 và Mg(OH)2 riêng, sấy khô và pha trộn lại [29], [48], [57], [59]

Với loại bệnh viêm loét DDTT do H pylori việc điều trị khó khăn hơn Muốn thực

hiện việc điều trị có hiệu quả, thuốc phải có khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày tốt

và có khả năng tiêu diệt được vi khuẩn H pylori Phức hợp bismuth citrat kiềm ở thể keo (CBS) đã chứng minh có thể điều trị viêm loét DDTT do H pylori và khi CBS được kết hợp với một số kháng sinh sẽ tiêu diệt H pylori trên 90%, đồng thời

ngăn được loét tái phát [59]

Việc hiểu biết tính chất dược lý của Magaldrat và các nhóm thuốc điều trị viêm loét DDTT khác nhau sẽ giúp việc điều trị có phần hiệu quả hơn Trong trường hợp rối lọan tiêu hóa hoặc viêm loét nhẹ, các chuyên gia có thể sử dụng các kháng acid thông dụng như Magaldrat hoặc hydroxid kim loại cho đến trường hợp bệnh phức tạp thì việc kết hợp nhiều thành phần thuốc trong liều trị liệu là cần thiết (trường

hợp nhiễm H pylori)

1.3 CÁC THUỐC KHÁNG ACID HYDROXID KIM LOẠI (ANTACID)

1.3.1 Nhôm hydroxid: Al(OH)3

Thường được tổng hợp dưới dạng bột màu trắng , xốp, vô định hình Không tan trong nước nhưng tan trong dung dịch kiềm, dung dịch HCl, H2SO4 loãng và một số acid mạnh khác

Nhôm hydroxid đã được tổng hợp từ rất sớm: Gmelin’s Handbook 1934, Becher in Handbook of preparative inorganic Chemistry 1963, Domine-Berges 1950, Hennig

1949 , Chemical abstracts 1950

Nhôm hydroxid có nhiều dạng thù hình, tuỳ theo dạng thù hình đó mà nhôm

hydroxid có cấu trúc bền vững hay dễ bị tương tác Điều khó khăn nhất của chúng

ta là làm sao có thể điều chế dạng Al(OH)3 có khả năng trung hòa acid tốt [27], [53], [61]

Trong ngành Y dược, nhôm hydroxid được sử dụng như thuốc antacid, tuy nhiên thuốc có thể gây phản ứng phụ như táo khi dùng lâu

Nhôm hydroxid còn được sử dụng trong nhiều lĩnh vực khác như chất hấp phụ, chất hoạt động bề mặt, chất trao đổi ion, sắc ký, trong điều chế thuỷ tinh , chất trợ lắng môi trường, trong giấy và mực in, việc làm tấm chống thấm và trong nha khoa…

1.3.2 Magnesi hydroxid: Mg(OH) 2

Được điều chế dưới dạng bột vô định hình, không tan trong nước, tan trong các acid loãng Magnesi được điều chế bởi nhiều tác giả, từ phản ứng giữa MgCl2 hoặc MgSO4 với NaOH: Perlard, Waldron US patent 3,127,241 (1964) Chisholm US

Patent 3,232,708 (1966)

Chế phẩm chứa magnesi hydroxid được sử dụng làm thuốc kháng acid antacid

1.3.3 Phức hợp Magaldrat: Al 5 Mg 10 (OH) 31 (SO 4 ) 2

Magaldrat khan là một phức hợp của nhôm-magnesi hydroxyd sulfat Công thức gần đúng ở dạng khan của Magaldrat là Al5Mg10(OH)31(SO4)2, Magaldrat là bột màu trắng, không mùi, không tan trong nước hoặc cồn, tan trong acid vô cơ loãng Magaldrat thường tồn tại dưới dạng hydrat hĩa Al5Mg10(OH)31(SO4)2 xH2O, là

nguyên liệu kháng acid thân nước, được tổng hợp bởi Hallman US pat 2,923,660 Từ

1983 đến nay có nhiều công trình nghiên cứu về tác dụng dược lý của thuốc chứa Magaldrat Magaldrat là một kháng acid có khả năng trung hoà acid cao và dung lượng đệm tốt, thuốc không gây nhiễm kiềm toàn thân, hàm lượng ion Na+ thấp, không làm rối loạn cân bằng điện giải Các kết quả nghiên cứu về thuốc kháng acid cũng đã nhận định: Magaldrat có khả năng trung hoà acid cao và hàm lượng natri thấp từ 0,001-0,732 mEq cho một đơn liều Trong các dạng chế phẩm chứa magaldrat thì dạng hỗn dịch cĩ khả năng trung hịa acid cao nhất Khi phản ứng với dịch vị, tác động của Magaldrat gồm hai giai đoạn: giai đoạn đầu magnesi

hydroxyd tác dụng với acid HCl nhanh ; giai đoạn sau, nhôm hydroxyd tác dụng đệm duy trì [38], [46], [47], [ 55], [60], [62]

Hiện nay, Magaldrat đã được đưa vào Dược điển các nước: Mỹ, Ấn Độ, Thái Lan và Anh quốc Một số chế phẩm viên chứa Magaldrat hiện hành: Marax (800 mg) Đức, Riopan (480 mg), Ron–aid (480 mg) Mỹ [29], [45], [51], [60], [61], [62]

1.3.4 Điều chế phức hợp Magaldrat

Từ dung dịch muối magnesi và muối natri aluminat, dựa vào phản ứng trao đổi và thuỷ phân giữa dd natri aluminat với dd MgSO4, tiến hành điều chế Magaldrat Tủa được rửa và sấy ở nhiệt độ thích hợpsẽ tạo thành Magaldrat

Trong khi đó, nếu sử dụng phương pháp tạo phức hợp Magaldrat sẽ tiện lợi hơn về công sức và thời gian Khi sử dụng phương pháp này, cùng một lúc ta có thể tổng hợp được nhôm và magnesi hydroxid đạt tiêu chuẩn dược dụng, hơn nữa pp này không đòi hỏi trang thiết bị quá đắt mà vẫn có khả năng sản xuất nguyên liệu đạt tiêu chuẩn dược dụng Hiện nay, các nước Á châu đã lần lượt quan tâm nhiều đến Magaldrat và gần đây Anh quốc, Thái Lan, Ấn Độ đã đưa tiêu chuẩn Magaldrat vào dược điển của mình, điều này cho thấy xu hướng của các nước đang quan tâm nhiều đến Magaldrat [61]

1.3.5 Chỉ tiêu chất lượng của Magaldrat [62]

Theo tiêu chuẩn dược điển Mỹ (USP 30), Magaldrat phải cĩ chỉ tiêu sau:

Định tính: hợp chất phải có phản ứng hoá học đặc trưng của magnesi và nhôm

Độ giảm khối lượng do sấy khô : phải từ 10,0 – 20,0%

Clorid hoà tan: < 3,5%; Sulfat hoà tan: < 1,9%; Hàm lượng natri: < 0,11%

Kim loại nặng: < 0,006%

Độ nhiễm khuẩn: đạt yêu cầu quy định (không có Ecoli)

Định lượng sulfat hợp chất: từ 16,0 - 21,0%

Định lượng magnesi hydroxyd Mg(OH)2 : từ 49,2 - 66,6%

Định lượng nhôm hydroxyd Al(OH)3 : từ 32,1 - 45,9%

Định lượng Magaldrat: phải đạt từ 90 -105% tính trên sản phẩm khan

1.4 TÁC ĐỘNG DƯỢC LÝ CỦA CÁC ANTACID TRỊ VIÊM LOÉT DDTT

Tuỳ theo tác dụng dược lý của thuốc điều trị viêm loét DDTT mà thuốc nghiên cứu có thể được đánh giá theo một số chỉ tiêu sau:

1.4.1 Khả năng trung hoaØ acid (KNTHA) [60], [62]

KNTHA của một dược chất được xác định bằng số mEq acid HCl mà một gam chất ấy phản ứng trung hoà với acid HCl 1N để đạt được pH 3,5 trong 15 phút

1.4.2 Khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày [56]

Một số thuốc điều trị viêm loét DDTT ngoài khả năng trung hoà acid, ức chế pepsin, thuốc còn thể hiện khả năng chống loét và bảo vệ niêm mạc DDTT Tính chất này giúp việc điều trị nhanh lành loét và làm dịu cơn đau Khả năng bảo vệ niêm mạc dạ dày của thuốc được khảo sát dựa theo mô hình gây loét của ethanol trên niêm mạc dạ dày chuột

1.4.3 Khả năng ức chế hoạt độ pepsin [17], [45]

Sau HCl, pepsin cũng là yếu tố góp phần tạo nên tổn thương niêm mạc dạ dày, do sự thủy phân niêm mạc Xác định khả năng ức chế pepsin, ta có thể tính được hoạt độ pepsin của thuốc Có nhiều phương pháp xác định hoạt độ pepsin :

1.4.3.1 Phương pháp của METT

Cho các cột thuỷ tinh chứa albumin đông vón tiếp xúc với dung dịch pepsin trong một thời gian xác định Đo chiều dài cột albumin bị thuỷ phân, từ đó tính hoạt độ của pepsin Theo qui tắc Schutz’s thì hoạt độ của pepsin tỷ lệ với bình phương chiều dài cột albumin bị tiêu hủy

1.4.3.2 Phương pháp xác định độ chênh lệch khối lượng:

Xác định hoạt độ pepsin từ độ chênh lệch khối lượng của albumin trước và sau khi tiếp xúc với dịch vị khi có thuốc và thử nghiệm không có thuốc

1.5 SIMETHICON [55], [62]

1.5.1 Tính chất

Là hỗn hợp của polydimethylsiloxan [-(CH3)2SiO-]n và silicon dioxyd (SiO2)

Lượng polydimethylsiloxan chiếm 90,5-99,0% và lượng silicon dioxyd chiếm 7,0%

4,0-CH3

CH3

Theo quy định của Dược điển Mỹ (USP 30) hàm lượng polydimethylsiloxan trong chế phẩm phải đạt từ 85,0-115,0% hàm lượng simethicon ghi trên nhãn

Xác định độ hấp thu của polydimethylsiloxan trong mẫu thử và mẫu chuẩn ở cùng điều kiện Tính ra hàm lượng của polydimethylsiloxan trong chế phẩm

Theo quy định của Dược điển Mỹ (USP 30) hàm lượng polydimethylsiloxan trong chế phẩm phải đạt từ 85,0 -115,0% hàm lượng simethicon ghi trên nhãn

Trong chế phẩm, polydimethylsiloxan được chiết bằng n-hexan Đo phổ hồng ngoại và xác định độ hấp thu của polydimethylsiloxan trong mẫu thử và mẫu chuẩn ở cùng điều kiện Tính ra hàm lượng của polydimethylsiloxan trong chế phẩm

Theo quy định của Dược điển Mỹ (USP 30) hàm lượng polydimethylsiloxan trong chế phẩm phải đạt từ 85,0-115,0% hàm lượng simethicon ghi trên nhãn

1.5.3 Tác dụng dược lý

Simethicon có tác dụng làm giảm bọt khí sinh ra trong ống tiêu hóa nhất là ở dạ dày và ruột nên thường được bào chế dưới dạng viên nén hay hỗn dịch uống phối hợp với muối hay hydroxyd của nhôm, magnesi

1.6.1 Định nghĩa

Hỗn dịch là một hệ phân tán dị thể gồm hai pha, pha liên tục hay pha ngoại thường ở thể lỏng hoặc bán rắn, pha phân tán hay pha nội là chất rắn không tan trong pha ngoại Hỗn dịch thuốc gồm các thuốc lỏng để uống, tiêm, dùng ngoài, chứa các dược chất rắn không hòa tan ở dạng hạt nhỏ phân tán đều trong các chất dẫn

Các thuật ngữ khác cũng được sử dụng để chỉ hỗn dịch là dịch treo, huyền dịch, huyền phù, suspension, huyền trọc

Về mặt lý-hoá

Hỗn dịch thô (coarse suspension) là hệ phân tán dị thể của các tiểu phân rắn có kích

thước lớn hơn 1 µm Giới hạn các tiểu phân rắn trong khoảng 50-75 µm nên chịu tác dụng của trọng lực

Hỗn dịch keo (collodial suspension) là hệ phân tán vi dị thể của các tiểu phân rắn có

kích thước ≤ 1µm Vì các tiểu phân hỗn dịch có kích thước gần như hạt keo, tuân theo chuyển động Brown và các hiện tượng nhiệt động khác nên đây là hệ phân tán khá bền vững

1.6.2.2 Thành phần hỗn dịch

Dược chất: là hoạt chất ở dạng tiểu phân rắn không tan hoặc ít tan trong chất dẫn

Chất dẫn: nước cất, nước thơm, dầu thực vật, nhũ tương, alcol, glycerin…

Chất phụ: chất gây thấm, chất gây treo, chất làm ngọt, chất làm thơm, chất bảo quản…

1.6.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến sự bền vững của hỗn dịch

và một số dung môi

1.6.3.2 Tốc độ sa lắng của hỗn dịch

Kích thước của các tiểu phân rắn càng nhỏ thì tốc độ lắng càng chậm Tuy nhiên, nếu được phân chia quá mịn, các hạt có khuynh hướng kết hợp với nhau thành bánh; khi lắc lên, khối bánh vỡ tạo những khối lớn hơn các tiểu phân ban đầu Các tiểu phân phải có kích thước đồng đều để tránh các hạt to tách ra nhanh kéo theo các hạt nhỏ tách ra Tốc độ sa lắng của tiểu phân được tính theo hệ thức Stockes:

V : vận tốc tách ra của các tiểu phân dược chất rắn phân tán (cm/s);

R : bán kính của các tiểu phân dược chất rắn phân tán (cm);

d1, d2 : lần lượt là tỉ trọng của pha phân tán và môi trường phân tán;

η : độ nhớt của môi trường phân tán;

g : gia tốc trọng trường (980 cm/s2)

Trong bào chế, có nhiều phương pháp làm giảm kích thước của dược chất rắn:

Ở quy mô nhỏ, dùng cối chày để nghiền khô hoặc nghiền khô kết hợp với nghiền ướt hay nghiền kết hợp với lắng gạn trong trường hợp chất dẫn không quá nhớt

Ở quy mô công nghiệp, sử dụng máy xay keo hoặc áp dụng phương pháp phân tán bằng siêu âm cũng cho hỗn dịch rất bền vững

1.6.3.3 Độ nhớt của môi trường phân tán

Hỗn dịch bền khi độ nhớt môi trường phân tán tăng Tuy nhiên, độ nhớt của hỗn dịch chỉ được điều chỉnh đến giới hạn nào đó vì môi trường quá nhớt, hỗn dịch sẽ khó rót và khó phân tán đồng nhất trở lại Các chất tăng độ nhớt gọi là chất gây treo (suspending agent)

V=

9.η

).gd.(d2.r2 1− 2

Khi sử dụng các polymer hoặc các keo thân nước cần chú ý sự tương tác với dược chất Các chất này kết dính với dược chất nên cĩ thể làm giảm sinh khả dụng của thuốc

1.6.3.4 Sự tương tác bề mặt của các tiểu phân rắn phân tán

Sự nghiền mịn các tiểu phân làm hệ khơng bền về mặt nhiệt động học Các hạt năng lượng cao cĩ khuynh hướng co cụm để làm giảm năng lượng bề mặt tự do

Hiện tượng kết bơng: các tiểu phân rắn trong hỗn dịch lỏng tạo thành những khối kết tụ nhẹ, liên kết với nhau bằng lực liên kết yếu Van Der Waals

Sự đĩng bánh: các tiểu phân liên kết với nhau bằng lực liên kết mạnh hơn tạo thành những khối kết tụ (aggregates)

Hiện tượng tạo thành những khối lớn dù là kết bơng hay kết tụ đều do khuynh hướng thay đổi của hệ để tiến đến trạng thái bền vững về phương diện nhiệt động học

Một hỗn dịch khơng kết bơng phải cĩ độ nhớt đủ cao để ngăn cản sự lắng cặn

1.6.5 Ưu và nhược điểm của dạng thuốc hỗn dịch [1], [3]

Ưu: Cĩ thể đưa thuốc vào cơ thể bằng nhiều đường hơn so với dạng thuốc rắn; Sử

dụng dễ dàng hơn cho trẻ em (trẻ cịn bú, chưa nuốt được dạng thuốc rắn); Hạn chế nhược điểm của dược chất khi hịa tan khơng bền, mùi vị khĩ uống; Hỗn dịch tiêm là dạng lý tưởng trong trường hợp cần kéo dài tác dụng

Nhược: Khơng bền về mặt nhiệt động học; Khĩ đảm bảo liều lượng chính xác nếu

khơng bào chế và sử dụng cẩn thận

1.6.6 Kiểm nghiệm hỗn dịch [17], [62]

Yêu cầu kiểm nghiệm: Tính chất, thể tích, định tính, khả năng trung hịa acid, độ

nhiễm khuẩn và định lượng họat chất trong hỗn dịch

1.7 TÁ DƯỢC DÙNG CHO HỖN DịCH

1.7.1 Tá dược gây treo Natri CMC [43], [55]

Tên thương mại: Aquasorb, Akucell, Blanose, Cekol, Nymcel hay Tylose CB

Công thức cấu tạo và khối lượng phân tử:

Khối lượng phân tử trung bình khoảng: 90.000-700.000 đ.v.c

Tính chất

- Mô tả: bột dạng hạt trắng hoặc trắng ngà, háu ẩm, không mùi

- Hàm lượng ẩm: chứa ít hơn 10,0% nước

- Độ tan: không tan trong aceton, ethanol, ether và toluen; phân tán dễ dàng trong nước ở mọi nhiệt độ tạo thành dung dịch keo trong

- Độ nhớt: tăng nồng độ sẽ làm tăng độ nhớt Đun nóng kéo dài ở nhiệt độ cao làm depolymer hóa và giảm độ nhớt vĩnh viễn

- Độ nhớt của dung dịch khá ổn định ở pH từ 4 -10, tốt nhất là pH trung tính

Công dụng

Ngoài chức năng gây treo trong hỗn dịch, Natri CMC còn được dùng rộng rãi trong các chế phẩm thuốc uống: làm tá dược bao phim, tá dược dính rã, chất ổn định, làm tăng độ nhớt, làm tác nhân tạo gel hoặc tác nhân hấp thu nước

Natri CMC còn được sử dụng nhiều trong thực phẩm, mỹ phẩm…Vai trò của Natri CMC trong bào chế: Tác nhân nhũ hoá: 0,25-1,0%, Tác nhân tạo gel: 3,0 – 6,0%

1.7.2 Tá dược Kollidon [47], [63]

1.7.2 1 Tá dược Kollidon 90 F

Đây là sản phẩm trùng hợp của N-vinylpyrrolidone trong môi trường nước, tuy nhiên người ta cũng có thể trùng hợp polyvinylpyrrolidone trong dung môi hữu cơ để điều chế các Kollidon phân tử thấp

Tính chất: Kollidon 90 F là bột kết tinh trắng ngà, tan trong nước giá trị K từ 81,0 –

96,3 Hàm lượng nước ≤ 5% pH (dung dịch 5%) từ 4,0-7,0 Kim loại nặng ≤ 10 ppm

n OH

Độ nhớt của dd 10% ở 20˚C từ 300 – 700 mPas Công dụng làm tác nhân gây treo trong hỗn dịch với nồng độ: 2,0 – 5,0%

Điều chế: Kollidon 90 F được tổng hợp theo quy trình sau:

Giai đoạn 1: C2H2 được kết hợp với CH2O tao sản phẩm C4H6O2 butidiol-1,4, tiếp theo cộng hydro thành C4H10O2 butadiol-1,4, khử hydro và đóng vòng thành ceton, ngưng tụ hóa trong môi trường NH3 tạo chế phẩm pyrrolidone, kết hợp với acetylene thành N- vinylpyrrolidone

Giai đoạn 2: Trùng hợp N- vinylpyrrolidone theo cơ chế gốc tự do bởi tác nhân H2O2

và đun nóng tạo sản phẩm trùng hợp polyvinylpyrrolidone (Kollidon 90F), tan rong nước

Tất cả các Kollidon tan trong nước đều được tổng hợp theo phương pháp này

1.7.2 2 Tá dược Kollidon CL-M

Đây là những Kollidon (Hợp chất cao phân tử) khơng tan trong nước, được tổng hợp từ N- vinylpyrrolidone nhờ phản ứng trùng hợp “popcorn” để tạo sản phẩm trùng hợp liên kết chéo Phản ứng thực hiện trong mơi trường nước với sự hiện diện của hydroxid kiềm ở nhiệt độ trên 100˚C Các sản phẩm Kollidon thuộc nhĩm khơng tan cĩ thể kể: Kollidon CL, Kollidon CL-F, Kollidon CL-SF và Kollidon CL-M Những sản phẩm nảy khơng cĩ giá trị K mà chỉ khác nhau về tỷ trọng khối, khả năng trương nở tốt, khơng tan trong nước, nhưng thân nước

Tính chất: Kollidon CL-M khơng tan trong nước, màu trắng, mùi đặc trưng, khơng vị,

tỷ trọng nhẹ, thân nước

Cơng dụng: dùng ổn định hỗn dịch ở nồng độ từ 5-10%, ngăn sự sa lắng của hỗn dịch,

giảm tốc độ lắng cặn và giúp sự phân tán các tiểu phân trở lại dễ dàng Thực nghiệm cho thấy khi kết hợp Kollidon 90 F và Kollidon CL-M với tỷ lệ thích hợp sẽ ổn định hỗn dịch bền, khơng lắng cặn sau 24 giờ

1.7.3 Tá dược bảo quản [43], [55]

• Kali sorbat

- Cơng thức phân tử: C6H7KO2 Bột kết tinh trắng hay tinh thể khơng màu

- Độ tan: (ở 20 oC) tan trong nước 58,2%, tan trong cồn 6,5%

- Ứng dụng: bảo quản các dạng thuốc nước, hỗn dịch ở nồng độ 0,05-0,1%

• Một số chất bảo quản hydroxy benzoic

Các hợp chất ester của acid para hydroxy benzoic:

R = CH3 - : methyl para hydroxy benzoat (nipagin M);

R = C2H5 - : ethyl para hydroxy benzoat (nipagin A);

• Nipagin

Bột kết tinh trắng hay tinh thể khơng màu Rất ít tan trong nước, dễ tan trong ethanol

và methanol Dùng bảo quản các dạng thuốc lỏng, thuốc dùng ngồi ở nồng độ 0,1%

1.8 ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA THUỐC

1.8.1 Động học của sự phân hủy thuốc [8], [20], [26], [52]

O

- Độ ổn định của thuốc là khả năng bảo toàn các đặc tính vốn có về vật lý, hoá

học, các tác dụng sinh học, dược lý, độc tính và các tính chất khác của thuốc (nguyên liệu hoặc thành phẩm) trong các điều kiện xác định (nhiệt độ, độ ẩm, ánh sáng)

- Độâ ổn định của thuốc được đặc trưng bằng hạn dùng (expiration date) hay tuổi

thọ

(shelf life) của thuốc Tuổi thọ của thuốc là thời gian mà thuốc còn giữ những đặc tính cho phép khi còn nguyên bao bì

- Thông thường tuổi thọ của thuốc được coi là thời gian để hàm lượng thuốc còn

90% so với hàm lượng ban đầu khi bảo quản ở điều kiện nhất định

- Các công trình nghiên cứu thực nghiệm cho thấy đa số các dược chất phân hủy

theo phản ứng bậc 1 và tốc độ phân hủy thuốc (v) là độï giảm hàm lượng của dược chất (dC) theo thời gian (dt)

a t

1053,09

10lg303,2

t t

k

t90 = 0,1053

t90: thời gian thuốc bị phân hủy (10%) còn lại 90% hàm lượng ban đầu

1.8.2 Phương pháp xác định tuổi thọ thuốc [8], [19], [20]

• Xác định tuổi thọ ở điều kiện bình thường (nhiệt độ phịng): theo dõi và khảo sát

chất lượng thuốc ở điều kiện bình thường cho đến khi chất lượng thuốc giảm đi 10% so với hàm lượng trên nhãn, ghi nhận thời gian đĩ chính là tuổi thọ của thuốc

• Xác định tuổi thọ ở điều kiện nhiệt độ cao, (phương pháp lão hĩa cấp tốc):

- Sự phân hủy của thuốc ở nhiệt độ phòng thường rất chậm, để xác định tuổi thọ

của thuốc thường mất nhiều thời gian

- Trong thực tế dựa vào mối liên hệ giữa nhiệt độ và tốc độ phân hủy, người ta

khảo sát tuổi của thuốc ở nhiệt độ cao, sau đó sẽ tính tuổi thọ của thuốc ở

nhiệt

độ phòng, đây là cơ sở của phương pháp lão hoá cấp tốc

- Về mặt kỹ thuật, ta có thể dự đoán tuổi thọ của thuốc theo quy tắc gần đúng

của

Van’t Hoff hoặc dựa vào phương trình thực nghiệm của Arrhenius

1.8.2.1 Tuổi thọ thuốc dựa trên qui tắc Van’t Hoff [8], [26]

- Để xác định tuổi thọ của thuốc ở nhiệt độ phòng tp, thường thực hiện khảo sát lão

hoá

thuốc ở các nhiệt độ tlh = tp + n.10 (n = 1, 2, 3)

- Sau những thời gian nhất định, định lượng hàm lượng thuốc còn lại Từ những kết

quả thực nghiệm, dùng phương pháp thống kê xác định phương trình hồi qui giữa

hàm lượng thuốc còn lại theo thời gian khảo sát

- Tuổi thọ của thuốc ở điều kiện lão hoá là thời gian mà hàm lượng thuốc còn lại

90%

so với qui định khi theo dõi ở điều kiện lão hoá

- Xác định được tuổi thọ thuốc ở điều kiện lão hoá, ta có thể tính được tuổi thọ

thuốc ở nhiệt độ phòng theo công thức sau:

TT(tp) = ⎟

⎞

⎜

⎛ − 10

p

lh t t

γ . TT(tlh ) + TT(tp) : là tuổi thọ thuốc bảo quản ở nhiệt độ phòng (tp)

+ TT(tlh) : là tuổi thọ thuốc bảo quản ở nhiệt độ lão hoá (tlh = tp + n.10)

+ γ : là hệ số nhiệt độ của phản ứng , thường được chấp nhận là 2 ⇒ γn= 2n

Nếu trước khi khảo sát tuổi thọ, thuốc được lưu kho một thời gian TTo ngày thì :

Hạn dùng của thuốc = Tuổi thọ thuốc TT(tp) + Thời gian lưu kho TTo

1.8.2.2 Tuổi thọ thuốc dựa trên phương trình Arrhénius [8], [13]

- Khi cần tính tuổi thọ thuốc chính xác, ta dùng phương trình Arrhenius

( )E RT

e A

k = − (1.7)

k : Hằng số tốc độ phản ứng A : Hệ số tần số E: Năng lượng hoạt hóa

R: Hằng số khí ; T1, T2: Nhiệt độ °K (T1 = t1 + 273) ; ( )e−E RT : thừa số Bonzman

A T R

E

k .1 lg 303

, 2

- Lấy log phương trình (1.7) ta có : (1.7a) và khảo sát hằng

số tốc độ phản ứng k1 , k2 ở hai nhiệt độ t1 và t2 khác nhau, rút gọn và kết hợp k1 ,

1 2 1

2

303,2

lg

T T

T T R

E k

k (1.8)

- Tiến hành khảo sát sự phân hủy thuốc ở các nhiệt độ t1 và t2 cao hơn nhiệt độ bảo quản bình thường tp Trong từng khoảng thời gian nhất định, định lượng hàm lượng thuốc còn lại Xác định thời gian để hàm lượng thuốc còn 90% (t90) (từ thực nghiệm) Thay t90 vào phương trình t90 = 0,105/k ta tính được k1, k2 :

Thay k1, k2, T1, T2 vào (1.8) ta suy ra năng lượng hoạt hoá E Thay Tp = tp+273, E,

k2, T2, vào phương trình (1.8), tính được kp; thay kp vào (1.9) tính được t90, đây chính là tuổi thọ của thuốc ở nhiệt độ phòng TT(tp)

Phần mềm MS-Excel có nhiều trắc nghiệm thống kê giúp xử lý số liệu hiệu quả

Áp dụng các trắc nghiệm thích hợp giúp đánh giá các kết quả chính xác

1.9.1 So sánh giá trị trung bình (trắc nghiệm t)

Phương pháp này dùng để so sánh giá trị trung bình của hai mẫu khác nhau

• Đặt giả thuyết

- Ho : µ1 = µ2 “Giá trị trung bình của hai mẫu khơng khác nhau”

• Giá trị thống kê t và tα : được cho bởi kết quả trong bảng tính toán ở đầu ra

• Biện luận : - Nếu t < tα nhận giả thuyết Ho Hai mẫu khảo sát giống nhau

- Nếu t >tα bác bỏ giả thuyết Ho Hai mẫu khảo sát khác nhau

1.9.2 Phân tích phương sai một yếu tố (Trắc nghiệm F)

Đây có thể là phần mở rộng của trắc nghiệm so sánh hai giá trị trung bình

• Đặt giả thuyết:

- Ho : µ1 = µ2 =… µk “Giá trị trung bình của các mẫu khơng khác nhau”

• Tính giá trị thống kê F và Fα cho bởi bảng ANOVA : Single factor

• Biện luận: - Nếu F < Fα ⇒ Nhận giả thuyết Ho

- Nếu F > Fα ⇒ Bác bỏ giả thuyết Ho

1.9.3 Phân tích phương sai hai yếu tố

Phân tích này nhằm đánh giá ảnh hưởng của hai yếu tố A, B trên các giá trị quan

sát Cách khảo sát tương tự như phân tích phương sai một yếu tố:

• Đặt giả thuyết:

- Ho : µ1 = µ2 =… µk “Giá trị trung bình của các mẫu khơng khác nhau”

• Tính giá trị F và Fα cho bởi bảng ANOVA: Two-factor Without Replication

• Biện luận: - Nếu FR (Hàng) < Fα ⇒ Chấp nhận Ho (yếu tố A khơng ảnh hưởng)

- Nếu FR (Hàng) > Fα ⇒ Bác bỏ giả thuyết Ho

2.1.2 Nguyên liệu cho bào chế

Hoạt chất: Magaldrat: được điều chế (đạt tiêu chuẩn USP 30), Simethicone (USP) 2.1.3 Thuốc đối chiếu

Maalox plus (Mỹ, Lot No 01346); Maalox (Pháp, Lot No 010498); Maloxal 2 (Việt Nam, Lô số 050299); Mylanta II (Úc, Lot No 6631); Kremil-S (Philippines, Lot 8804991), Marax (Đức)

2.1.4 Động vật thử nghiệm

Chuột cống trắng và nhắt trắng giống DDY và Swiss, khối lượng 18-20

g/con, gồm cả giống cái và đực, đủ tiêu chuẩn, do Viện Pasteur TP HCM cung cấp

2.1.5 Trang thiết bị

- Máy sấy phun sương: Laboratory Spray Dryer APV ANHYDRO A/S máy sấy phun sương Trung Quốc (BV Pharma)

- Máy phân tích nhiệt: SHIMADZU C – R 3A CHROMATOPAE

SHIMADZU THERMAL ANALYZER DT – 40

- Máy đo phổ X-Ray: SHIMADZU X-RAY DIFFRACTOMETER XD- 5A

- Kính hiển vi điện tử quét: JSM-7401F (Emission Scanning electron microscope)

- Máy nghiền đồng thể: SILVERSON Model L4RT, SN 17005

- Tủ sấy Memmert, Cân phân tích Sartorius (0,1mg)

- Máy khuấy từ VWR SCIENTIFIC, Máy đo độ dẫn WT 330,

nghiệm Số liệu được xử lý và đánh giá bằng các phân tích thống kê như: phương pháp phân tích phương sai một hoặc hai yếu tố trong MS-EXCEL 97 [13], [14], [15]

Trình tự nghiên cứu được thực hiện theo phương pháp luận chung như sau:

được thực hiện, song song đó phương pháp khảo sát các yếu tố ảnh hưởng và xây dựng quy trình điều chế nguyên liệu đạt tiêu chuẩn được dụng [35] Tủa magaldrat được lọc rửa loại tạp bằng phương pháp xử lý keo [21]

Để xác định cấu trúc và chất lượng của nguyên liệu Magaldrat, các phương pháp phân tích hoá lý như: Phổ nhiễu xạ tia X, Phổ phân bố năng lượng(EDS), Phân tích nhiễu xạ phân bố năng lượng (EDX)), định phân thể tích, sắc ký trao đổi ion, phổ hấp thu nguyên tử đã được vận dụng Các kết quả của chất khảo sát được so sánh với chất đối chiếu tương đương Để đánh giá chất lượng của Magaldrat, các tiêu chuẩn kiểm nghiệm được sử dụng và xây dựng theo các Dược điển hiện hành [1], [17],[42], [62]

• Bào chế hỗn dịch Magaldrat Plus: Vận dụng phương pháp thiết kế và bào chế hỗn dịch để bào chế thành phẩm Magaldrat Plus [1], [2], [3], [9], [10], [23]. Để xác định chất lượng của chế phẩm Magaldrat Plus, các pp phân tích thể tích, pp sắc ký trao đổi ion, đo phổ IR, HPLC được sử dụng

[4], [62]

• Thử tác dụng dược lý của chế phẩm Magaldrat Plus dựa theo các phương pháp: Xác định độc tính cấp và bán cấp, xác định khả năng trung hoà acid và khả năng bảo vệ vết loét trên chuột Các thử nghiệm trên được thử với thuốc nghiên cứu và so sánh với thuốc đối chiếu [24], [25], [30], [56]

• Xác định độ ổn định của nguyên liệu và chế phẩm hỗn dịch Magaldrat Plus: bằng phương pháp theo dõi ở điều kiện bình thường

và lão hĩa cấp tốc [8], [20].

• Kết quả: các số liệu được xử lý và đánh giá bằng phần mềm Excel-97 [15]

2.2.1 Phương pháp tổng hợp nguyên liệu Magaldrat [28], [30], [35],[46], [60]

2.2.1.1 Điều chế magaldrat

Quy trình điều chế Magaldrat

Nhôm hoặc muối nhôm trong môi trường NaOH sẽ tạo thành dd natri aluminat (NaAlO2) Phản ứng thuỷ phân và trao đổi giữa dd NaAlO2 với dd

được tủa magaldrat tối đa Lọc, rửa tủa đến khi dịch rửa có độ dẫn ≤ 50

µS, sấy tủa ở 100°C trong 2 giờ (hoặc sấy phun sương ở 160°C, tốc độ dịch phun 10 l/giờ) sẽ thu được nguyên liệu magaldrat

2.2.1.2. Nghiên cứu các thông số hoá lý của Magaldrat [10], [62].

a Hình thức cảm quan Quan sát bằng mắt và kính hiển vi

b Tính chất hoá lý của nguyên liệu Magaldrat

• Độ tan: khảo sát độ tan trong các dung môi nước, cồn, acid và kiềm

• Xác định khối lượng riêng của nguyên liệu Magaldrat

Cân chính xác 30 gam nguyên liệu, cho vào ống đong 100ml, xác định thể tích V1 của bột trong điều kiện tự nhiên (khơng gõ) Tỷ số khối lượng của bột trên thể tích

ở cùng điều kiện về nhiệt độ là khối lượng riêng của magaldrat d= p/v1 (g/ml)

• Xác định độ giảm khối lượng của Magaldrat do sấy khô

Cân chính xác 1 g Magaldrat trong chén nung có nắp đậy, sấy ở 200°C trong 4 giờ, để nguội trong bình hút ẩm, cân đến khi khối lượng không đổi Lượng ẩm xác định từ 10-20% khối lượng nguyên liệu đã cân

• Khả năng trung hoà acid của Magaldrat

Cân chính xác 500 mg Magaldrat, cho vào bình nón, thêm 5 ml cồn, 70 ml nước cất, khuấy từ trong 1 phút Hút chính xác 30 ml HCl 1N cho vào bình nón, khuấy trong 15 phút Định lượng acid HCl thừa bằng dung dịch NaOH 0,5N, kết thúc định phân khi pH = 3,5 Gọi n là số ml NaOH 0,5N đã dùng, 1 ml HCl 1N tương đương với 1 mEq HCl Khả năng trung hoà acid của 1g Magaldrat tính theo công thức:

2.2.1.5 XÁC ĐỊNH THÀNH PHẦN CÔNG THỨC CỦA PHỨC HỢP MAGALDRAT

Từ các mẫu Magaldrat đã tổng hợp, phân tích thành phần: Al, Mg, SO42-, OH- theo tiêu chuẩn USP 30 Lập tỷ lệ các thành phần nguyên tố và các nhóm chức, xác định công thức gần đúng của Magaldrat, tối ưu hoá công thức của Magaldrat, so sánh kết quả thu được với số liệu của các tác giả khác để xác định công thức gần đúng của Magaldrat [5], [38], [60], [62]

2.2.1.6 Xác định phổ nhiễu xạ tia X của Magaldrat

Thực hiện trên máy SHIMADZU X-RAY DIFFRACTOMETER XD- 5A

So sánh phổ nhiễu xạ tia X của phức hợp Magaldrat với phổ nhiễu xạ tia X của hỗn hợp pha trộn Al(OH)3 và Mg(OH)2 (mẫu đối chiếu)

2.2.1.7. Kiểm nghiệm Magaldrat Theo USP 30 [62]

2.2.2 Bào chế hỗn dịch Magaldrat Plus [3], [23], [28], [33], [40], [47].

2.2.2.1. Thiết kế cơng thức hỗn dịch magaldrat cho một đơn liều

Hương liệu (tinh dầu bạc hà) 2 giọt

2.2.2.2. Chọn lựa các tá dược sử dụng trong hỗn dịch [43]

Tá dược sử dụng trong công thức phải có chức năng cụ thể gây treo tốt và phù hợp với từng loại dược chất, không gây đông cứng hoạt chất, dễ tái tạo hỗn dịch khi lắc nhẹ

Chọn lựa tá dược treo dùng trong hỗn dịch uống

Hai tá dược Kollidon CL-M và Kollidon 90 F trong công thức được thay đổi thành 5 mức, theo tài liệu thì nồng độ Natri CMC có thể dùng từ 0,5-2% để làm tá dược treo cho hỗn dịch Thực nghiệm chọn lựa nồng độ thích hợp của Kollidon CL-M và

Kollidon 90 F kết hợp tá dược Natri CMC như trong công thức thiết kế Bào chế các công thức hỗn dịch và đánh giá chất lương chế phẩm bằng cách khảo sát các chỉ tiêu

kỹ thuật của hỗn dịch

Chọn lựa tá dược bảo quản

Hai chất bảo quản được khảo sát trong công thức này là nipagin ở nồng độ 0,1% và kali sorbat ở hai nồng độ 0,05% và 0,1% Do nipagin khó tan trong nước, phải hòa tan trước trong cồn ở tỉ lệ 1:3 nên khó khăn trong việc pha chế Kali sorbat thường dùng trong bảo quản hỗn dịch uống, ít có mùi và dễ tan trong nước nên nghiên cứu này sử dụng kali sorbat với nồng độ 0,05% làm chất bảo quản cho chế phẩm nghiên cứu

Chọn lựa tá dược làm ngọt

Chất làm ngọt được khảo sát trong công thức này là sorbitol Sorbitol vừa là chất làm ngọt cho chế phẩm, vừa có tác dụng gây treo, giữ ẫm cho hỗn dịch Hơn nữa, sorbitol tạo vị ngọt cho chế phẩm, không là môi trường phát triển cho nấm mốc, khi chuyển hóa ít tạo năng lượng và ít làm thay đổi đường huyết nên dùng được cho những người

bị bệnh đái tháo đường

Chọn lựa tá dược thơm [7]

Tá dược làm thơm được chọn trong công thức là tinh dầu bạc hà vì tinh dầu bạc hà có mùi thơm đặc trưng, vị cay mát Theo tài liệu tham khảo, tinh dầu bạc hà có tác dụng kháng khuẩn, chống co thắt, giảm đau, kích thích tiêu hóa nên dùng để chữa các triệu chứng tiêu hóa kém Thực tế, các công thức hỗn dịch kháng acid trên thị trường như Varogel, Mylanta trong thành phần tá dược làm thơm đều sử dụng tinh dầu bạc hà

2.2.2.3 Phương pháp bào chế hỗn dịch magaldrat plus [2], [36], [44], [47]