Nghiên cứu quy trình tổng hợp thuốc điều trị viêm loét dạ dày, tá tràng lansoprazole và omeprazole

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM L

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC

KHOA HỌC TỰ NHIÊN

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

TRẦN HỮU GIÁP

NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG

LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội - 2015

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

TRƯỜNG ĐẠI HỌC

KHOA HỌC TỰ NHIÊN

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN

VIỆN HOÁ HỌC

TRẦN HỮU GIÁP

NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG

LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE

Chuyên ngành: Hóa Hữu cơ

Mã số: 60440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS LÊ NGUYỄN THÀNH

Hà Nội – 2015

Lời cảm ơn

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới TS Lê Nguyễn Thành, người đã

trực tiếp hướng dẫn tận tình, chu đáo, luôn động viên khích lệ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa sinh Biển – Viện Hàn lâm Khoa Học và Công Nghệ Việt Nam, cùng tập thể cán bộ Trung tâm Nghiên cứu và phát triển thuốc đã tạo điều kiện cho tôi hoàn thành luận văn

Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa học, phòng đào tạo và các phòng chức năng đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn

thành luận văn

Tôi xin chân thành cảm ơn !

Hà Nội, ngày tháng năm 2015

Học viên

Trần Hữu Giáp

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG 2

1.2.1 Khái niệm 2

1.2.2 Nguyên nhân gây bệnh 2

1.2.4 Thuốc điều trị Error! Bookmark not defined

1.2 Các thuốc ức chế bơm proton Omeprazole và Lansoprazole Error!

Bookmark not defined

1.2.1 Omeprazole Error! Bookmark not defined 1.2.2 Lansoprazole Error! Bookmark not defined 1.2.3 Các nghiên cứu tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole trên thế giới Error!

Bookmark not defined.

CHƯƠNG 2 : THỰC NGHIỆM Error! Bookmark not defined 2.1 HÓA CHẤT Error! Bookmark not defined 2.2 DỤNG CỤ Error! Bookmark not defined 2.3 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Error! Bookmark not defined.

2.3.1 Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography – TLC) Error! Bookmark

not defined.

2.3.2 Phổ khối lượng (Mass Spectrometry – MS) Error! Bookmark not defined

2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR – Nuclear Magnetic Resonance

spectroscopy) Error! Bookmark not defined

2.4 Tổng hợp dẫn chất sulfide từ dẫn chất của pyridine và dẫn chất benzimidazole

Error! Bookmark not defined

2.4.1 Khảo sát quá trình tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide Error! Bookmark

not defined.

2.4.2 Khảo sát quá trình tổng hợp hợp chất Lansoprazole sulfide Error! Bookmark

not defined.

2.5 Oxy hóa hợp chất sulfide để tạo sản phẩm Error! Bookmark not defined

2.5.1 Oxy hóa hợp chất sulfide (3) để tạo Omeprazole Error! Bookmark not

defined.

2.5.2 Oxy hóa hợp chất sulfide (6) để tạo Lansoprazole Error! Bookmark not

defined.

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not defined

3.1 Tổng hợp Omeprazole Error! Bookmark not defined

3.1.1 Tổng hợp hợp chất trung gian Omeprazole sulfide Error! Bookmark not

defined.

3.1.2 Phản ứng oxi hóa Omeprazole sulfide tạo sản phẩm Omeprazole Error!

Bookmark not defined.

3.2 Tổng hợp Lansoprazole Error! Bookmark not defined

3.2.1 Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide Error! Bookmark not

defined.

3.2.2 Phản ứng oxi hóa Lansoprazole sulfide tạo sản phẩm Lansoprazole Error!

Bookmark not defined.

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO 3

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Công thức cấu tạo của Sucralfate Error! Bookmark not defined Hình1.2 Công thức cấu tạo của Misoprostol Error! Bookmark not defined Hình 1.3 Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm histamine H2 Error! Bookmark not

defined.

Hình 1.4 Công thức cấu tạo của các thuốc nhóm ức chế bơm proton Error! Bookmark

not defined.

Hình 1.5 Thuốc Omeprazole Error! Bookmark not defined Hình 1.6 Thuốc Lansoprazole Error! Bookmark not defined

Hình 3.1 Phổ 1H-NMR của hợp chất Omeprazole sulfide .Error! Bookmark not

defined.

Hình 3.2 Phổ 13

C-NMR của hợp chất Omeprazole sulfide .Error! Bookmark not

defined.

Hình 3.3 Phổ khối ESI-MS của hợp chất Omeprazole sulfide .Error! Bookmark not

defined.

Hình 3.4 Phổ 1

H-NMR của Omeprazole Error! Bookmark not defined

Hình 3.5 Phổ 13C-NMR của Omeprazole Error! Bookmark not defined Hình 3.6 Phổ ESI-MS của Omeprazole Error! Bookmark not defined

Hình 3.7 Phổ 1H-NMR của Omeprazol sulfone Error! Bookmark not defined

Hình 3.8 Phổ 1H-NMR của hợp chất Lansoprazole sulfide .Error! Bookmark not

defined.

Hình 3.9 Phổ 13C-NMR của hợp chấtLansoprazole sulfide .Error! Bookmark not

defined.

Hình 3.10 Phổ khối của hợp chất Lansoprazole sulfide Error! Bookmark not

defined.

Hình 3.11 Phổ 1H-NMR của Lansoprazole Error! Bookmark not defined

Hình 3.12 Phổ 13C-NMR của Lansoprazole Error! Bookmark not defined Hình 3.13 Phổ MS của Lansoprazole Error! Bookmark not defined

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 3.1 Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide với các bazơ khác nhau Error!

Bookmark not defined.

Bảng 3.2 Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide sử dụng các dung môi khác nhau

Error! Bookmark not defined

Bảng 3.3 Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sulfide thay đổi tỷ lệ đương lượng

Na2CO3 Error! Bookmark not defined

Bảng 3.4 So sánh dữ liệu phổ của hợp chất Omeprazole sulfide với tài liệu tham khảo

Error! Bookmark not defined

Bảng 3.5 Kết quả phản ứng tạo Omeprazole sử dụng tác nhân oxi hóa và xúc tác khác

nhau Error! Bookmark not defined Bảng 3.6 So sánh dữ liệu phổ của Omeprazole với tài liệu tham khảo Error!

Bookmark not defined.

Bảng 3.7 Kết quả phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với các nhiệt độ và bazơ khác

nhau Error! Bookmark not defined

Bảng 3.8 Hiệu suất phản ứng tạoLansoprazole sulfide với các dung môi khác nhau

Error! Bookmark not defined Bảng 3.9 Kết quả phản ứng khi thay đổi tỷ lệ đương lượng NaOH Error! Bookmark

not defined.

Bảng 3.10 So sánh dữ liệu phổ của Lansoprazole sulfide với tài liệu tham khảo Error!

Bookmark not defined.

Bảng 3.11 Kết quả phản ứng khi sử dụng tác nhân oxi hóa và xúc tác khác nhau

Error! Bookmark not defined Bảng 3.12 So sánh dữ liệu phổ Lansoprazole của với tài liệu tham khảo Error!

Bookmark not defined.

DANH MỤC SƠ ĐỒ

Sơ đồ 3.1 Tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide Error! Bookmark not defined

Sơ đồ 3.2 Tổng hợp Omeprazole Error! Bookmark not defined

Sơ đồ 3.3 Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide Error! Bookmark not

defined.

Sơ đồ 3.4 Tổng hợp Lansoprazole Error! Bookmark not defined

CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT

13

C NMR: 13C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

carbon-13)

1

H NMR: 1H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)

MS: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)

δ: Độ chuyển dịch hóa học

PPI: proton pump inhibitor (thuốc ức chế bơm proton)

TLC: Thin Layer Chromatography (sắc ký bản lớp mỏng) eq: equivalent (đương lượng)

ppm: part per million (phần triệu)

J: Hằng số tương tác spin

CDCl3: Chloroform-d

DMSO-d6: Dimethyl sulfoxid-d6

TBHP: tert-Butyl hydroperoxide

1

MỞ ĐẦU

Ngày nay, cùng với công cuộc phát triển kinh tế xã hội thì các dịch bệnh ngày càng gia tăng Vấn đề chăm sóc và bảo vệ sức khỏe cộng đồng ngày càng trở nên cấp thiết đối với mỗi quốc gia, nó đã và đang là một trong những vấn đề nóng trên toàn cầu Do vậy, nhu cầu sử dụng thuốc để phòng ngừa và chữa trị bệnh trên thế giới ngày càng cao Hiện nay, các thuốc điều trị bệnh tại các bệnh viện của nước ta phần lớn phải nhập ngoại Những năm gần đây ngành y tế Việt Nam đã yêu cầu đẩy mạnh phát triển công nghiệp Hóa dược Trong đó vấn đề tổng hợp thuốc chữa bệnh được chú trọng quan tâm hàng đầu Đặc biệt là thuốc chữa bệnh ung thư, kháng sinh, viêm loét dạ dày,

tá tràng là những căn bệnh đang có chiều hướng gia tăng số người mắc bệnh ở nước ta Bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng theo y học hiện đại là kết quả của sự mất cân bằng giữa một bên là yếu tố phá hủy niêm mạc dày tá tràng và một bên là yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày, tá tràng Bệnh do nhiều nguyên nhân gây ra như: chế độ ăn uống, do thuốc, stress trong đời sống… Bệnh viêm loét dạ dày, tá tràng có thể gây nhiều biến chứng nguy hiểm như: xuất huyết, thủng dạ dày, viêm teo niêm mạc, thậm chí bệnh nặng có thể dẫn tới ung thư dạ dày gây ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống [2]

Đây là một trong những căn bệnh khá phổ biến và có chiều hướng gia tăng trong các nước đang phát triển Trong xã hội hiện nay, trên thế giới cũng như ở Việt Nam, bệnh chiếm khoảng 30% đứng đầu các bệnh về tiêu hóa [2] Do đó việc nghiên cứu quy trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc điều trị là rất cần thiết Trong khuôn khổ đề tài,chúng tôi bước đầu tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp Omeprazole và Lansoprazole, là các thuốc được sử dụng phổ biến trong điều trị loét dạ dày, tá tràng, tại Trung tâm nghiên cứu và phát triển thuốc,Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam

2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.2.1 Khái niệm

Viêm loét dạ dày tá tràng là những bệnh cấp hoặc mãn tính tại niêm mạc đường tiêu hoá do mất cân bằng bảo vệ, do vi khuẩn, tác dụng phụ của thuốc (Piroxicam, Aspirin ), ăn uống, stress, trào ngược các chất bài tiết của tụy, mật, axit mật hoặc do hội chứng Zollinger – Ellison Hội chứng Zollingger – Ellison gồm có sự tăng tiết axit của dạ dày, loét dạ dày trầm trọng và các khối u không thuộc tế bào β của tuyến tụy (gọi là u gastrin) [1; 2; 22]

1.2.2 Nguyên nhân gây bệnh [1; 2; 22]

Loét dạ dày tá tràng là kết quả của sự mất cân bằng giữa 1 bên là yếu tố phá hủy niêm mạc dạ dày, tá tràng và 1 bên là yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày, tá tràng

- Yếu tố phá hủy niêm mạc: HCl và Pepsine

- Yếu tố bảo vệ niêm mạc: chất nhày, hàng rào niêm mạc dạ dày

 Những nguyên nhân gây hoạt hoá yếu tố phá hủy niêm mạc dạ dày tá tràng có thể kể đến:

- Sự căng thẳng thần kinh do các stress tâm lý kéo dài gây nên, mà kết quả sẽ gây tăng tiết HCl và tăng bóp cơ trơn dạ dày

- Sự hiện diện của xoắn khuẩn Helicobacter pylori sẽ hủy hoại tế bào D ở niêm

mạc dạ dày, tá tràng (là tế bào tiết Somatostatine có tác dụng ức chế tiết Gastrine) qua

đó sẽ gây tăng tiết HCl

 Những nguyên nhân làm suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày tá tràng

- Rượu và các thuốc chống viêm không steroid, ngoài việc thông qua cơ chế tái khuếch tán ion H+

còn ức chế sự tổng hợp Prostagladine, do đó vừa đồng thời làm tăng tiết HCl, vừa hủy hoại tế bào niêm mạc dạ dày tá tràng, cũng như làm giảm sự sinh sản

tế bào niêm mạc dạ dày

3

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Tiếng Việt

1 Bài giảng bệnh học nội khoa tập II, nhà xuất bản Y học Hà Nội năm 2004, trang

231-242

2 Bệnh học nội khoa tập I, nhà xuất bản Y học Hà Nội năm 2006, trang 80-85

Tiếng Anh

3 Ashiya M.K., Takarazuka T.I.( 1999) “ Crystals of benzimidazole derivatives

and their production”, patent US006002011A

4 Avrutov I., Mendelovici M., Finkelstein N (2004), “Processes for the

production of 2-(2-pyridinylmethyl)sulfinyl-1H-benzimidazole”, US

2004/0138466 A1

5 Bandari M., Purna.C.R., Madhuresh K.S., Chebolu Veera V.L.N., Matam R

(2008) “Process for preparation of lansoprazole”, patent WO2008/087665 A2

6 Berta K.J., Franc V., Mojca S.Z., Gregor R (2006), “Process for preparing

lansoprazole”, patent EP 1681056A1

7 Butler C.F., Peet C., Mclean K.J., Baynham M.T., Blankley R.T., Fisher K.,

Rigby S.E J., Leys D., Voice M.W and Munro A.W (2014) “Human

P450-like oxidation of diverse proton pump inhibitor drugs by „gatekeeper‟ mutants of

flavocytochrome P450 BM3”, Biochem J., 460, pp 247–259

8 Che G., Xiang J., Tian T., Huan Q., Cun L., Liao J., Wang Q., Zhu J., Deng J

(2012), “Catalytic asymmetric oxidation of 1H-benzimidazolyl pyridinylmethyl

sulfides with cumene hydroperoxide catalyzed by a titanium complexwith

(S,S)-N,N‟-dibenzyl tartramide ligand”, Tetrahedron, 23, pp.457–460

9 Cheol M.S., Woong S.I., Sung K.D., Soo O.S., Jae L.S (2007), “Process for

preparing crystalline form a of lasoprazole”, patent WO2007/078154A1

10 Chin T.F., Tainan H (2009), “Method for prepraring

2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoles”, patent US20090005570A1

11 Claude S., Anita L., Irena V., Nina F., Tamar N (2004), “ A method for the

purification of lansoprazole”, patent WO2004/018454A1

12 DellaGreca M., Iesce M.R., Previtera L., Rubino M., Temussi F., Brigante M

(2006), “Degradation of lansoprazole and omeprazole in the aquatic

environment”, Chemosphere, 63, pp.1087–1093

4

13 Dhar D.S., Sharadchandra C.V., Jitendra V., Ram P.D., Ashokkumar S.K (2010), “One pot process for preparing omeprazole and related compounds”,

patent WO2010/134099A1

14 EDWARDS S J., LIND T and LUNDELL L (2001), “Systematic review of

proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux oesophagitis”, Aliment Pharmacol Ther, 15, pp.1729-1736

15 El-Nezhawy A.O H., Biuomy A.R., Hassan F.S., Ismaiel A.K., Omar H.A (2013), “Design, synthesis and pharmacological evaluation of omeprazole-like

agents with anti-inflammatory activity”, Bioorg Med Chem, 21, pp.1661–1670

16 Gangula S., Elati C.R., Neredla A, Baddam S.R., Neelam U.K.,Bandichhor R., and Dongamanti A (2010), “An improved process for the production of Lansoprazole: investigation of key parameters that influence the water content

in final API”, Organic Process Research & Development, 14, pp.229–233

17 Hafner M N., Jereb D (2000), “Improved process of synthesis of 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl-1H-benzimidazole”, WO 2000/002876

18 Hellström P.M and Vitols S (2004), “The Choice of Proton Pump Inhibitor:

Does it matter?”, Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology, 94, pp.106–

111

19 Higuchi K., Yoda Y., Amagase K., Kato S., Tokioka S., Murano M., Takeuchi

K and Umegaki E (2009), “Prevention of NSAID-induced small intestinal

mucosal injury: prophylactic potential of lansoprazole”, J.Clin.Biochem.Nutr.,

45, pp.125-130

20 Hyogo M.K., Toyoshima Y., Iwano N (1996), “Production of 2-(2-pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds by selective oxidation the

presence of a vanadium catalyst”, patent US005578732A

21 Jernei I., Stojan S., Berta K.J., Milos R., Janez S., Rok Z (2009), “Process for

preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles”, patent Ep2030973A1

22 Kasper D.L., Braunwald E., Fauci A.S., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.l

(2005), Harrison’s manual of medicine 16th edition, pp.737-741

23 Kohl B., Muller B., Haag D., Simon W A., Zech K., David M., Von Richter O.,

Huth F (2007), “Isotopically substituted protom pump inhibitors”, WO 2007/012650 A1