Nghiên cứu quy trình tổng hợp thuốc điều trị viêm loét dạ dày tá tràng lansoprazole và omeprazole

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC VÀ TRƢỜNG ĐẠI HỌC CÔNG NGHỆ VIỆT NAM KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HOÁ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI VIỆN HÀN LÂM TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HỐ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS LÊ NGUYỄN THÀNH Hà Nội – 2015 Lời cảm ơn Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới TS Lê Nguyễn Thành, người trực tiếp hướng dẫn tận tình, chu đáo, ln động viên khích lệ tạo điều kiện thuận lợi cho suốt thời gian thực luận văn Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa sinh Biển – Viện Hàn lâm Khoa Học Công Nghệ Việt Nam, tập thể cán Trung tâm Nghiên cứu phát triển thuốc tạo điều kiện cho tơi hồn thành luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Lãnh đạo Viện Hóa học, phịng đào tạo phòng chức giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi để tơi hồn thành luận văn Tôi xin chân thành cảm ơn ! Hà Nội, ngày tháng năm 2015 Học viên Trần Hữu Giáp MỤC LỤC MỞ ĐẦU CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Nguyên nhân gây bệnh 1.2.4 Thuốc điều trị Error! Bookmark not defined 1.2 Các thuốc ức chế bơm proton Omeprazole Lansoprazole Error! Bookmark not defined 1.2.1 Omeprazole Error! Bookmark not defined 1.2.2 Lansoprazole Error! Bookmark not defined 1.2.3 Các nghiên cứu tổng hợp Omeprazole Lansoprazole giới Error! Bookmark not defined CHƢƠNG : THỰC NGHIỆM Error! Bookmark not defined 2.1 HÓA CHẤT Error! Bookmark not defined 2.2 DỤNG CỤ Error! Bookmark not defined 2.3 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Error! Bookmark not defined 2.3.1 Sắc ký lớp mỏng (Thin Layer Chromatography – TLC) Error! Bookmark not defined 2.3.2 Phổ khối lượng (Mass Spectrometry – MS) Error! Bookmark not defined 2.3.3 Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR – Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy) Error! Bookmark not defined 2.4 Tổng hợp dẫn chất sulfide từ dẫn chất pyridine dẫn chất benzimidazole Error! Bookmark not defined 2.4.1 Khảo sát trình tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide Error! Bookmark not defined 2.4.2 Khảo sát trình tổng hợp hợp chất Lansoprazole sulfideError! Bookmark not defined 2.5 Oxy hóa hợp chất sulfide để tạo sản phẩm Error! Bookmark not defined 2.5.1 Oxy hóa hợp chất sulfide (3) để tạo Omeprazole .Error! Bookmark not defined 2.5.2 Oxy hóa hợp chất sulfide (6) để tạo Lansoprazole .Error! Bookmark not defined CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN Error! Bookmark not defined 3.1 Tổng hợp Omeprazole Error! Bookmark not defined 3.1.1 Tổng hợp hợp chất trung gian Omeprazole sulfide Error! Bookmark not defined 3.1.2 Phản ứng oxi hóa Omeprazole sulfide tạo sản phẩm Omeprazole Error! Bookmark not defined 3.2 Tổng hợp Lansoprazole Error! Bookmark not defined 3.2.1 Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide Error! Bookmark not defined 3.2.2 Phản ứng oxi hóa Lansoprazole sulfide tạo sản phẩm Lansoprazole Error! Bookmark not defined KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Error! Bookmark not defined TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Sucralfate Error! Bookmark not defined Hình1.2 Cơng thức cấu tạo Misoprostol Error! Bookmark not defined Hình 1.3 Cơng thức cấu tạo thuốc nhóm histamine H2 Error! Bookmark not defined Hình 1.4 Cơng thức cấu tạo thuốc nhóm ức chế bơm proton Error! Bookmark not defined Hình 1.5 Thuốc Omeprazole Error! Bookmark not defined Hình 1.6 Thuốc Lansoprazole Error! Bookmark not defined Hình 3.1 Phổ 1H-NMR hợp chất Omeprazole sulfide Error! Bookmark not defined Hình 3.2 Phổ 13C-NMR hợp chất Omeprazole sulfide Error! Bookmark not defined Hình 3.3 Phổ khối ESI-MS hợp chất Omeprazole sulfide Error! Bookmark not defined Hình 3.4 Phổ 1H-NMR Omeprazole Error! Bookmark not defined Hình 3.5 Phổ 13C-NMR Omeprazole Error! Bookmark not defined Hình 3.6 Phổ ESI-MS Omeprazole Error! Bookmark not defined Hình 3.7 Phổ 1H-NMR Omeprazol sulfone Error! Bookmark not defined Hình 3.8 Phổ 1H-NMR hợp chất Lansoprazole sulfide .Error! Bookmark not defined Hình 3.9 Phổ 13C-NMR hợp chất Lansoprazole sulfide .Error! Bookmark not defined Hình 3.10 Phổ khối hợp chất Lansoprazole sulfide Error! Bookmark not defined Hình 3.11 Phổ 1H-NMR Lansoprazole Error! Bookmark not defined Hình 3.12 Phổ 13C-NMR Lansoprazole Error! Bookmark not defined Hình 3.13 Phổ MS Lansoprazole Error! Bookmark not defined DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 3.1 Kết phản ứng tạo Omeprazole sulfide với bazơ khác Error! Bookmark not defined Bảng 3.2 Kết phản ứng tạo Omeprazole sulfide sử dụng dung môi khác Error! Bookmark not defined Bảng 3.3 Kết phản ứng tạo Omeprazole sulfide thay đổi tỷ lệ đương lượng Na2CO3 Error! Bookmark not defined Bảng 3.4 So sánh liệu phổ hợp chất Omeprazole sulfide với tài liệu tham khảo Error! Bookmark not defined Bảng 3.5 Kết phản ứng tạo Omeprazole sử dụng tác nhân oxi hóa xúc tác khác Error! Bookmark not defined Bảng 3.6 So sánh liệu phổ Omeprazole với tài liệu tham khảo Error! Bookmark not defined Bảng 3.7 Kết phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với nhiệt độ bazơ khác Error! Bookmark not defined Bảng 3.8 Hiệu suất phản ứng tạo Lansoprazole sulfide với dung môi khác Error! Bookmark not defined Bảng 3.9 Kết phản ứng thay đổi tỷ lệ đương lượng NaOH Error! Bookmark not defined Bảng 3.10 So sánh liệu phổ Lansoprazole sulfide với tài liệu tham khảo Error! Bookmark not defined Bảng 3.11 Kết phản ứng sử dụng tác nhân oxi hóa xúc tác khác Error! Bookmark not defined Bảng 3.12 So sánh liệu phổ Lansoprazole với tài liệu tham khảo Error! Bookmark not defined DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 3.1 Tổng hợp hợp chất Omeprazole sulfide Error! Bookmark not defined Sơ đồ 3.2 Tổng hợp Omeprazole Error! Bookmark not defined Sơ đồ 3.3 Tổng hợp hợp chất trung gian Lansoprazole sulfide Error! Bookmark not defined Sơ đồ 3.4 Tổng hợp Lansoprazole Error! Bookmark not defined CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR: 13 C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon-13) H NMR: H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton) MS: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng) δ: Độ chuyển dịch hóa học PPI: proton pump inhibitor (thuốc ức chế bơm proton) TLC: Thin Layer Chromatography (sắc ký lớp mỏng) eq: equivalent (đương lượng) ppm: part per million (phần triệu) J: Hằng số tương tác spin s: singlet d: doublet CDCl3: Chloroform-d DMSO-d6: Dimethyl sulfoxid-d6 TBHP: tert-Butyl hydroperoxide MỞ ĐẦU Ngày nay, với cơng phát triển kinh tế xã hội dịch bệnh ngày gia tăng Vấn đề chăm sóc bảo vệ sức khỏe cộng đồng ngày trở nên cấp thiết quốc gia, vấn đề nóng toàn cầu Do vậy, nhu cầu sử dụng thuốc để phòng ngừa chữa trị bệnh giới ngày cao Hiện nay, thuốc điều trị bệnh bệnh viện nước ta phần lớn phải nhập ngoại Những năm gần ngành y tế Việt Nam u cầu đẩy mạnh phát triển cơng nghiệp Hóa dược Trong vấn đề tổng hợp thuốc chữa bệnh trọng quan tâm hàng đầu Đặc biệt thuốc chữa bệnh ung thư, kháng sinh, viêm loét dày, tá tràng bệnh có chiều hướng gia tăng số người mắc bệnh nước ta Bệnh viêm loét dày, tá tràng theo y học đại kết cân bên yếu tố phá hủy niêm mạc dày tá tràng bên yếu tố bảo vệ niêm mạc dày, tá tràng Bệnh nhiều nguyên nhân gây như: chế độ ăn uống, thuốc, stress đời sống… Bệnh viêm loét dày, tá tràng gây nhiều biến chứng nguy hiểm như: xuất huyết, thủng dày, viêm teo niêm mạc, chí bệnh nặng dẫn tới ung thư dày gây ảnh hưởng đến chất lượng sống [2] Đây bệnh phổ biến có chiều hướng gia tăng nước phát triển Trong xã hội nay, giới Việt Nam, bệnh chiếm khoảng 30% đứng đầu bệnh tiêu hóa [2] Do việc nghiên cứu quy trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc điều trị cần thiết Trong khuôn khổ đề tài,chúng bước đầu tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp Omeprazole Lansoprazole, thuốc sử dụng phổ biến điều trị loét dày, tá tràng, Trung tâm nghiên cứu phát triển thuốc,Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG 1.2.1 Khái niệm Viêm loét dày tá tràng bệnh cấp mãn tính niêm mạc đường tiêu hoá cân bảo vệ, vi khuẩn, tác dụng phụ thuốc (Piroxicam, Aspirin ), ăn uống, stress, trào ngược chất tiết tụy, mật, axit mật hội chứng Zollinger – Ellison Hội chứng Zollingger – Ellison gồm có tăng tiết axit dày, loét dày trầm trọng khối u không thuộc tế bào β tuyến tụy (gọi u gastrin) [1; 2; 22] 1.2.2 Nguyên nhân gây bệnh [1; 2; 22] Loét dày tá tràng kết cân bên yếu tố phá hủy niêm mạc dày, tá tràng bên yếu tố bảo vệ niêm mạc dày, tá tràng - Yếu tố phá hủy niêm mạc: HCl Pepsine - Yếu tố bảo vệ niêm mạc: chất nhày, hàng rào niêm mạc dày  Những nguyên nhân gây hoạt hoá yếu tố phá hủy niêm mạc dày tá tràng kể đến: - Sự căng thẳng thần kinh stress tâm lý kéo dài gây nên, mà kết gây tăng tiết HCl tăng bóp trơn dày - Sự diện xoắn khuẩn Helicobacter pylori hủy hoại tế bào D niêm mạc dày, tá tràng (là tế bào tiết Somatostatine có tác dụng ức chế tiết Gastrine) qua gây tăng tiết HCl  Những nguyên nhân làm suy giảm yếu tố bảo vệ niêm mạc dày tá tràng - Rượu thuốc chống viêm khơng steroid, ngồi việc thơng qua chế tái khuếch tán ion H+ ức chế tổng hợp Prostagladine, vừa đồng thời làm tăng tiết HCl, vừa hủy hoại tế bào niêm mạc dày tá tràng, làm giảm sinh sản tế bào niêm mạc dày TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bài giảng bệnh học nội khoa tập II, nhà xuất Y học Hà Nội năm 2004, trang 231-242 Bệnh học nội khoa tập I, nhà xuất Y học Hà Nội năm 2006, trang 80-85 Tiếng Anh Ashiya M.K., Takarazuka T.I.( 1999) “ Crystals of benzimidazole derivatives and their production”, patent US006002011A Avrutov I., Mendelovici M., Finkelstein N (2004), “Processes for the production of 2-(2-pyridinylmethyl)sulfinyl-1H-benzimidazole”, US 2004/0138466 A1 Bandari M., Purna.C.R., Madhuresh K.S., Chebolu Veera V.L.N., Matam R (2008) “Process for preparation of lansoprazole”, patent WO2008/087665 A2 Berta K.J., Franc V., Mojca S.Z., Gregor R (2006), “Process for preparing lansoprazole”, patent EP 1681056A1 Butler C.F., Peet C., Mclean K.J., Baynham M.T., Blankley R.T., Fisher K., Rigby S.E J., Leys D., Voice M.W and Munro A.W (2014) “Human P450like oxidation of diverse proton pump inhibitor drugs by „gatekeeper‟ mutants of flavocytochrome P450 BM3”, Biochem J., 460, pp 247–259 Che G., Xiang J., Tian T., Huan Q., Cun L., Liao J., Wang Q., Zhu J., Deng J (2012), “Catalytic asymmetric oxidation of 1H-benzimidazolyl pyridinylmethyl sulfides with cumene hydroperoxide catalyzed by a titanium complexwith (S,S)N,N‟-dibenzyl tartramide ligand”, Tetrahedron, 23, pp.457–460 Cheol M.S., Woong S.I., Sung K.D., Soo O.S., Jae L.S (2007), “Process for preparing crystalline form a of lasoprazole”, patent WO2007/078154A1 10 Chin T.F., Tainan H (2009), “Method for prepraring pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazoles”, patent US20090005570A1 2-(2- 11 Claude S., Anita L., Irena V., Nina F., Tamar N (2004), “ A method for the purification of lansoprazole”, patent WO2004/018454A1 12 DellaGreca M., Iesce M.R., Previtera L., Rubino M., Temussi F., Brigante M (2006), “Degradation of lansoprazole and omeprazole in the aquatic environment”, Chemosphere, 63, pp.1087–1093 13 Dhar D.S., Sharadchandra C.V., Jitendra V., Ram P.D., Ashokkumar S.K (2010), “One pot process for preparing omeprazole and related compounds”, patent WO2010/134099A1 14 EDWARDS S J., LIND T and LUNDELL L (2001), “Systematic review of proton pump inhibitors for the acute treatment of reflux oesophagitis”, Aliment Pharmacol Ther, 15, pp.1729-1736 15 El-Nezhawy A.O H., Biuomy A.R., Hassan F.S., Ismaiel A.K., Omar H.A (2013), “Design, synthesis and pharmacological evaluation of omeprazole-like agents with anti-inflammatory activity”, Bioorg Med Chem, 21, pp.1661–1670 16 Gangula S., Elati C.R., Neredla A, Baddam S.R., Neelam U.K.,Bandichhor R., and Dongamanti A (2010), “An improved process for the production of Lansoprazole: investigation of key parameters that influence the water content in final API”, Organic Process Research & Development, 14, pp.229–233 17 Hafner M N., Jereb D (2000), “Improved process of synthesis of 5-methoxy-2[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl-1H-benzimidazole”, WO 2000/002876 18 Hellström P.M and Vitols S (2004), “The Choice of Proton Pump Inhibitor: Does it matter?”, Basic and Clinical Pharmacology & Toxicology, 94, pp.106– 111 19 Higuchi K., Yoda Y., Amagase K., Kato S., Tokioka S., Murano M., Takeuchi K and Umegaki E (2009), “Prevention of NSAID-induced small intestinal mucosal injury: prophylactic potential of lansoprazole”, J.Clin.Biochem.Nutr., 45, pp.125-130 20 Hyogo M.K., Toyoshima Y., Iwano N (1996), “Production of 2-(2pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds by selective oxidation the presence of a vanadium catalyst”, patent US005578732A 21 Jernei I., Stojan S., Berta K.J., Milos R., Janez S., Rok Z (2009), “Process for preparing 2-sulfinyl-1H-benzimidazoles”, patent Ep2030973A1 22 Kasper D.L., Braunwald E., Fauci A.S., Hauser S.L., Longo D.L., Jameson J.l (2005), Harrison’s manual of medicine 16th edition, pp.737-741 23 Kohl B., Muller B., Haag D., Simon W A., Zech K., David M., Von Richter O., Huth F (2007), “Isotopically substituted protom pump inhibitors”, WO 2007/012650 A1 24 Li J J., Jonhson D.S., Sliskovic D R., Roth (2004) B D., Comtemporary drug synthesis, Wiley Interscience, pp.21-27 25 Mahajan S.S., Nandre R.G (2006), “Studies in the synthesis of 2-mercapto-5methoxybenzimidazole”, Indian Journal of Chemistry, 45B, pp.1756-1758 26 Mahale R.D., Rajput M.R., Maikap G.C., and Gurjar M.K.(2010), “Davis oxaziridine-mediated asymmetric synthesis of proton pump inhibitors using DBU salt of prochiral sulfide”, Organic Process Research & Development, 14, pp.1264–1268 27 Masayasu K., Yoshio T., Norio I (1989), “Production of 2-(2pyridylmethylsulfinyl)-benzimidazole compounds”, patent EP0302720A1 28 Mukarran S.M.J., Ganesh K.D., Raosaheb S.P., Sakharam S.P., Vitthalrao D.V (2007), “Processes for the preparation of Lansoprazole”, patent WO 2007/138468A2 29 Raosaheb S.P., Pandurang P.P., Kumar P.D (2013), “A novel process for the optical purification of proton pump inhibitors and pharmaceutically acceptable salts thereof”, patent WO2013/072934A1 30 Reddy G.M., Mukkanti K., Kumar T L., Babu J M and Reddy P.P (2008), “Synthesis and characterization of metabolitesand potential impurities of lansoprazole, an antiulcerative drug”, Synthetic Communications, 38, pp.3477– 3489 31 Reguri B.R., Upparapalli S.K., Kunchithapatham T., Natarajan S., Bashivam T., Munuswamy S., Swaminathan S (2011), “Novel solvate of Dexlansopraxole”, patent WO2011/098938A1 32 Richardson P., Hawkey C J., Stack W A (1998), “Proton pump inhibitors, pharmacology and rationale for use in gastrointestinal disorders”, Drugs, 56, pp.307-335 33 Singh S.P., Mukarram S.M.J., Kulkami D.G., Purohit M (2001), “ Synthesis procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,4-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]1H-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole”, patent US006245913B1 34 Smahovsky V., Oremus V., Heleyova K., Zlatoidsky P., Gattnar O., Varga I., Stalmach V., Jezek L (2001), “Method of omeprazole preparation”, patent US006229021B1 35 Stefano T., Pietro M., Angela T (2004), “ Process for the preparation of sulphinyl derivatives by oxidation of the corresponding sulfides”, patent WO2004/056803A1 36 Thakur V.V and Sudalai A (2003), “WO3–30% H2O2–cinchona alkaloids: a new heterogeneous catalytic system for the asymmetric oxidation of sulfides and the kinetic resolution of racemic sulfoxides”, Tetrahedron, 14, pp 407–410 37 VAKIL N and FENNERTY M B (2003), “Systematic review: direct comparative trials of the efficacy of proton pump inhibitors in the management of gastro-oesophageal reflux disease and peptic ulcer disease”, Aliment Pharmacol Ther, 18, pp.559–568 38 Villanueva J.P., Mancillas A.R., Campos A.H., Mulia L.Y., Luis F.H., Castillo R (2011) “Antiprotozoal activity of proton-pump inhibitors”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 21, pp.7351–7354 ... TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VN KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HOÁ HỌC TRẦN HỮU GIÁP NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP THUỐC ĐIỀU TRỊ VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG LANSOPRAZOLE VÀ OMEPRAZOLE Chuyên ngành:... việc nghiên cứu quy trình tổng hợp để chủ động nguồn nguyên liệu thuốc điều trị cần thiết Trong khuôn khổ đề tài,chúng bước đầu tiến hành nghiên cứu quy trình tổng hợp Omeprazole Lansoprazole, thuốc. .. điều trị loét dày, tá tràng, Trung tâm nghiên cứu phát triển thuốc, Viện Hóa sinh biển – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 GIỚI THIỆU BỆNH VIÊM LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG