ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN TẠ VĂN ĐẠI NGHIÊN CỨU QUY TRÌNH TỔNG HỢP ERLOTINIB HYDROCHLORIDE Chuyên nghành : Hóa hữu Cơ Mã số : 60 44 01 14 TÓM TẮT LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội, 2016 Luận văn đƣợc hoàn thành tại: Phòng hóa sinh hữu cơ, 1Viện Hóa học Các Hợp Chất Thiên Nhiên- Viện Hàn Lâm Khoa học Và Công Nghệ Việt Nam Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS Trần Thị Thu Thủy-Viện Hóa học Các Hợp Chất Thiên Nhiên- Viện Hàn Lâm Khoa học Và Công Nghệ Việt Nam GS TS Nguyễn Đình Thành– Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội Ngƣời phản biện khoa học: Phản biện 1: PGS TS Nguyễn Quyết Chiến – Viện Hóa học, Viện Hàn Lâm Khoa học Và Công Nghệ Việt Nam Phản biện 2: PGS TS Phan Minh Giang – Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội Luận văn bảo vệ trước hội đồng chấm luận văn thạc sĩ tại: Khoa Hóa học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội Vào hồi 00 ngày 26 tháng năm 2016 Có thể tìm hiểu luận văn tại: - Trung tâm thong tin thư viện, Đại học Quốc gia Hà Nội MỞ ĐẦU Ung thư phổi thể ung thư phổ biến nhất, tỷ lệ tử vong cao, thường phát muộn, kết điều trị thấp, chủ yếu xoa dịu kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân Năm 2008, giới có thêm khoảng 1,61 triệu ca 1,38 triệu người chết ung thư phổi, cao tổng số người chết loại ung thư khác Ở Việt Nam, trung bình có khoảng 68.000 bệnh nhân ung thư phổi năm với tỷ lệ tử vong 85% Tại nước phát triển, từ lâu ung thư phổi vượt qua bệnh tim mạch đặc biệt liên tục tăng theo cấp độ lũy tiến suốt vài thập kỷ qua Các phương pháp điều trị phổ biến phẫu thuật (chỉ áp dụng khối u khu trú), hóa trị, xạ trị với nhiều khả hủy hoại làm tổn thương mô lành tính lân cận, làm ảnh hưởng nghiêm trọng tới chất lượng sống bệnh nhân Vài năm gần đây, nhờ việc ứng dụng thành tựu nghiên cứu sinh học phân tử, liệu pháp điều trị trúng đích (targeted therapy) bước tiến điều trị nội khoa ung thư với hiệu cao tác dụng phụ Erlotinib số thuốc thuộc liệu pháp trúng đích sử dụng đơn lẻ kết hợp với hóa trị liệu cho điều trị ung thư phổi, ung thư tụy, đặc biệt sử dụng giai đoạn cuối, thuốc giúp kéo dài thời gian sống, giảm bớt tác dụng phụ nghiêm trọng, giảm đau giảm ho cho người bệnh Tại bệnh viện điều trị ung thư nước bệnh viện K, bệnh viện Ung bướu TP HCM, bệnh viện Chợ Rẫy, loại thuốc định điều trị kết hợp với hóa trị xạ trị cho kết đáp ứng tốt với độ sử dụng an toàn, phù hợp với thể trạng người châu Á Tuy nhiên nay, erlotinib nhập chủ yếu từ Mỹ, giá thành cao (41 triệu đồng/1 lọ: 30 viên), không phù hợp với mức thu nhập đa số bệnh nhân Việt Nam Xuất phát từ tình hình trên, với mong muốn góp phần vào việc nghiên cứu tổng hợp hoạt chất erlotinib nhằm chủ động nguồn nguyên liệu bào chế thuốc giảm giá thành thuốc điều trị ung thư Việt Nam, đề xuất việc thực đề tài luận án thạc sỹ “Nghiên cứu quy trình tổng hợp erlotinib hydrochloride” CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Bênh ung thƣ giới Việt Nam Ung thư nguyên nhân gây tử vong hàng đầu giới Bệnh ung thư ảnh hưởng đến người quốc gia, lứa tuổi, chủng tộc hay tôn giáo Theo thống kê quan nghiên cứu ung thư quốc tế (International Agency for Research on Cancer, IARC) năm 2012, toàn giới ước tính có khoảng 14,1 triệu ca bệnh ung thư mới, số người chết ung thư 8,2 triệu có 32,6 triệu người chuẩn đoán mắc bệnh vòng năm trở lại Trong số đó, nước phát triển chiếm 57% (8 triệu) ca bệnh 65% (5,3 triệu) tổng số ca tử vong Số người mắc bệnh nam giới cao khoảng 25% so với nữ giới Các loại ung thư gây tử vong nhiều hai giới phổi, gan, dày, đại tràng, vú tiền liệt tuyến Ở Việt Nam, báo cáo ung thư toàn cầu Viện nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC) cho biết năm 2012 Việt Nam có 125.000 ca ung thư gần 95.000 người thiệt mạng Ung thư nguyên nhân gân tử vong thứ hai Việt Nam thực mối quan tâm quốc gia Trong đó, chủ yếu ung thư phổi, dày, đại tràng, ung thư gan, tiền liệt tuyến, ung thư vú cổ tử cung Mỗi năm, số bệnh nhân mắc ung thư 150.000 người theo dự báo, số có xu hướng tăng năm Chi phí cho việc điều trị ung thư lớn, ước tính năm 2010 IARC 11,6 tỷ USD/năm 1.2 Điều trị ung thƣ Ung thư điều trị phẫu thuật, hóa trị liệu, xạ trị liệu, miễn dịch trị liệu hay phương pháp khác Việc chọn lựa phương pháp điều trị phụ thuộc vào vị trí độ (grade) khối u, giai đoạn bệnh, tổng thể trạng bệnh nhân Phẫu thuật Nếu khối u khu trú, phẫu thuật phương pháp thường lựa chọn Mục đích phẫu thuật cắt bỏ khối u đơn toàn quan Khi tế bào ung thư phát triển thành khối u lớn, việc cắt bỏ khối u đơn dẫn đến tăng nguy tái phát Bên cạnh việc cắt bỏ khối u nguyên phát, phẫu thuật cần thiết cho phân loại giai đoạn, ví dụ xác định độ lan tràn bệnh, xem thử có di đến hạch bạch huyết vùng hay chưa Phân loại giai đoạn cho biết tiên lượng nhu cầu điều trị bổ sung Đôi khi, phẫu thuật cần thiết cho kiểm soát triệu chứng, chèn ép tủy sống hay tắc ruột (điều trị tạm thời) Hóa trị liệu Hóa trị liệu điều trị ung thư nhiều thuốc chống ung thư gây độc tế bào (tác nhân hóa trị liệu) chia làm hai nhóm lớn tác nhân alkyl hóa antimetabolite Chúng can thiệp vào phân bào theo cách khác nhau, ví dụ chép DNA hay trình phân chia nhiễm sắc thể tạo thành Hầu hết dạng hóa trị nhắm vào tế bào phân chia nhanh chóng – đặc điểm bật tế bào ung thư Vì vậy, hóa trị có khả làm tổn thương mô lành, tiêu diệt tế bào khỏe thể tủy xương tế bào tiêu hóa ruột Nó làm hư hại quan khác lách, thận, tim, phổi đặc biệt mô có tần suất thay nhanh chóng (ví dụ niêm mạc ruột) Miễn dịch trị liệu (Tăng cƣờng hệ miễn dịch) Miễn dịch trị liệu ung thư sử dụng chế miễn nhiễm chống lại khối u Chúng dùng dạng ung thư khác nhau, ung thư vú (trastuzumab/Herceptin®) leukemia (gemtuzumab ozogamicin/Mylotarg®) Các chất kháng thể đơn dòng nhằm chống lại protein đặc trưng cho tế bào ung thư, hay cytokine điều hoà đáp ứng hệ miễn dịch Miễn dịch trị liệu kích hoạt làm tăng số lượng tế bào miễn dịch thể gọi macrophage tế bào "sát thủ tự nhiên" NK Cell Xạ trị liệu Xạ trị liệu (điều trị tia X hay chiếu xạ) sử dụng dạng lượng (gọi phóng xạ ion hoá) để diệt tế bào ung thư làm teo nhỏ khối u Xạ trị làm tổn thương hay hủy hoại tế bào điều trị (mô đích) cách làm tổn thương vật chất di truyền (ADN) chúng, khiến chúng phát triển phân chia Mặc dù xạ trị làm tổn thương tế bào ung thư tế bào lành, hầu hết tế bào lành hồi phục hoạt động bình thường Ức chế nội tiết tố Sự phát triển hầu hết mô, bao gồm ung thư, gia tăng hay bị ức chế cách cung cấp hay ngăn chặn loại hormone Điều cho phép phương pháp bổ sung điều trị nhiều loại ung thư Các ví dụ thông thường khối u nhạy cảm với hormone số loại ung thư vú, tiền liệt tuyến, tuyến giáp Việc loại bỏ hay ức chế estrogen (đối với ung thư vú), testosterone (ung thư tiền liệt tuyến), hay TSH (ung thư tuyến giáp) phương pháp điều trị bổ sung quan trọng Kiểm soát triệu chứng Mặc dù kiểm soát triệu chứng không cách điều trị trực tiếp lên ung thư, xem yếu tố quan trọng định chất lượng sống bệnh nhân, giữ vai trò quan trọng định áp dụng điều trị khác bệnh nhân.Thuốc giảm đau (thường opioid morphine) thuốc chống nôn thường sử dụng bệnh nhân có triệu chứng liên hệ đến ung thư Các thử nghiệm điều trị Thử nghiệm điều trị, gọi nghiên cứu điều trị, dùng để kiểm tra phương pháp điều trị bệnh nhân ung thư Mục đích nghiên cứu tìm phương pháp tốt để điều trị ung thư giúp đỡ bệnh nhân ung thư Các thử nghiệm lâm sàng khảo sát nhiều loại điều trị thuốc mới, phương pháp phẫu thuật hay xạ trị mới, phối hợp trị liệu mới, phương pháp điều trị gene liệu pháp Y học thay bổ sung Y học thay bổ sung (complementary and alternative medicine - CAM) nhóm phong phú hệ thống săn sóc sức khỏe y tế, thực hành sản phẩm vốn không xem có hiệu chuẩn mực y học quy ước Một số phương pháp điều trị không quy ước dùng "bổ sung" cho điều trị quy ước, nhằm tạo thoải mái nâng cao tinh thần cho bệnh nhân Nhiều biện pháp điều trị thay sử dụng ung thư kỷ qua Các điều trị thay bao gồm chế độ ăn đặc biệt bổ sung thành phần thức ăn Các phương pháp bổ sung khác bao gồm y học cổ truyền Đông y (thuốc nam/thuốc bắc) Tuy nhiên phương pháp đa số chưa chứng minh hiệu cách khoa học 1.3 Tổng quan Erlotinib hydrochloride Erlotinib hydrochloride có công thức phân tử C22H23N3O4.HCl (TLPT: 429,90 g/mol), tên gọi theo IUPAC N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy) quinazolin-4-amine (1), có cấu trúc hóa học sau: Được phát vào đầu năm 1990, erlotinib dẫn xuất quinazoline có tác dụng ức chế hoạt động thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô EGFR (epidermal growth factor receptor, IC50 = 2nM) Erlotinib hydrochloride (Tarcava) FDA phê chuẩn dùng cho điều trị ung thư phổi dạng không tế bào nhỏ (non-small cell lung cancer), ung thư tụy (pancereatic cancer) số dạng ung thư khác Erlotinib hydrochloride bào chế đăng ký quyền đến năm 2020 hãng Gennetech, OSI Pharmaceuticals (tại Mỹ) Roche, đăng kí thương mại tên Tarceva Tarceva giúp hạn chế phát triển di khối u, kéo dài thời gian sống bệnh nhân với tác dụng phụ Ung thư phổi ung thư tụy hai loại ung thư thường phát muộn (80%) bệnh giai đoạn tiến xa (IIIB, IV), tỷ lệ chữa khỏi thấp Đối với ung thư phổi, erlotinib định để điều trị dạng ung thư phổi dạng tế bào không nhỏ (non-small cell cancer) – dạng ung thư chiếm 75% tổng số ca ung thư phổi Ưu điểm loại thuốc sử dụng đường uống (viên 100 mg 150 mg), gây tác dụng phụ không đáng kể tiêu chảy, phát ban kiểm soát Ngoài thuốc giúp giảm đau, giảm ho, giúp bệnh nhân thở sâu Các nghiên cứu lâm sàng cho thấy, việc điều trị với erlotinib giai đoạn cuối kéo dài thời gian sống thêm từ 1-2 năm so với 4-5 tháng pháp đồ hóa trị đơn Đánh giá độ an toàn erlotinib hydrochloride (Tarceva) dựa vào số liệu bệnh viện Chợ Rẫy bệnh viện Ung Bướu thành phố Hồ Chí Minh từ 800 bệnh nhân điều trị với liều 150mg Tarceva đơn trị liệu, 300 bệnh nhân dùng Tarceva 100mg 150mg phối hợp với gemcitabinecho thấy tỉ lệ sống thêm bệnh nhân đạt tỉ lệ cao 95% Liều dùng hàng ngày khuyến cáo erlotinib 150mg dùng trước hai sau ăn Các nghiên cho thấy erlotinib chuyển hóa gan men cytochrome P450 gan người, chủ yếu CYP3A4 chuyển hóa CYP1A2 Chuyển hóa gan CYP3A4 ruột, CYP1A1 phổi, CYP1B1 mô khối u có khả đóng góp vào thải chuyển hóa erlotinib Loại thuốc nghiên cứu lâm sàng điều trị ung thư đại trực tràng, ung thư tiền liệt tuyến, vú buồng trứng 1.4 Các phương pháp tổng hợp erlotinib hydrochloride Phƣơng pháp 1: Đây phương pháp tổng hợp erlotinib công bố Schnur cộng vào năm 1996-1998 sau cải tiến Zhang từ nguyên liệu đầu etyl este axit 3,4-dihydroxy benzoic (Sơ đồ 1.1)