Bước đầu nghiên cứu qui trình tổng hợp moxifloxacin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN HẢI BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU QUI TRÌNH TỔNG HỢP MOXIFLOXACIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2013 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN XUÂN HẢI BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU QUI TRÌNH TỔNG HỢP MOXIFLOXACIN KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Văn Thị Mỹ Huệ TS Lê Nguyễn Thành Nơi thực hiện: Viện Hóa Sinh Biển- Viện Hàn lâm Khoa học công nghệ Việt Nam Bộ mơn Hóa Hữu – Trường ĐH Dược Hà Nội HÀ NỘI - 2013 LỜI CẢM ƠN Để hồn thành khóa luận tốt nghiệp thời hạn, đạt mục tiêu đề ra, ba tháng vừa qua, em nhận giúp đỡ tận tâm từ thầy cô, bạn bè trường Đại học Dược Hà Nội Nhân dịp này, em xin bày tỏ lòng biết ơn tới: TS.Văn Thị Mỹ Huệ, cô thường xuyên động viên, giúp đỡ, tạo điều kiện cho em thực đề tài TS.Lê Nguyễn Thành, Trung tâm Nghiên cứu Phát triển thuốc –Viện Hóa Sinh Biển–Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam, thầy theo dõi giúp đỡ em trình làm khóa luận Các thầy giáo Bộ mơn Hóa Hữu truyền đạt kiến thức quý báu suốt thời gian em học tập trường tạo tảng giúp em thực tốt nhiệm vụ khóa luận tốt nghiệp Các cán Trung tâm Nghiên cứu Phát triển thuốc giúp đỡ em trình thực nghiệm, phòng Nghiên cứu cấu trúc – Viện Hóa học – Viện Hàn lâm Khoa học Công nghệ Việt Nam giúp đỡ em đo phổ IR, H-NMR, 13C-NMR MS hợp chất điều chế Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè quan tâm, giúp đỡ, tạo điều kiện để em tập trung hồn thành khóa luận tốt nghiệp hạn, thu kết mong muốn Hà Nội, ngày 21 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Xuân Hải Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan moxifloxacin 1.1.1 Công thức cấu tạo tính chất 1.2.2 Cơ chế tác dụng, định, chống định liều dùng 1.2 Phương pháp tổng hợp moxifloxacin hydroclorid 1.2.1 Tổng hợp hợp chất ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-quinolin carboxylat 1.2.2 Tổng hợp mạch nhánh C7 (S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan 1.2.3 Tổng hợp moxifloxacin dạng muối hydroclorid CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 12 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 12 2.1.1 Nguyên vật liệu 12 2.1.2 Thiết bị thí nghiệm 13 2.2 Nội dung nghiên cứu 14 2.3 Phương pháp nghiên cứu 14 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 16 3.1 Tổng hợp hóa học 16 3.1.1 Tổng hợp moxifloxacin hydroclorid thông qua tạo phức bis(acyloxy-O) borat 17 3.1.1.1 Tổng hợp 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-quinolin carboxylic-O3,O4)bis(acyloxy-O) borat 17 3.1.1.2 Tổng hợp 1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolin carboxylicO3,O4)bis(acyloxy-O) borat 18 3.1.1.3 Tổng hợp moxifloxacin hydroclorid 18 3.1.2 Tổng hợp moxifloxacin thông qua tạo phức boron difluorid 20 3.1.2.1 Tổng hợp 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4dihydro-3-quinolin carboxylic-O3,O4)difluoro borat 20 3.1.2.2 Tổng hợp 1-cyclopropyl-7-(2,8-diazabicyclo[4,3,0]non-8-yl)6-fluoro-8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolin carboxylicO3,O4)difluoro borat 20 3.1.2.3 Tổng hợp moxifloxacin hydroclorid 21 3.2 Kiểm tra độ tinh khiết xác định cấu trúc chất tổng hợp 22 3.2.1 Kiểm tra độ tinh khiết 22 3.2.2 Khẳng định cấu trúc 23 3.2.2.1 Phổ hồng ngoại IR 23 3.2.2.2 Phổ proton (1H-NMR) 25 3.2.2.3 Phổ cộng hưởng từ carbon (13C-NMR) MS 27 3.3 Bàn luận 28 3.3.1 Phản ứng tạo phức trung gian borat 28 3.3.2 Phản ứng gắn amin vào nhân quinolin 30 3.3.3 Quá trình tạo muối moxifloxacin hydroclorid 31 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 33 4.1 Kết luận 33 4.2 Kiến nghị 33 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT Ac : Acetyl BnNH2 : Benzylamin CDCl3 : Cloroform-D CTCT : Công thức cấu tạo CTPT : Công thức phân tử DMF : Dimethylformamid DMSO :Dimethyl sulfoxid D2O : Deuterium oxid ĐVC : Đơn vị carbon EA : Ethyl acetat Equiv : Tương đương EtOH : Ethanol HPLC : Sắc kí lỏng hiệu cao KLPT : Khối lượng phân tử IR : Phổ hồng ngoại Me : Methyl MeI : Iodomethan Moxi : Moxifloxacin Moxi.HCl : Moxifloxacin hydroclorid MS : Phổ khối lượng ppm : Phần triệu QT1 : Qui trình QT2 : Qui trình TEA : Triethylamin TLC : Sắc kí lớp mỏng Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Tert-BuOK: Kali tert-butylat THF : Tetrahydrofuran H- NMR : Phổ cộng hưởng từ proton 13 C- NMR : Phổ cộng hưởng từ carbon DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1: Danh mục ngun liệu, hóa chất, dung mơi sử dụng 12 Bảng 2:Giá trị Rf nhiệt độ nóng chảy chất tổng hợp 22 Bảng 3: Số liệu phân tích phổ IR chất tổng hợp 24 Bảng 4: Số liệu phân tích phổ cộng hưởng từ proton 1H-NMR 25 Bảng 5: Số liệu phân tích phổ cộng hưởng từ carbon13C-NMR 27 Bảng 6: So sánh phản ứng tạo phức borat hai qui trình 29 Bảng 7: So sánh phản ứng gắn amin hai qui trình 30 Bảng 8: So sánh phản ứng tạo muối hai qui trình 31 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ HÌNH VẼ Hình 1: Moxifloxacin hydroclorid Hình 2: Gatifloxacin balofloxacin Hình 3: Acid 1-cyclopropyl-6-[(S,S)-2,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl]-7fluoro-8-methoxy-4-oxo- quinolin-3-carboxylic SƠ ĐỒ Sơ đồ 1:Quy trình tổng hợp ethyl 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-8-methoxy-4oxo-1,4-dihydro-3-quinolin carboxylat (Grohe-Heitzer) Sơ đồ 2:Quy trình tổng hợp chất (11) Cecchetti Sơ đồ 3: Quy trình tổng hợp amin mạch nhánh(19) Sơ đồ 4: Phản ứng tổng hợp moxifloxacin hydroclorid Petersen Sơ đồ 5: Tổng hợp moxifloxacin hydroclorid qua hợp chất trung gian bis(acyloxy-O)borat Sơ đồ 6: Tổng hợp moxifloxacin hydroclorid qua hợp chất trung gian difluoro borat 10 Sơ đồ 7: Tóm tắtcác qui trình tổng hợp moxifloxacin hydroclorid 11 Sơ đồ8: Qui trình tổng hợp moxifloxacin hydroclorid 16 Sơ đồ 9: Phản ứng tổng hợpphức(21) 17 Sơ đồ 10: Phản ứng tổng hợp chất (22) 18 Sơ đồ 11: Phản ứng thủy phân tạo muối moxifloxacin hydroclorid từ phức bis(acyloxy-O) borat 18 Sơ đồ 12:Phản ứng tổng hợp chất (23) 20 Sơ đồ 13: Phản ứng tổng hợp chất (24) 21 Sơ đồ 14: Phản ứng thủy phân tạo muối moxifloxacin hydroclorid từ phức difluoroborat Sơ đồ 15: Cơchế phản ứng tạo phức borat 21 28 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ IR chất (21) Phụ lục 2: Phổ IR chất (23) Phụ lục 3: Phổ IR moxifloxacin base (qui trình 1) Phụ lục 4: Phổ IR moxifloxacin hydroclorid (qui trình 1) Phụ lục 5: Phổ IR moxifloxacin hydroclorid (qui trình 2) Phụ lục 6: Phổ 1H-NMR chất (21) Phụ lục 7: Phổ 1H-NMR chất (23) Phụ lục 8: Phổ 1H-NMR moxifloxacin base (qui trình 1) Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR moxifloxacin hydroclorid (qui trình 1) Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR moxifloxacin hydroclorid (qui trình 2) Phụ lục 11: Phổ MS moxifloxacin base (qui trình 1) Phụ lục 12: Phổ 13C-NMR moxifloxacin base (qui trình 1) Phụ lục 13: Phổ 13C-NMR moxifloxacin hydroclorid (qui trình 1) Phụ lục 14: Phổ 13C-NMR moxifloxacin hydroclorid (qui trình 2) Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi ... qui trình tổng hợp moxifloxacin thích hợp, cho hiệu suất cao, áp dụng nước, đề tài Nghiên cứu tổng hợp Moxifloxacin tiến hành với mục tiêu: Nghiên cứu tổng hợp moxifloxacin hydroclorid từ hợp. .. LUẬN 3.1 Tổng hợp hóa học Moxifloxacin hydroclorid tổng hợp theo qui trình đây: Qui trình 1: Tổng hợp moxifloxacin hydroclorid thơng qua tạo phức bis(acyloxy-O)borat Qui trình 2: Tổng hợp moxifloxacin. .. 7: Tóm tắtcác qui trình tổng hợp moxifloxacin hydroclorid 11 Sơ đồ8: Qui trình tổng hợp moxifloxacin hydroclorid 16 Sơ đồ 9: Phản ứng tổng hợpphức(21) 17 Sơ đồ 10: Phản ứng tổng hợp chất (22)