3.1. Triển khai quy trình tổng hợp celecoxib ở quy mô phòng thí nghiệm .
Hình 3.1: Sơ đồ tổng hợp Celecoxib
Dựa vào các điều kiện thí nghiệm đã công bố và các hóa chất cho phép, tiến hành tổng hợp celecoxib theo một qui trình gồm hai giai đoạn để tổng hợp celecoxib. Bước 1, diketon (6) được tổng hợp bằng phản ứng ngưng tụ Claisen giữa một keton và este trong môi trường bazơ. Bước 2, diketon (6) tạo thành trong dung dịch phản ứng được với 4-SAPH (7) để tạo thành celecoxib
3.1.1. Tổng hợp liên tục 1-(4-metylphenyl)- 4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion
3.1.1.1. Thiết kế phản ứng tổng hợp liên tục 1-(4-metylphenyl)- 4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion đi từ 4-metylacetophenon và este của axit trifluoroacetic theo mô hình dòng chảy quy mô phòng thí nghiệm.
Tổng hợp 1-(4-metylphenyl)- 4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion (2). Xác định nồng độ tối ưu của chất 4-metylacetophenon tham gia phản ứng theo mô hình dòng chảy
Tổng hợp 1-(4-metylphenyl)- 4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion (6). Xác định nồng độ tối ưu của este của axit trifluoroacetic tham gia phản ứng theo mô hình dòng chảy.
Tổng hợp 1-(4-metylphenyl)- 4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion (6). Xác định nhiệt độ tối ưu của phản ứng ngưng tụ Claisen trong hệ phản ứng dòng chảy thực nghiệm.
Tổng hợp 1-(4-methylphenyl)- 4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion (6). Xác định tốc độ dòng của phản ứng ngưng tụ Claisen trong hệ phản ứng dòng chảy thực nghiệm.
3.1.1.2. Tổng hợp 1-(4-methylphenyl)- 4,4,4-trifluorobutan-1,3-dion (6). Xác định hiệu suất tối ưu của phản ứng ngưng tụ Claisen trong hệ phản ứng dòng chảy thực nghiệm.
3.1.2. Tổng hợp celecoxib
3.1.2.1. Khảo sát điều kiện dung môi trong phản ứng tổng hợp celecoxib.
3.1.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol của 4-SAPH/diketon đến sự tạo thành celecoxib và sản phẩm phụ regioisomer
3.1.2.3. Khảo sát điều kiện nhiệt độ
3.2. Tinh chế celecoxib
3.2.1. Khảo sát, xây dựng phương pháp kết tinh celecoxib bằng các loại dung môi
Khảo sát, xây dựng phương pháp kết tinh celecoxib thô bằng dung môi aceton
Khảo sát, xây dựng phương pháp kết tinh celecoxib thô bằng dung môi acetonitrile
Khảo sát, xây dựng phương pháp kết tinh celecoxib thô bằng dung môi MeOH
3.2.2. Khảo sát, xây dựng phương pháp kết tinh celecoxib lại bằng các loại dung môi/nước
Khảo sát, xây dựng phương pháp kết tinh celecoxib lại bằng hệ aceton/nước
Khảo sát, xây dựng phương pháp kết tinh celecoxib lại bằng hệ acetonitril/nước:
Khảo sát, xây dựng phương pháp kết tinh celecoxib lại bằng hệ MeOH/nước