NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén rã NHANH CINNARIZIN 25 MG

Hiện nay, trên thị trường có rất nhiều dạng bào chế thuốc như dạng viên nén, viên nang, viên bao, thuốc bột, thuốc cốm, dung dịch, nhũ dịch, hỗn dịch…Mục đích của mỗi dạng bào chế là tạo thuận lợi cho người sử dụng và đạt hiệu quả cao trong quá trình điều trị. Thông thường người ta có xu hướng thích dùng dạng viên nén đường uống hơn bởi tính tiện dụng của nó. Tuy nhiên chứng khó nuốt là một vấn đề đáng quan tâm, thường gặp ở trẻ em, người già, người nằm liệt giường, bị rối loạn thần kinh, hay cả trong trường hợp buồn nôn, nôn liên tục, dị ứng, ho và say tàu xe…Để khắc phục nhược điểm này, một dạng bào chế mới ra đời, thu hút sự quan tâm của nhiều nhà bào chế, đó là dạng viên nén rã nhanh. Cinnarizin là một thuốc kháng histamin H 1 và ức chế kênh calci. Cinnarizin được chỉ định phòng say tàu xe, rối loạn tiền đình như chóng mặt, ù tai, buồn nôn, nôn trong bệnh Menière. Cinnarizin còn được kê đơn trị bệnh mạch máu não mãn tính ở một số quốc gia 2. Trong nước, nhiều công ty, xí nghiệp dược sản xuất chế phẩm chứa cinnarizin…nhưng chủ yếu là dưới dạng viên nén thông thường. Tuy nhiên, đối với những bệnh nhân nôn liên tục đặc biệt là trong rối loạn tiền đình thì dạng bào chế này gây khó khăn khi sử dụng. Cùng với sự phát triển của khoa học kĩ thuật, đặc biệt là sự trợ giúp của phần mềm vi tính, việc nghiên cứu thuốc ngày càng trở nên thuận tiện, tiết kiệm được thời gian, công sức và mang lại hiệu quả cao trong việc đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố lên tính chất sản phẩm, qui trình sản xuất , thiết kế và tối ưu hoá công thức…. Nhằm tạo thuận lợi cho bệnh nhân và nâng cao sinh khả dụng của cinnarizin, đồng thời ứng dụng những tiện ích của phầm mềm vi tính trong nghiên cứu thuốc, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg” được thực hiện với những mục tiêu cụ thể sau: Xây dựng công thức tối ưu và quy trình bào chế viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg với sự trợ giúp của phần mềm thông minh. Xây dựng và thẩm định qui trình định lượng hoạt chất cinnarizin trong chế phẩm viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg. Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN THỊ DIỆU TRÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CINNARIZIN 25 MG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Thành phố Hồ Chí Minh – 2010 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH PHAN THỊ DIỆU TRÂM NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CINNARIZIN 25 MG KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ ĐẠI HỌC Thầy hướng dẫn: PGS.TS HUỲNH VĂN HOÁ ThS LÊ XUÂN TRƯỜNG Thành phố Hồ Chí Minh – 2010 ii LỜI CẢM ƠN Khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học thực Khoa Dược – Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Công ty cổ phần dược phẩm - PHARM Trà Vinh thời gian từ 04/2010 đến 07/2010 TV hướng dẫn PGS TS Huỳnh Văn Hoá ThS Lê Xuân Trường Xin bày tỏ lòng kính trọng biết ơn sâu sắc đến Thầy PGS TS Huỳnh Văn Hoá quan tâm tận tình bảo giúp hoàn thành tốt khoá luận Xin chân thành cảm ơn Thầy ThS Lê Xuân Trường dành thời gian đọc, nhận xét khoá luận nhiệt tình giúp đỡ trình làm khoá luận Xin trân trọng cảm ơn Thầy ThS Lê Văn Lăng dành thời gian quý báu để nhận xét, đánh giá phản biện giúp cho khoá luận hoàn chỉnh Xin gửi lời cảm ơn chân thành đến Ban Giám Đốc Công ty cổ phần dược phẩm TV - PHARM, Trưởng Phòng Kiểm Nghiệm, Anh Chị Phòng Kiểm Nghiệm Công ty nhiệt tình giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi suốt trình thực khoá luận Công ty Xin trân trọng cảm ơn Thầy Cô Anh Chị thuộc Bộ môn Bào Chế luôn động viên giúp đỡ suốt trình làm khoá luận Bộ môn Xin chân thành cảm ơn anh Mai Nam – Kỹ thuật viên Bộ môn bào chế nhiệt tình giúp đỡ suốt trình làm khoá luận Chân thành cảm ơn gia đình bạn lớp Dược 2005 quan tâm, hỗ trợ, lời động viên quý báu suốt trình học tập thực khoá luận iii MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CẢM ƠN ii TRANG PHỤ BÌA iii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT vi DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ x CHƯƠNG ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 VIÊN NÉN RÃ NHANH 2.1.1 Danh pháp 2.1.2 Định nghĩa 2.1.3 Ưu điểm 2.1.4 Kỹ thuật bào chế 2.1.4.1 Phương pháp đông khô 2.1.4.2 Phương pháp phun sương 2.1.4.3 Phương pháp dập thẳng .6 2.1.5 Thành phần viên nén rã nhanh 2.1.5.1 Hoạt chất 2.1.5.2 Tá dược độn dập thẳng .8 iv 2.1.5.3 Tá dược rã 2.1.5.4 Tá dược màu, mùi, vị 2.1.5.5 Tá dược trơn bóng 10 2.1.6 Kiểm nghiệm viên nén rã nhanh 10 2.2 HOẠT CHẤT CINNARIZIN .12 2.2.1 Đặc điểm hoá học 12 2.2.2 Tính chất lý hoá .12 2.2.3 Nguyên tắc kiểm nghiệm .13 2.2.4 Tác dụng dược lý 13 2.2.5 Đặc điểm dược động học 14 2.2.6 Liều lượng cách dùng 14 2.2.7 Một số biệt dược thị trường .14 2.3 THIẾT KẾ VÀ TỐI ƯU HOÁ CÔNG THỨC 15 2.3.1 Thiết kế mô hình thực nghiệm .15 2.3.2 Tối ưu hoá công thức 15 2.3.3 Áp dụng phần mềm xây dựng công thức thuốc 16 CHƯƠNG PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 3.1 NGUYÊN LIỆU, HOÁ CHẤT VÀ THIẾT BỊ 17 3.1.1 Nguyên liệu hoá chất 17 3.1.2 Thiết bị bào chế kiểm nghiệm 17 3.1.3 Phần mềm chuyên dụng 18 3.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƯU VÀ QUI TRÌNH BÀO CHẾ .18 3.2.1 Thăm dò công thức .18 v 3.2.2 Qui trình bào chế 19 3.2.3 Xây dựng công thức trợ giúp máy vi tính 19 3.2.4 Cách đánh giá biến số phụ thuộc yi viên nén rã nhanh 20 3.4 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG 23 3.4.1 Cách tiến hành định lượng .23 3.4.2 Thẩm định quy trình định lượng cinnarizin .24 3.5 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 24 3.5.1 Tiêu chuẩn kỹ thuật .25 3.5.2 Phương pháp thử 25 CHƯƠNG KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 27 4.1 XÂY DỰNG CÔNG THỨC TỐI ƯU VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ 27 4.1.1 Thăm dò công thức .27 4.1.2 Thiết kế tối ưu hoá công thức 28 4.1.2.1 Thiết kế mô hình công thức 28 4.1.2.2 Dữ liệu thực nghiệm 28 4.1.2.3 Tối ưu hoá công thức 29 4.1.2.4 Kiểm chứng thực nghiệm 31 4.2 THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG 32 4.2.1 Độ tuyến tính 32 4.2.2 Độ xác 33 4.2.3 Độ 34 4.3 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 34 4.3.1 Kiểm nghiệm viên nén rã nhanh cinnarizin 34 vi 4.3.2 Tiêu chuẩn sở 36 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 40 5.1 KẾT LUẬN 40 5.1.1 Xây dựng công thức tối ưu quy trình bào chế 40 5.1.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng 40 5.1.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở .40 5.2 ĐỀ NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục Phổ hấp thu UV-Vis mẫu giả định (chứa tất thành phần công thức viên nén rã nhanh cinnarizin không chứa hoạt chất cinnarizin) DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT UV: Tử ngoại (Ultraviolet) FDA: Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa Kỳ vii ( United States Food and Drug Administration) DC: Dập thẳng (Direct compression) CV: Hệ số phân tán (Coefficient of variation) CDER: Trung tâm nghiên cứu đánh giá thuốc (Center for Drug Evaluation and Research ) DĐVN IV: Dược Điển Việt Nam IV CT: Công thức ID: Đường kính (Inner diameter) EP: Dược Điển Châu Âu (European Pharmacopoeia) DANH MỤC CÁC BẢNG Hình 2.1 Cấu trúc phân tử cinnarizin 12 Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu hoá chất 17 viii Bảng 3.2 Danh sách thiết bị bào chế 17 Bảng 3.3 Danh sách thiết bị kiểm nghiệm 18 Bảng 3.4 Danh sách phần mềm vi tính .18 Công thức viên nén rã nhanh cinnarizin thiết lập dựa theo công thức gồm thành phần sau: 18 Sơ đồ 3.2 Các bước thiết kế tối ưu hoá công thức 20 Hình 3.2 Minh hoạ viên nén rã nhanh thử nghiệm thời gian phân tán 21 Hình 3.3 Minh hoạ hình viên nén rã nhanh thử nghiệm thời gian làm ướt .22 Bảng 4.5 Kết thời gian phân tán viên nén cinnarizin 27 Chọn ba thành phần công thức : Polyplasdon XL - 10, Avicel PH – 102 , Aerosil làm biến độc độc lập (xi) 28 Bảng 4.6 Mô hình công thức .28 Bảng 4.7 Dữ liệu thực nghiệm viên cinnarizin theo thiết kế 29 1,11 .29 Bảng 4.8 Các giá tri R2 thử R2 luyện 29 Bảng 4.9 Kết dự đoán y1, y2, y3 30 1,11* 30 Bảng 4.10 Các thông số tối ưu tính chất dự đoán viên nén rã nhanh 31 Bảng 4.11 Công thức tối ưu viên nén rã nhanh cinnarizin 31 Bảng 4.12 Kết thực nghiệm giá trị dự đoán 31 Bảng 4.13 Sự tương quan nồng độ độ hấp thu cinnarizin 32 0,1262 32 ix Hình 4.4 Sự tương quan nồng độ độ hấp thu cinnarizin 33 Bảng 4.14 Độ xác phương pháp quang phổ tử ngoại 33 Bảng 4.15 Độ phương pháp quang phổ tử ngoại .34 Bảng 4.16 Kết độ hoà tan viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu 35 Bảng 4.17 Kết định lượng viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu 36 Bảng 4.18 Kết kiểm nghiệm viên nén thành phẩm 39 Hình 4.5 Minh hoạ viên nén rã nhanh cinnarizin thành phẩm 39 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 2.1 Cấu trúc phân tử cinnarizin 12 Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu hoá chất 17 Bảng 3.2 Danh sách thiết bị bào chế 17 Bảng 3.3 Danh sách thiết bị kiểm nghiệm 18 Bảng 3.4 Danh sách phần mềm vi tính .18 Công thức viên nén rã nhanh cinnarizin thiết lập dựa theo công thức gồm thành phần sau: 18 Sơ đồ 3.2 Các bước thiết kế tối ưu hoá công thức 20 Hình 3.2 Minh hoạ viên nén rã nhanh thử nghiệm thời gian phân tán 21 Hình 3.3 Minh hoạ hình viên nén rã nhanh thử nghiệm thời gian làm ướt .22 Bảng 4.5 Kết thời gian phân tán viên nén cinnarizin 27 Chọn ba thành phần công thức : Polyplasdon XL - 10, Avicel PH – 102 , Aerosil làm biến độc độc lập (xi) 28 33 Hình 4.4 Sự tương quan nồng độ độ hấp thu cinnarizin Phương trình hồi quy tuyến tính nồng độ độ hấp thu mẫu chuẩn có dạng ŷ = 0,0578x + 0,0029 Trắc nghiệm t cho thấy hệ số a có ý nghĩa ( t = 109,56 > t0,05 = 2,78), hệ số b ý nghĩa ( t = 0,44 < t0,05 = 2,78) Vậy phương trình hồi quy tuyến tính có dạng ŷ = 0,0578x 4.2.2 Độ xác Kết thực nghiệm đế đánh giá độ xác phương pháp quang phổ tử ngoại định lượng cinnarizin chế phẩm trình bày Bảng 4.14 Bảng 4.14 Độ xác phương pháp quang phổ tử ngoại Mẫu Khối lượng mẫu thử(g) Độ hấp thu Hàm lượng cinnarizin(%) 0,1715 0,2853 98,72 0,1712 0,2755 95,33 0,1711 0,2781 96,23 0,1710 0,2745 94,98 0,1710 0,2752 95,22 Xử lý thống kê số liệu máy thu n = 6, = 96,10%, SD = 1,38%, CV% = 1,43%, e = ± 1,45% (P = 0,95) Khoảng tin cậy: μ = 96,10% ± 1,45% 0,1710 0,2777 96,09 34 Kết phân tích liệu cho thấy hệ số phân tán CV% = 1,43 < 2%, phương pháp quang phổ tử ngoại định lượng cinnarizin chế phẩm viên nén rã nhanh cinnarizin đạt yêu cầu độ xác 4.2.3 Độ Kết thực nghiệm để đánh giá độ phương pháp quang phổ tử ngoại định lượng cinnarizin chế phẩm trình bày Bảng 4.15 Bảng 4.15 Độ phương pháp quang phổ tử ngoại Mẫ u Lượng mẫu cân(g) 0,1712 0,1715 0,1713 0,1710 0,1710 0,1715 0,1712 0,1712 0,1712 Mức khảo sát(%) 80 100 120 Lượng chuẩn thêm vào(g) Giá trị thực (μg/ml) Độ hấp thu 0,0200 0,0200 0,0201 0,0250 0,0251 0,0250 0,0301 0,0301 0,0300 8,8157 8,8158 8,8262 9,8060 9,8218 9,8198 10,8239 10,8268 10,8148 0,5000 0,5019 0,4998 0,5585 0,5563 0,5679 0,6133 0,6272 0,6198 Giá trị tìm thấy (μg/ml) 8,6505 8,6834 8,6471 9,6626 9,6246 9,8253 10,6107 10,8512 10,7232 Tỷ lệ Tỷ lệ phục phục hồi trung hồi(% bình(%) ) 98,13 98,50 98,20 97,97 98,54 97.99 98,86 100,06 98,03 100,23 99,14 99,15 Kết phân tích liệu cho thấy phương pháp quang phổ tử ngoại định lượng cinnarizin chế phẩm viên nén rã nhanh cinnarizin đạt yêu cầu độ Tỷ lệ phục hồi trung bình 98,73% (nằm khoảng 80-110%) [5] 4.3 XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ 4.3.1 Kiểm nghiệm viên nén rã nhanh cinnarizin Các viên nén rã nhanh cinnarizin điều chế từ hai lô tối ưu dùng để kiểm nghiệm tiêu chuẩn : tính chất, định tính, độ đồng khối lượng, độ rã, độ hoà tan, định lượng Kết kiểm nghiệm sau: 35 Tính chất: Viên nén tròn, màu trắng Định tính: Có phản ứng cinnarizin Độ đồng khối lượng: ± 7,5% so với khối lượng trung bình viên Độ rã Lô 1: 18 giây Lô 2: 25 giây Độ hoà tan Từ lô tối ưu lấy ngẫu nhiên viên thử độ hoà tan Bảng 4.16 Kết độ hoà tan viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu Lô Lô Khối lượng viên Độ hấp thu Nồng độ (μg/ml) Hàm lượng cinnarizin hoà tan sau phút (mg) 0,1697 0,1727 0,1685 0,1711 0,1699 0,1731 0,1746 0,1772 0,1741 0,1761 0,1774 0,1758 0,3210 0,3216 0,3188 0,3143 0,3141 0,3227 0,3275 0,3308 0,3283 0,3320 0,3263 0,3310 5,5536 5,5640 5,5156 5,4377 5,4343 5,5830 5,6661 5,7232 5,6799 5,7439 5,6453 5,7266 24,99 25,04 24,82 24,47 24,45 25,12 25,50 25,75 25,56 25,85 25,40 25,77 % Hàm lượng cinnarizin so với lượng ghi nhãn sau phút hoà tan 99,97 100,15 99,28 97,88 97,82 100,49 101,99 103,02 102,34 103,39 101,62 103,08 Từ bảng kết nhận thấy % hàm lượng cinnarizin so với lượng ghi nhãn sau phút hoà tan > 80% 36 Định lượng Bảng 4.17 Kết định lượng viên nén cinnarizin từ hai lô tối ưu KL trung bình viên (g) Lô 0,1711 Lô 0,1753 Số lần Độ hấp thu Nồng độ (μg/ml) Lần Lần Lần Lần Lần Lần 0,2853 0,2755 0,2781 0,3188 0,2836 0,2815 4,9360 4,7664 4,8114 5,5156 4,9066 4,8702 % Hàm lượng cinnarizin so với lượng ghi nhãn 98,72 95,33 96,23 110,31 98,13 97,40 Từ bảng kết thấy hàm lượng cinnarizin viên điều chế so với lượng ghi nhãn chiếm từ 90 – 110% 4.3.2 Tiêu chuẩn sở 4.3.2.1 Công thức bào chế cho viên Cinnarizin 25 mg Tá dược vđ 170 mg 4.3.2.2.Tiêu chuẩn nguyên liệu Cinnarizin Đạt USP 31 Polyplasdon XL - 10 Đạt USP 31 Avicel PH – 102 Đạt USP 31 Natri saccarin Đạt USP 30 Magnesi stearat Đạt Ph.EUR 2001 Aerosil Đạt Ph.EUR 2001 Lactose DC Đạt USP 31 37 4.3.2.3 Tiêu chuẩn thành phẩm - Tính chất: Viên nén tròn, màu trắng - Định tính: Phải có phản ứng cinnarizin - Độ đồng khối lượng: ± 7,5% so với khối lượng trung bình viên - Độ rã: Không 30 giây - Độ hoà tan: Không 80% cinnarizin, C 26H28N2, so với lượng ghi nhãn hoà tan sau phút - Định lượng: Chế phẩm phải chứa 90 – 110% cinnarizin, C 26H28N2, so với hàm lượng ghi nhãn 4.3.2.4 Phương pháp thử Phương pháp thử nghiệm nguyên liệu để điều chế viên nén rã nhanh dựa vào chuyên luận Dược Điển Phương pháp thử nghiệm viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg tiến hành sau: Tính chất: Bằng cảm quan Định tính: Thử theo chuyên luận viên nén cinnarizin DĐVN IV Độ đồng khối lượng: Thử theo DĐVN IV, Phụ lục 11.3 Độ rã: Thử theo DĐVN IV, Phụ lục 11.6 Độ hoà tan Thiết bị: Kiểu cánh khuấy Môi trường hoà tan: 900 ml dung dịch HCl 0,1 M Tốc độ quay: 50 vòng/ phút Thời gian: phút 38 Cách tiến hành: Dung dịch thử: Lấy phần dung dịch môi trường sau hoà tan, lọc bỏ 20 ml dịch lọc đầu Pha loãng 10 ml dịch lọc thành 50 ml với môi trường hoà tan Đo độ hấp thu ánh sáng dung dịch thu bước sóng 253 nm Mẫu trắng môi trường hoà tan Tính hàm lượng cinnarizin theo phương pháp đường chuẩn Định lượng Dung dịch thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên nghiền thành bột mịn Cân xác lượng bột mịn tương ứng với khoảng 25 mg cinnarizin cho vào bình định mức 100 ml, thêm 50 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) Lắc kỹ, siêu âm phút Thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) vừa đủ đến vạch, trộn Lọc Lấy xác ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml, pha loãng với dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) vừa đủ đến vạch, trộn đều, dung dịch có nồng độ μg/ml Dung dịch đối chiếu: Cân xác khoảng 25 mg cinnarizin chất đối chiếu cho vào bình định mức 100 ml, thêm 50 ml dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) Lắc kỹ, siêu âm phút Thêm dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) vừa đủ đến vạch, trộn Lọc Lấy xác ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml, pha loãng với dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) vừa đủ đến vạch, trộn đều, dung dịch có nồng độ μg/ml Đo độ hấp thụ ánh sáng dung dịch thu bước sóng 253 nm, mẫu trắng dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (TT) Hàm lượng (%) cinnarizin, C26H28N2, chế phẩm tính theo công thức sau: 39 Với : - mt : Lượng cân mẫu thử (mg) - mc : Lượng cân chuẩn (mg) - P : Khối lượng trung bình viên (mg) - C%: Hàm lượng chất đối chiếu - AT: Độ hấp thu cinnarizin dung dịch thử - AC: Độ hấp thu cinnarizin dung dịch đối chiếu Bảng 4.18 Kết kiểm nghiệm viên nén thành phẩm Chỉ tiêu Tính chất Định tính Độ đồng khối lượng Độ rã Độ hoà tan Định lượng Mức chất lượng Viên nén tròn , màu trắng Cinnarizin ±7,5% KLTB viên Không 30 giây Không 80%, sau phút 90,0% - 110%, C26H28N2, so với hàm lượng ghi nhãn 4.3.2.5 Đóng gói, ghi nhãn, bảo quản Viên nén rã nhanh cinnarizin 25mg minh hoạ Hình 4.14 Hình 4.5 Minh hoạ viên nén rã nhanh cinnarizin thành phẩm Kết Đạt Đúng Đạt (P = 0,1711g) Đạt (18 giây) Đạt Đạt (96,76%) 40 CHƯƠNG KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN 5.1.1 Xây dựng công thức tối ưu quy trình bào chế Đã thăm dò công thức, xác định công thức chọn tá dược siêu rã polyplasdon XL - 10 Đã bào chế 14 công thức theo mô hình thiết kế, xác định công thức tối ưu Viên nén điều chế từ công thức tối ưu đạt yêu cầu viên nén rã nhanh (thời gian phân tán ≤ 60 giây) Kiểm chứng từ thực nghiệm, phân tích ANOVA hai yếu tố không lặp lại cho thấy tính chất viên nén điều chế từ công thức tối ưu so với giá trị dự đoán khác không ý nghĩa 5.1.2 Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng Đã xây dựng thẩm định phương pháp định lượng hoạt chất cinnarizin chế phẩm viên nén rã nhanh phương pháp quang phổ tử ngoại ( dung môi acid hydrocloric 0,l M, bước sóng cực đại 253 nm) 5.1.3 Xây dựng tiêu chuẩn sở Đã xây dựng tiêu chuẩn sở viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg gồm tiêu chuẩn nguyên liệu tiêu chuẩn thành phẩm (tính chất, định tính, độ đồng khối lượng, độ hoà tan, định lượng cinnarizin) phương pháp thử Viên nén điều chế từ công thức tối ưu kiểm nghiệm đạt tiêu : tính chất, định tính, độ đồng khối lượng, độ hoà tan định lượng cinnarizin 41 5.2 ĐỀ NGHỊ Nâng cấp cỡ lô sản xuất thử quy mô pilot quy mô sản xuất xí nghiệp Thẩm tra tiêu chuẩn sở viên nén rã nhanh cinnarizin Khảo sát độ ổn định chế phẩm điều kiện bảo quản bình thường điều kiện lão hoá cấp tốc để dự kiến tuổi thọ chế phẩm TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Hà Nội, tr 162- 164, PL-30, PL-226 Bộ Y Tế (2002), Dược thư quôc gia, Hà Nội, tr 275-276 Bộ Môn Bào Chế (2007), Bào chế sinh dược học (tập 2), Nhà xuất Y học, Tp Hồ Chí Minh, tr 178-180, 186-188, 211 Bộ Môn Công Nghiệp Dược (2007), Giáo trình Công nghệ sản xuất dược phẩm, Nhà xuất Y học, Tp Hồ Chí Minh, tr 189-190, 173 Bộ môn hoá phân tích - kiểm nghiệm (2009), Giáo trình lý thuyết kiểm nghiệm thuốc, Đại học Y dược Tp Hồ Chí Minh, tr 104 Chung Khang Kiệt, Đỗ Quang Dương (2010), “Xây dựng phần mềm BCPharSoft giải toán tối ưu hoá công thức quy trình sản xuất dược phẩm”, Tạp chí Dược học, (4), 48-51 Nguyễn Thuỵ Việt Phương (2008), Xây dựng công thức qui trình bào chế viên nén rã nhanh chứa Loratadin 10mg, Luận văn thạc sĩ Dược học, Đại học Y dược Tp Hồ Chí Minh, Tp Hồ Chí Minh Vidal Việt Nam 2009, NXB CMPMedica Asia Pte Ltd, Tp Hồ Chí Minh, tr 126, 561, 638 Võ Thị Minh Hiền (2005), Thiết kế tối ưu hoá viên nén rã nhanh NaF 0.25mg, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ, Đại học Y dược Tp Hồ Chí Minh, Tp Hồ Chí Minh TIẾNG ANH 10 Akbari B.V., Dholakiya R.B , Shiyani B.G , Lodhiya D.J (2010), “Design, development and characterization of mouth dissolving tablets of cinnarizine using super-disintegrants”, International Journal of PharmaTech Research, Vol.2, No.1, 97-105 11 Avani F Amin, Emerging Trends in the development of orally disintegrating tablet technology, Vol.4, Issue 1, pharmainfo.net 12 Biraju Patel, Dhaval Patel, Ramesh Parmar, Chirag Patel, Tejas Serasiya, s.D.Sanja ( 2009), “Development and invitro evaluation of fast dissolving tablets of glipizide”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, Vol.1, Suppl 13 Chinese Pharmacopoeia Commission (2005), Volume II, pp 197-198 14 C.Kumaresan (2008), Orally Disintegrating Tablet-Rapid Disintegration, Sweet Taste, And Target Release Profile, Pharmainfo.net 15 Dali Shukla, Subhashis Chakraborty, Saniay Singh, Brahmeshwar Mishra (2009), “Mouth Dissolving Tablets II: An overview of Evaluation Techniques”, Scientia Pharmaceutica, www.scipharm.at 16 D.Nagendrakumar, Raju S.A.S.B.Shirsand and M.S.Para (2009), “Design of fast dissolving granisetron HCl tablets using novel co-processed superdisintegrants”, J Biosci Tech, Vol I, 8-14 17 European Pharmacopoeia IV (2002), Volume 1, Supplement 4.1- 4.5, pp 191192, 925-926, 2435 18 Garala kevin C., Ekshinge Vinit B., Jarag Ravindra J and Shinde Anil J (2008), “Fast-disintegratin aceclofenac tablets: formulation development using simplex lattice design”, Thai J.Pharm Sci 32, 77-81 19 Guidance for Industry Orally Disintegrating Tablets (2008), U.S Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration (FDA), Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 20 Manoj Ashok Wagh, Kothawade Parag Dili1, Kishor Sahebrao Salunkhe, Nayana Vijay Chavan, Vandana Radheshyam Daga (2010), “Techniques used in orally disintegrating drug delivery system”, International Jouranl of Drug Delivery 2, 98-107 21 Mims 22 M.C.Gohel (2005), “A review of co-processed directly compressible excipients”, J Pharm Pharmaceut Sci, 8(1), 76-93 23 N G Raghavendra Rao, T Patel, S Gandhi (2009), “Development and evaluation of carbamazepin fast dissolving tablets prepared with a complex by direct compression technique”, Asian Journal of Pharmaceutics 24 Narmada GY, Mohini K, Prakash Rao B, Gowrinath DXP, kumar KS , “Formulation, Evaluation and Optimization of Fast Dissolving Tablets Containing Amlodipine Besylate by Sublimation Method”, ARS Pharmaceutical 25 Omaima A.Sammour, Mohammed A.Hammad, Nagia A Megrab, and Ahmed S Zidan, Formulation and optimization of mouth dissolve tablets containing rofecoxib solid dipersion, aapspharmascitech.org 26 Parul B.Patel (2006), Fast Dissolving Drug Delivery System: An Update, Volume Issue 27 Raymond C Rowe, Paul J Sheskey and Marian E Quinn, Handbook of pharmaceutical excipients, 6th, pp 206, 208, 663 28 Saad S.M.Hassan, Mohamed A.F.Elmosallamy and Alaa B Abbas (2002), “LC and TLC determination of cinnarizine in pharmaceutical preparations and serum” , Journal of Pharmaceutical and Biomedical analysis, Volume 28, Issues 3-2, 15, 711-719 29 Sajal Kumar jha, Vijayalakshmi P, Roopa Karki, Divakar Goli (2008), “Formulation and evaluation of melt-in-mouth tablets of haloperidol”, Asian Journal of Pharmaceutics 30 Shailesh Sharma (2008), New Generation of Tablet: Fast Dissolving Tablet, Vol.6 Issue 31 The Merk Index, thirteenth edition, Volume I, pp 2331 32 Uddhav S Bagul (2006), Manufacturing Technology for Mouth Dissolving Tablets, Vol.4, Issue 3, pharmainfo.net PHỤ LỤC Phụ lục Phổ hấp thu UV-Vis mẫu giả định (chứa tất thành phần công thức viên nén rã nhanh cinnarizin không chứa hoạt chất cinnarizin) Phụ lục Phổ hấp thu UV-Vis mẫu chuẩn cinnarizin Phụ lục Phổ hấp thu UV-Vis mẫu giả định thêm chuẩn cinnarizin Phụ lục Phổ hấp thu UV-Vis mẫu thử cinnarizin ... trình bào chế viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg với trợ giúp phần mềm thông minh - Xây dựng thẩm định qui trình định lượng hoạt chất cinnarizin chế phẩm viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg - Xây... - Cinnarizin Domesco (viên nén uống) – Domesco Cinnarizin Actavis (viên nén uống) – Actavis Cinnarizine-2 5mg (viên nén uống) – Công ty cổ phần Dược phẩm 2/9 Cinnarizine Tablets-2 5mg (viên nén. .. nhân nâng cao sinh khả dụng cinnarizin, đồng thời ứng dụng tiện ích phầm mềm vi tính nghiên cứu thuốc, đề tài Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh cinnarizin 25 mg thực với mục tiêu cụ thể