Trong trị liệu, một trong các dạng bào chế được các bác sĩ cũng như bệnh nhân ưa thích đó là dạng bào chế viên nén nhờ những ưu điểm của nó so với các dạng bào chế khác như: liều lượng chính xác, bền vững, dễ sử dụng, dễ vận chuyển và dễ bảo quản. Tuy nhiên, đối với người lớn tuổi, em bé hay ở một số người có thể gặp khó khăn trong việc nuốt viên thuốc. Trước đây người ta giải quyết bằng cách đưa ra các dạng hỗn dịch hay thuốc bột, nhưng chúng vẫn có nhiều khuyết điểm như: sự không ổn định của hoạt chất, đo lường thuốc thiếu chính xác, khó khăn trong việc vận chuyển cũng như bảo quản. Nhằm góp phần giải quyết các khuyết điểm kể trên, tạo nhiều thuận lợi cho các bác sĩ cũng như bệnh nhân, một dạng bào chế cải tiến đã thu hút sự quan tâm của các nhà bào chế, đó là dạng viên nén phân tán (dispersible tablet), một dạng thuốc rắn phân liều, được phân tán nhanh trong nước trước khi sử dụng. So với dạng viên nén, viên nén phân tán nhanh có nhiều ưu điểm: Dễ sử dụng đặc biệt thuận lợi đối với trẻ em hay người già Hấp thu nhanh Phân liều chính xác Tuân thủ đúng chế độ điều trị Trong xu thế đó, theo đề nghị của công ty cổ phần Dược Hậu giang thực hiện nghiên cứu đề tài: “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN NHANH CEFIXIM 100 mg ” với mong muốn phong phú hoá nguồn thuốc sản xuất trong nước với giá thành hợp lý tại Việt Nam. MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén phân tán nhanh chứa cefixim 100 mg. MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT 1. Thiết kế công thức và xây dựng quy trình bào chế ở quy mô labo viên nén phân tán nhanh chứa cefixim 100 mg 2. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất cefixim trong chế phẩm viên nén phân tán. 3. Nâng cấp cỡ lô cho VNPT cefixim 100 mg. 4. Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và phương pháp kiểm nghiệm cho viên nén phân tán cefixim 100 mg.
1 MỞ ĐẦU Trong trị liệu, dạng bào chế bác sĩ bệnh nhân ưa thích dạng bào chế viên nén nhờ ưu điểm so với dạng bào chế khác như: liều lượng xác, bền vững, dễ sử dụng, dễ vận chuyển dễ bảo quản Tuy nhiên, người lớn tuổi, em bé hay số người gặp khó khăn việc nuốt viên thuốc Trước người ta giải cách đưa dạng hỗn dịch hay thuốc bột, chúng có nhiều khuyết điểm như: khơng ổn định hoạt chất, đo lường thuốc thiếu xác, khó khăn việc vận chuyển bảo quản Nhằm góp phần giải khuyết điểm kể trên, tạo nhiều thuận lợi cho bác sĩ bệnh nhân, dạng bào chế cải tiến thu hút quan tâm nhà bào chế, dạng viên nén phân tán (dispersible tablet), dạng thuốc rắn phân liều, phân tán nhanh nước trước sử dụng So với dạng viên nén, viên nén phân tán nhanh có nhiều ưu điểm: - Dễ sử dụng đặc biệt thuận lợi trẻ em hay người già - Hấp thu nhanh - Phân liều xác - Tuân thủ chế độ điều trị Trong xu đó, theo đề nghị cơng ty cổ phần Dược Hậu giang thực nghiên cứu đề tài: “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN NHANH CEFIXIM 100 mg ” với mong muốn phong phú hoá nguồn thuốc sản xuất nước với giá thành hợp lý Việt Nam MỤC TIÊU TỔNG QT Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén phân tán nhanh chứa cefixim 100 mg MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT Thiết kế công thức xây dựng quy trình bào chế quy mơ labo viên nén phân tán nhanh chứa cefixim 100 mg Xây dựng thẩm định quy trình định lượng hoạt chất cefixim chế phẩm viên nén phân tán Nâng cấp cỡ lô cho VNPT cefixim 100 mg Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật phương pháp kiểm nghiệm cho viên nén phân tán cefixim 100 mg Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 HOẠT CHẤT CEFIXIM 1.1.1 TÍNH CHẤT VẬT LÝ [13] - Dạng bột màu trắng hay gần trắng, vị đắng, hút ẩm nhẹ - Cefixim dễ tan methanol, tan propylen glycol, tan ethanol, nước, aceton, glycerin, khó tan dung dịch sorbitol 70% octanol, thực tế khơng tan ether, ethyl acetat, hexan 1.1.2 TÍNH CHẤT HĨA HỌC [13] - Cơng thức phân tử: C16H15N5O7S2.3H2O - Khối lượng phân tử: 507,5 - Tên [ khoa học: (6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (carboxymethoxy)imino]acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ene-2-carboxylic acid trihydrate (Ph Eur monograph 1188) C16H15N5O7S2,3H2O 507.5 79350-37-1 Hình 1.1 Cấu trúc phân tử cefixim 1.1.3 NGUN TẮC KIỂM NGHIỆM 1.1.3.1 Định tính Có thể định tính cefixim phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao, phương pháp quang phổ tử ngoại [15][16] 1.1.3.2 Định lượng Cefixim định lượng phương pháp như: sắc ký lỏng hiệu cao với phát UV [15] 1.1.4 TÁC DỤNG DƯỢC LÝ [6] - Cefixim kháng sinh bán tổng hợp cephalosporin hệ thứ 3, dùng đường uống - Thuốc có tác dụng diệt khuẩn Cơ chế diệt khuẩn cefixim tương tự các cephalosporin khác: gắn vào protein đích gây ức chế trình tổng hợp mucopeptide thành tế bào vi khuẩn - Cơ chế kháng cefixim vi khuẩn giảm lực cefixim protein đích giảm tính thấm màng tế bào vi khuẩn thuốc - Cefixim có độ bền vững cao với thuỷ phân beta - lactamase mã hố gen nằm plasmid chromosom Tính bền vững với beta - lactamase cao cefaclor, cefoxitin, cefuroxim, cephalexin,… 1.1.5 ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC [6][11] - Sau uống liều đơn cefixim, 30 - 50% liều hấp thu qua đường tiêu hóa, uống trước sau bữa ăn - Thuốc dạng hỗn dịch uống hấp thu cao dạng viên Đạt nồng độ đỉnh huyết tương sau uống - - Thời gian bán thải thường khoảng đến kéo dài bị suy thận - Khoảng 65% cefixim máu gắn với protein huyết tương Cefixim qua thai - Thuốc đạt nồng độ tương đối cao mật nước tiểu Khoảng 20% liều uống đào thải dạng không biến đổi nước tiểu vòng 24 Có tới 60% liều uống đào thải không qua thận Thuốc không loại thẩm phân máu 1.1.6 CHỈ ĐỊNH [6][14] - Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng chủng nhạy cảm E.coli Proteus mirabilis số trường hợp nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng trực khuẩn Gram (-) khác Citrobacter spp Enterobacter spp, Klebsiella spp, Proteus spp - Một số trường hợp viêm thận - bể thận nhiễm khuẩn đường tiết niệu có biến chứng Enterobacteriaceae nhạy cảm - Viêm tai Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenese - Viêm họng amidan Streptococcus pyogenese - Viêm phế quản cấp mãn Streptococcus pneumonia, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis - Viêm phổi mắc phải cộng đồng thể nhẹ vừa - Điều trị bệnh lậu không biến chứng (cổ tử cung/ niệu đạo) gây Neisseria gonorrhoeae, bệnh thương hàn Salmomella typhi nhạy cảm 1.1.7 TÁC DỤNG PHỤ [6] - Thường gặp: ADR >1/100 rối loạn tiêu hoá tiêu chảy, đau bụng, buồn nơn, nơn, đầy Nhức đầu, chóng mặt, mẩn, ngứa, mề đay - Ít gặp: 1/1000