NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN nén PHÂN tán NHANH CEFIXIM 100 mg

Trong trị liệu, một trong các dạng bào chế được các bác sĩ cũng như bệnh nhân ưa thích đó là dạng bào chế viên nén nhờ những ưu điểm của nó so với các dạng bào chế khác như: liều lượng chính xác, bền vững, dễ sử dụng, dễ vận chuyển và dễ bảo quản. Tuy nhiên, đối với người lớn tuổi, em bé hay ở một số người có thể gặp khó khăn trong việc nuốt viên thuốc. Trước đây người ta giải quyết bằng cách đưa ra các dạng hỗn dịch hay thuốc bột, nhưng chúng vẫn có nhiều khuyết điểm như: sự không ổn định của hoạt chất, đo lường thuốc thiếu chính xác, khó khăn trong việc vận chuyển cũng như bảo quản. Nhằm góp phần giải quyết các khuyết điểm kể trên, tạo nhiều thuận lợi cho các bác sĩ cũng như bệnh nhân, một dạng bào chế cải tiến đã thu hút sự quan tâm của các nhà bào chế, đó là dạng viên nén phân tán (dispersible tablet), một dạng thuốc rắn phân liều, được phân tán nhanh trong nước trước khi sử dụng. So với dạng viên nén, viên nén phân tán nhanh có nhiều ưu điểm: Dễ sử dụng đặc biệt thuận lợi đối với trẻ em hay người già Hấp thu nhanh Phân liều chính xác Tuân thủ đúng chế độ điều trị Trong xu thế đó, theo đề nghị của công ty cổ phần Dược Hậu giang thực hiện nghiên cứu đề tài: “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN NHANH CEFIXIM 100 mg ” với mong muốn phong phú hoá nguồn thuốc sản xuất trong nước với giá thành hợp lý tại Việt Nam. MỤC TIÊU TỔNG QUÁT Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén phân tán nhanh chứa cefixim 100 mg. MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT 1. Thiết kế công thức và xây dựng quy trình bào chế ở quy mô labo viên nén phân tán nhanh chứa cefixim 100 mg 2. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất cefixim trong chế phẩm viên nén phân tán. 3. Nâng cấp cỡ lô cho VNPT cefixim 100 mg. 4. Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và phương pháp kiểm nghiệm cho viên nén phân tán cefixim 100 mg.

MỞ ĐẦU

Trong trị liệu, một trong các dạng bào chế được các bác sĩ cũng như bệnh nhân ưathích đó là dạng bào chế viên nén nhờ những ưu điểm của nó so với các dạng bàochế khác như: liều lượng chính xác, bền vững, dễ sử dụng, dễ vận chuyển và dễbảo quản

Tuy nhiên, đối với người lớn tuổi, em bé hay ở một số người có thể gặp khó khăntrong việc nuốt viên thuốc Trước đây người ta giải quyết bằng cách đưa ra các dạnghỗn dịch hay thuốc bột, nhưng chúng vẫn có nhiều khuyết điểm như: sự không ổnđịnh của hoạt chất, đo lường thuốc thiếu chính xác, khó khăn trong việc vận chuyểncũng như bảo quản Nhằm góp phần giải quyết các khuyết điểm kể trên, tạo nhiềuthuận lợi cho các bác sĩ cũng như bệnh nhân, một dạng bào chế cải tiến đã thu hút

sự quan tâm của các nhà bào chế, đó là dạng viên nén phân tán (dispersible tablet),một dạng thuốc rắn phân liều, được phân tán nhanh trong nước trước khi sử dụng

So với dạng viên nén, viên nén phân tán nhanh có nhiều ưu điểm:

- Dễ sử dụng đặc biệt thuận lợi đối với trẻ em hay người già

- Hấp thu nhanh

- Phân liều chính xác

- Tuân thủ đúng chế độ điều trị

Trong xu thế đó, theo đề nghị của công ty cổ phần Dược Hậu giang thực hiện

nghiên cứu đề tài: “NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÂN TÁN NHANH CEFIXIM 100 mg ” với mong muốn phong phú hoá nguồn thuốc sản xuất trong

nước với giá thành hợp lý tại Việt Nam

MỤC TIÊU TỔNG QUÁT

Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên nén phân tán nhanh chứacefixim 100 mg

MỤC TIÊU CHUYÊN BIỆT

1 Thiết kế công thức và xây dựng quy trình bào chế ở quy mô labo viên nén phântán nhanh chứa cefixim 100 mg

2 Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng hoạt chất cefixim trong chế phẩmviên nén phân tán

3 Nâng cấp cỡ lô cho VNPT cefixim 100 mg

4 Xây dựng tiêu chuẩn kỹ thuật và phương pháp kiểm nghiệm cho viên nén phântán cefixim 100 mg

Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU

1.1 HOẠT CHẤT CEFIXIM

1.1.1 TÍNH CHẤT VẬT LÝ [13]

- Dạng bột màu trắng hay gần như trắng, vị hơi đắng, hút ẩm nhẹ

- Cefixim dễ tan trong methanol, tan trong propylen glycol, ít tan trong ethanol,nước, aceton, glycerin, rất khó tan trong dung dịch sorbitol 70% và trong octanol,thực tế không tan trong ether, ethyl acetat, hexan

1.1.2 TÍNH CHẤT HÓA HỌC [13]

- Công thức phân tử: C16H15N5O7S2.3H2O

- Khối lượng phân tử: 507,5

- Tên khoa học:

(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[ azabicyclo[4.2.0]oct- 2-ene-2-carboxylic acid trihydrate

(Ph Eur monograph 1188)

C 16 H 15 N 5 O 7 S 2 ,3H 2 O    507.5    79350-37-1

Hình 1.1 Cấu trúc phân tử của cefixim 1.1.3 NGUYÊN TẮC KIỂM NGHIỆM

- Cơ chế kháng cefixim của vi khuẩn là giảm ái lực của cefixim đối với proteinđích hoặc giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn đối với thuốc

- Cefixim có độ bền vững cao với sự thuỷ phân của beta - lactamase mã hoá bởigen nằm trên plasmid và chromosom Tính bền vững với beta - lactamase caohơn cefaclor, cefoxitin, cefuroxim, cephalexin,…

1.1.5 ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC [6][11]

- Sau khi uống liều đơn cefixim, 30 - 50% liều được hấp thu qua đường tiêu hóa,bất kể uống trước hoặc sau bữa ăn

- Thuốc ở dạng hỗn dịch uống được hấp thu cao hơn dạng viên Đạt nồng độ đỉnh

trong huyết tương sau khi uống 2 - 6 giờ

- Thời gian bán thải thường khoảng 3 đến 4 giờ và có thể kéo dài khi bị suy thận

- Khoảng 65% cefixim trong máu gắn với protein huyết tương Cefixim qua đượcnhau thai

- Thuốc có thể đạt nồng độ tương đối cao ở mật và nước tiểu Khoảng 20% liềuuống được đào thải ở dạng không biến đổi ra nước tiểu trong vòng 24 giờ Cótới 60% liều uống đào thải không qua thận Thuốc không loại được bằng thẩmphân máu

- Viêm họng và amidan do Streptococcus pyogenese

- Viêm phế quản cấp và mãn do Streptococcus pneumonia, Haemophilus

influenzae, hoặc Moraxella catarrhalis

- Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng thể nhẹ và vừa

- Điều trị bệnh lậu không biến chứng (cổ tử cung/ niệu đạo) gây bởi Neisseria

gonorrhoeae, bệnh thương hàn do Salmomella typhi nhạy cảm

- Hiếm gặp: ADR<1/1000 thời gian prothrobin kéo dài, co giật

1.1.8 LIỀU DÙNG [ 6]

- Trẻ em từ 6 tháng tuổi đến 12 tuổi: 8 mg/ kg trọng lượng cơ thể/ ngày, có thểdùng 1 lần hay chia làm 2 lần, mỗi lần cách nhau 12 giờ

- Người lớn: 400 mg/ngày có thể dùng 1 lần hay chia làm 2 lần

1.1.9 MỘT SỐ DẠNG BÀO CHẾ CHỨA HOẠT CHẤT CEFIXIM

- Viên nang Hafixim 200 mg

- Viên nang Hafixim 100 mg

- Viên nén bao phim cefixim 200 mg

- Viên nén phân tán cefixim 100 mg

- Thuốc bột Hafixim 50 mg

- Thuốc uống pha hỗn dịch Augoken 100 mg

1.1.10 CHẾ PHẨM TRÊN THỊ TRƯỜNG CÓ DẠNG BÀO CHẾ TƯƠNG TỰ

Bảng 1.1 Các sản phẩm dạng bào chế viên nén phân tán

ST

T Tên sản phẩm Thành phần – Hàm lượng Nhà sản xuất

3 Cefixime Dispersible

Tablets

Cefixim: 100 mg India Gujarat

4 Cefdolin 125 DT Cefadroxil: 250 mg XL Laboratories

11 Panixine DiperDose Cephalexin: 250 mg Ranbaxy

13 Laritin Reditabs Loratadine: 10 mg Schering Plough

14 Augmentin Dispersible

tablet 375 mg

Amoxicillin: 250 mgClavuclanic acid: 125 mg

India Gujarat

1.2.1 CÁC KHÁI NIỆM

- Dạng viên phân tán (Dispersible tablet) là những viên nén bao màng mỏng haykhông bao màng mỏng được phân tán trong nước trước khi sử dụng để hìnhthành một thể phân tán đồng nhất [9]

- Viên phân tán, viên hoà tan: hòa tan hoặc phân tán trong nước trước khi dùngnhư hòa tan thành dung dịch để uống, bôi trên da, rửa vết thương, thụt rửa,…

- Viên nén phân tán là viên nén không bao hay bao phim, phân tán trong nước tạothành một hỗn dịch đồng nhất trước khi dùng [13][5]

- Viên nén là dược phẩm phân liều dạng rắn chứa một hay nhiều hoạt chất,được bào chế bằng cách nén khối hạt thuốc có tá dược hay không trên máydập viên [2]

1.2.2 ƯU NHƯỢC ĐIỂM CỦA DẠNG THUỐC

So với các thuốc dạng viên nén và dạng lỏng, viên nén phân tán có một số ưuđiểm sau [8]

- Mở rộng đối tượng sử dụng: viên nén phân tán khi phân tán trong nước tạo

thành hệ phân tán đồng nhất có mùi vị dễ chịu, thuận tiện khi sử dụng cho trẻ em,người cao tuổi hay người gặp khó khăn trong việc uống thuốc dạng viên Làmtăng khả năng dung nạp ở bệnh nhân, đồng thời tránh được tình trạng phải bẻ đôiviên thuốc của người lớn để sử dụng cho trẻ em như trước đây

- Phân liều chính xác

 Đối với các dạng thuốc siro khô, bột khi sử dụng phải cho nước vào lắc kỹ vàchia liều nhiều lần để sử dụng, khi người bệnh dùng dạng này thường bị sai lệch

liều dùng do lượng nước thêm vào không chính xác dẫn đến nồng độ thuốc đậmđặc hoặc loãng hơn yêu cầu.

 Đối với các dạng hỗn dịch, việc phân liều bằng cách sử dụng thìa (muỗng), đây

là đơn vị phân liều không chính xác Ngoài ra dạng hỗn dịch cần phải “ lắc kỹtrước khi dùng”, nếu khi sử dụng bệnh nhân quên lắc hỗn dịch sẽ tách lớp và việcphân liều trở nên không chính xác

Viên nén phân tán đã khắc phục được các nhược điểm nêu trên:

Mỗi lần dùng viên thuốc được cho vào nước và tạo thành hệ phân tán đồng nhất,lượng nước sử dụng nhiều hay ít đều không ảnh hưởng vì toàn bộ lượng thuốc sẽđược uống hết, như vậy một liều chính xác được đưa vào cơ thể đáp ứng điều trị

- Đảm bảo mới và sự đồng đều về hoạt lực: khi dùng các dạng thuốc siro khô

thường thấy trên nhãn có dòng lưu ý “bảo quản mát và dùng trong vòng một tuầnsau khi pha”, đây là điểm bất lợi vì hoạt lực của thuốc có thể bị giảm dần vàonhưng ngày sau, nhất là với những hoạt chất dễ bị phân hủy, và sau một tuần nếulượng thuốc chưa được sử dụng hết sẽ gây ra một sự lãng phí Viên nén phân tán

sẽ sẽ khắc phục được nhược điểm này, mỗi lần sử dụng là một hỗn dịch mớiđược pha và dùng duy nhất một lần, đảm bảo hoạt lực như nhau giữa các lầndùng Sau hết đợt điều trị, lượng thuốc còn lại vẫn có thể bảo quản để sử dụnglần sau

- Dễ dàng vận chuyển, bảo quản: so với các dạng thuốc lỏng được đóng gói trong

các chai, lọ rất cồng kềnh, nặng nề và dễ vỡ, viên nén phân tán được ép trong các

vỉ PVC hay nhôm (Alu) dễ dàng khi vận chuyển và bảo quản

- Cải thiện được sinh khả dụng hơn so với dạng viên nén thường: trước khi

uống, viên nén phân tán được chuyển thành hệ phân tán đồng nhất với các tiểuphân rất mịn, giúp tăng tốc độ và khả năng hấp thu, cải thiện được khả dụng sinhhọc so với dạng viên nén thường

Ưu điểm:

- Phương pháp này tiết kiệm được mặt bằng sản xuất

- Tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất

- Viên dập thẳng thường dễ rã và rã nhanh

- Dược chất bị tác động của ẩm và nhiệt (khi sấy hạt) có thể làm giảm độ ổn định.

- Quy trình kéo dài, trãi qua nhiều công đoạn, tốn thời gian và mặt bằng

Xát hạt khô: là cách tạo hạt với tá dược dính ở thể khô

(cross-Tá dược độn dập thẳng

Một số tá dược hiện có trên thị trường như:

- Cellactose (Meggle): 75% -lactose monohydrat, 25% cellulose dạng bột

- Microcellac (Meggle): 75% -lactose monohydrat, 25% cellulose vi tinh thể

- Starlac (Meggle): 85% -lactose monohydrat, 15% tinh bột bắp

- Ludipress: 93,4% -lactose monohydrat, 3,2% polyvinylpyrrolidon (Kollidon 30

và 3,4% crospovidon (Kollidon CL)

- Pharmatose DCL 40: 95% -lactose, 5% lactilol khan

Ngoài ra, các tá dược sau cũng được sử dụng như: lactose DC (Pharmatose DCL 14,21), cellulose vi tinh thể (Microcrystallin cellulose, Avicel pH), hydroxy propylcellulose (HPC)

Tá dược tạo mùi, vị

Tá dược tạo mùi nhằm che lấp mùi không dễ chịu của các hoạt chất Các mùi hay sửdung là cam, dâu, bạc hà Chất điều vị làm thay đổi vị không dễ chịu của nhữngthành phần trong thuốc, giúp sử dụng thuốc dễ hơn [1][2]

Hay dùng các chất tạo vị ngọt như sorbitol, mannitol, saccharose, saccharin,aspartam, kali acesultame, xylitol, cyclamate and menthol

Hoặc các chất tạo vị chua ngọt như acid citric, tartric Thường phối hợp chất tạomùi và chất điều vị giúp viên dễ uống và tạo hiệu quả hấp dẫn cho người dùng

1.2.5 CHỈ TIÊU KIỂM NGHIỆM

1.2.5.1 Thông số kiểm nghiệm trong quá trình bào chế

Chỉ tiêu đặc trưng của viên nén là thời gian tan rã, xác định chỉ tiêu độ rãtrong viên nén được quy định trong các dược điển hoặc bằng các thiết bị thử

độ rã cải tiến [10]

Thời gian rã của viên: được xác định bằng nhiều cách, nguyên tắc chung là xác

định thời gian viên rã thành từng mảnh nhỏ trong môi trường thử nghiệm Dụng cụdùng cho thử nghiệm có thể là đĩa petri hoặc ống nghiệm Có thể sử dụng dung dịchmàu để dễ sử dụng

Một số phương pháp thử nghiệm thời gian rã của các viên như:

Phương pháp 1: mỗi viên được đặt vào trong ống nghiệm 10 ml đường kính 1,5 cm

có chứa 2 ml nước cất Thời gian (tính bằng giây) để viên rã ra thành từng mảnhnhỏ được tính là thời gian rã Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trungbình [20]

Phương pháp 2: mỗi viên được đặt vào trong đĩa petri có đường kính 10 cm có chứa

10 ml nước cất Thời gian (tính bằng giây) để viên rã ra thành từng mảnh nhỏ đượctính là thời gian rã Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình [17][22]

Độ phân tán khối lượng: Cân chính xác 20 viên riêng lẽ, từ kết quả tính ra được

phần trăm chênh lệch giữa các viên

1.2.5.2 Kiểm nghiệm thành phẩm

Độ rã

Thời gian rã trong nước phải nhỏ hơn 3 phút, tốt hơn nên từ 15 – 60 giây Có nhiềuyếu tố ảnh hưởng đến thời gian rã như: loại tá dược rã, kết hợp tá dược rã, tá dượckhác, độ cứng, bản chất hoạt chất, phương pháp bào chế, …[5]

Độ phân tán

Cho 2 viên vào 100 ml nước, lắc kỹ cho đến khi hoàn toàn phân tán Độ phân tánđạt yêu cầu khi hỗn hợp phân tán chảy qua hết lỗ mắt rây có kích thước 710 m [5]

Độ hòa tan

- Thiết bị: kiểu cánh khuấy

- Môi trường hòa tan: 900 ml dung dịch pH 7,2

- Tốc độ quay: 75 vòng/ phút

Thành phẩm viên nén phân tán còn được kiểm thêm các chỉ tiêu như: tính chất, độđồng đều khối lượng, định tính và định lượng hoạt chất.

1.3 XÂY DỰNG VÀ THÀNH LẬP CÔNG THỨC

1.3.1 NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN NHÂN QUẢ

Mục đích tìm ra ảnh hưởng của các thành phần trong công thức hay điều kiện phachế (gọi chung là các biến độc lập X) lên tính chất sản phẩm như tính lý hóa (độcứng, độ rã, độ hoà tan, độ đồng đều hàm lượng …), tính sinh khả dụng (in vitrohay in vivo), giá thành sản phẩm… (gọi là biến phụ thuộc Y) [4]

1.3.2 THIẾT KẾ MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM

Mô hình thực nghiệm là một bản thiết kế trong đó khảo sát sự ảnh hưởng của cácthành phần công thức hay điều kiện pha chế trên tính chất sản phẩm trong lĩnh vựcbào chế có thể gặp 3 nhóm mô hình thực nghiệm: [3][4][18][19]

- Mô hình công thức (Formulation designs) còn được gọi là mô hình hỗn hợp(mixture designs): Khảo sát các thành phần nguyên liệu, đây là loại mô hình córàng buộc Trong công thức có n thành phần, với các tỷ lệ x1, x2,…, xn trong đó

x1+x2+…+xn= 1 và 0<xi<1 Không gian yếu tố sẽ được thiết kế như khoảngkhông gian bên trong của một hình có n đỉnh và (n-1) chiều để biểu thị mọi khảnăng phối hợp Trong thực tế, mô hình công thức hay được sử dụng

- Mô hình quy trình (process designs) hay mô hình yếu tố (factorial designs) khảosát phương pháp và điều kiện sản xuất, đây là loại mô hình không ràng buộc Mộtquy trình có f yếu tố với 1 mức đòi hỏi số thí nghiệm là 1f, ví dụ mô hình 3 yếu tố

2 mức: n = 23 = 8; mô hình 4 yếu tố 2 mức : n = 24 = 16…

Nếu khảo sát theo mô hình yếu tố đầy đủ (full factorial design) có thể khảo sátảnh hưởng của các yếu tố cũng như tương tác của chúng, tuy nhiên do số thínghiệm rất lớn khi số yếu tố tăng lên nên rất tốn kém và khó khăn khi tiến hành

Do đó, mô hình phân loại (fractorial design) thường được chọn để thực hiện vìcho phép giảm bớt rất nhiều số thí nghiệm mà vẫn khảo sát được sự ảnh hưởngcủa các yếu tố Mô hình quy trình thường được sử dụng hơn.

- Mô hình kết hợp (combined designs): kết hợp cả hai mô hình công thức và môhình quy trình nhằm khảo sát ảnh hưởng của các thành phần nguyên liệu và điềukiện sản xuất

1.3.3 TỐI ƯU HÓA CÔNG THỨC [6][17]

Trong tối ưu hoá công thức, hai yếu tố quan tâm là thành phần công thức, điều kiệnpha chế (gọi chung là biến số độc lập x) và tính chất sản phẩm (gọi là biến phụthuộc y) Mục đích tối ưu hoá là nhằm xác định giá trị tối ưu của các thành phầncông thức, điều kiện pha chế sao cho sản phẩm điều chế có thể hoàn thành hơn vềtiêu chuẩn chất lượng, hiệu quả hơn về tính sinh khả dụng, tương đương sinh học,đạt yêu cầu về giá thành…

Có thể tối ưu công thức theo phương pháp truyền thống hay áp dụng phân mềmthông minh

1.3.4 ÁP DỤNG PHẦN MỀM VI TÍNH TRONG XÂY DỰNG CÔNG THỨC THUỐC

Trong những năm gần đây, một lĩnh vực mới thu hút nhiều sự quan tâm của các nhàbào chế đó là lĩnh vực CADD (coputer – Aided Drug Development, phát triển thuốcvới sự trợ giúp của máy tính) Đặc biệt đã có nhiều đề tài cũng như công trình ápdụng phương pháp thiết kế và tối ưu hóa công thức bằng phần mềm vi tính trongxây dựng công thức thuốc Điều này cho thấy việc ứng dụng này có tính khoa học,hiệu quả và tính khả thi trong điều kiện của Việt Nam

Các phần mềm đang được ứng dụng trong phát triển thuốc:

- Phần mềm Design Expert: giúp thiết kế mô hình thực nghiệm gồm có mô hìnhcông thức và mô hình quy trình.

- Phần mềm thông minh như: FormRules (cho phép khảo sát mối liên quan nhânquả giữa các thành phần công thức và hoặc điều kiện sản xuất lên tính chấtcủa sản phẩm), phần mềm INForm, phần mềm BCPharSoft (tối ưu hoá côngthức nhằm xác định các thông số tối ưu của thành phần công thức hoặc điềukiện sản xuất)…

Phần mềm thông minh là sự kết hợp của ba công cụ trí tuệ nhân tạo gồm mạng thầnkinh, logic mờ và thuật toán di truyền [4]:

- Mạng thần kinh: thiết lập mô hình liên quan nhân quả và dự đoán (Y) từ nhân(X) biết trước

- Thuật toán di truyền: tối ưu hóa dựa trên mô hình liên quan nhân quả đã đượcthiết lập bởi mạng thần kinh

- Logic mờ: làm cho mạng thần kinh có hiệu quả hơn trong việc thiết lập mô hìnhliên quan nhân quả đối với các dữ liệu phức tạp, giúp cho thuật toán di truyềnđược thân thiện hơn trong tối ưu hóa với các hàm mục tiêu trực quan

Việc tối ưu hoá công thức bằng phần mềm thông minh INForm thay cho việc tốihoá truyền thống, đã giúp ích rất nhiều nhà bào chế vì thực tế mỗi chế phẩm cónhiều tính chất nên tối ưu bằng phương pháp truyền thống rất phức tạp, nhiều biếnphụ thuộc gặp rất nhiều khó khăn Tuy nhiên khi áp dụng những phần mềm này thìcòn một số hạn chế như: bản quyền có giá khá cao, sử dụng nhiều thuật ngữ tin họcgây khó khăn cho người dung không chuyên, phần mềm khó đạt kết quả dự đoán tốtcho tất cả các biến phụ thuộc cùng lúc, như vậy kết quả tối ưu cũng sẽ không chínhxác Do đó ứng dụng phần mềm BCPharSoft để khắc phục những nhược điểm trên

Trong quá trình luyện mạng bằng phần mềm BCPharSoft, mỗi biến độc lập được

mô hình hoá một cách độc lập bằng phương pháp học và thông số mạng nơron khác

nhau, ngoài ra việc sử dụng những bộ dữ liệu thử và luyện riêng biệt cho từng Y làmột cải tiến đáng kể so với những phần mềm trước đây nhằm đạt chất lượng môhình dự đoán tốt nhất từ kỹ thuật mạng nơron Kết quả luyện mạng được đánh giáthông qua giá trị R2 luyện và R2 thử với giá trị R2 luyện để đánh giá tính tương thíchthường ≥ 80% và R2 thử để đánh giá khả năng dự đoán của mô hình nên ≥ 75% Sau

đó chỉ định các ràng buộc cho công thức tối ưu bằng các ràng buộc cho biến độc lập

và phụ thuộc với các hàm logic mờ Từ đó kết hợp với thuật toán di truyền, nhiềucông thức tối ưu thỏa điều kiện ràng buộc được đưa ra, giúp nhà bào chế có nhiều

Luyện mạng nơron từ BCPharSoftHàm Y = F (X)

Logic mờ và thuật toán di truyền từ BCPharSoft

Công thức tối ưu

Thực nghiệmĐánh giá kết quả bằng ANOVA

Sơ đồ 1.1 Các bước thiết kế và tối ưu hoá công thức

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

2.1 NGUYÊN LIỆU, HÓA CHẤT VÀ THIẾT BỊ

2.1.1 NGUYÊN LIỆU VÀ HÓA CHẤT

Các nguyên liệu và hóa chất dùng trong điều chế và kiểm nghiệm viên nén phân tán

cefixim 100 mg được liệt kê trong Bảng 2.2.

Bảng 2.2 Danh sách nguyên liệu và hóa chất

Nguyên liệu và hóa chất Tiêu chuẩn Hạn dùng Nguốn cung cấp

2.1.2 THIẾT BỊ BÀO CHẾ VÀ KIỂM NGHIỆM

Các thiết bị dùng trong bào chế và kiểm nghiệm viên nén phân tán cefixim 100 mg

được liệt kê trong Bảng 2.3.

Bảng 2.3 Danh sách thiết bị bào chế và kiểm nghiệm

Tên thiết bị Mã hiệu Nhà cung cấp

Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao LaChorm Elite Hitachi, Merck Đức

2.1.3 PHẦN MỀM CHUYÊN DỤNG

Các phần mềm chuyên dụng đã sử dụng được trình bày trong Bảng 2.4.

Bảng 2.4 Danh sách các phần mềm vi tính

2.2 XÂY DỰNG CÔNG THỨC VÀ QUY TRÌNH BÀO CHẾ 2.2.1 ĐIỀU CHẾ Ở QUY MÔ LABO

Trong công thức thăm dò thành phần công thức cho viên nén phân tán cefixim 100

mg điều chế theo phương pháp dập thẳng, với cỡ lô 259 g (1000 viên), loại và lượng

tá dược siêu rã, loại tá dược độn đã được khảo sát

- Trộn hỗn hợp bột kép 1, hoạt chất cefixim, tá dược siêu rã, avicel với nhau

- Sau đó trộn với aerosil và magnesi stearat, rây qua rây 0,4 mm

- Dập viên: máy dập viên xoay tròn, khối lượng viên 259 mg, với độ cứng khoảng7-11 kp

Viên nén phân tán cefixim

Magnesi stearat và aerosil

Dập viên

Thành phần công thức ở lô quy mô bán pilot tương tự thành phần công thức tối ưu,

tỷ lệ các thành phần trong công thức được giữ cố định, chỉ tăng cỡ lô từ quy môlabo 1000 viên lên quy mô bán pilot 10.000 viên

2.2.2.2 Quy trình bào chế

Khi nâng cấp cỡ lô, phải khảo sát ảnh hưởng của các điều kiện sản xuất, thiết bị đểđảm bảo viên được bào chế ở quy mô lớn hơn vẫn giữ nguyên các tính chất như ởquy mô labo Viên nén phân tán cefixim 100 mg được điều chế theo phương phápdập thẳng với quy trình bào chế như sau:

- Cân các nguyên liệu trong công thức

- Cho cefixim, tá dược siêu rã, avicel vào máy trộn lập phương (hỗn hợp bột 1)

- Trộn kép: tá dược siêu rã, màu vàng tartrazin, mùi tutti frutti, aspartam (hỗn hợpbột kép 2), rây qua rây 0,4 mm Cho vào máy trộn lập phương

- Trộn trong thời gian t phút

- Trộn aerosil và magnesi stearat, rây qua rây 0,4 mm Cho vào máy trộn, tiếp tụctrộn trong 2 phút.

- Kiểm tra bán thành phẩm về độ ẩm, độ trơn chảy của hạt

- Dập viên: máy dập viên xoay tròn, khối lượng viên 259 mg, với độ cứng khoảng7-11 kp

- Đóng gói: ép vỉ nhôm – nhôm Bảo quản ở điều kiện khô, mát

- Thành phẩm viên nén phân tán được kiểm nghiệm các tính chất của viên, chỉ tiêu

độ đồng đều khối lượng và độ rã

- Thời gian trộn được thăm dò ở các thời điểm: 3, 5, 7, 9, 15 và 20 phút Tại mỗithời điểm lấy 6 mẫu và tiến hành định lượng hàm lượng cefixim bằng phươngpháp sắc ký lỏng hiệu năng cao Thời gian trộn thích hợp khi khối nguyên liệuđồng nhất về hàm lượng (CV < 2%)

2.2.2.3 Sơ đồ bào chế

Sơ đồ 2.3 Sơ đồ bào chế viên nén phân tán cefixim 100 mg (quy mô bán pilot)

Cefixim, tá dược siêu

rã, avicel PH 102

Hỗn hợp bột 1Hỗn hợp bột kép Trộn t phút (máy trộn lập phương)

Magnesi stearat và aerosil Trộn 2 phút (máy trộn lập phương)

Hỗn hợp bột trung gian

Kiểm tra bán thành phẩm Dập viên (máy xoay tròn)

Viên nén phân tán cefixim 100 mg

Đóng góiKiểm nghiệm thành phẩm

2.2.3 CHỈ TIÊU KIỂM NGHIỆM VIÊN NÉN PHÂN TÁN

Thành phẩm viên nén phân tán được kiểm tra các chỉ tiêu về độ rã, độ đồng đềukhối lượng Các chỉ tiêu này được sử dụng làm các biến số phụ thuộc để kiểm tratính chất của sản phẩm trong quá trình phân tích liên quan nhân quả cũng như thiết

kế và tối ưu hóa công thức

Ngoài ra, viên nén phân tán còn kiểm tra các chỉ tiêu về độ cứng, độ mài mòn

2.2.3.1 Thời gian rã (giây)

Mỗi viên được đặt trong ống nghiệm 10 ml đường kính 1,5 cm có chứa 2 mlnước cất thời gian (tính bằng giây) để viên rã ra thành từng mảnh nhỏ được tính

là thời gian rã Lần lượt thực hiện với 6 viên và tính kết quả trung bình (Hình

minh họa Hình 2.2.)

(a) Viên bắt đầu rã (b) Viên đang rã (c) Viên rã hoàn toàn

Hình 2.2 Minh họa VNPT cefixim 100 mg trong thử nghiệm thời gian rã

2.2.3.2 Độ phân tán khối lượng

Cân chính xác 20 viên riêng lẽ, từ kết quả tính ra được phần trăm chênh lệch giữacác viên

2.2.4 XÂY DỰNG CÔNG THỨC DƯỚI SỰ TRỢ GIÚP VI TÍNH

2.2.4.1 Thiết kế mô hình thực nghiệm

- Phần mềm: Design-Expert v 8.0 phương pháp Mixture, D-Optimal

- Biến số gồm có biến số độc lập (xi) là thành phần công thức và biến số phụ thuộc(yi) là tính chất sản phẩm

- Mô hình thực nghiệm: 11 công thức

- Phần mềm: BCPharSoft

- Đầu vào: dữ liệu thực nghiệm theo mô hình thực nghiệm

- Thông số luyện mạng: nhóm thử, thuật toán lan truyền ngược (StandardIncremental, Standard Batch, RPROP, QuickProp và Angle Driven Learning) vàhàm truyển (Linear, Asymmetric Sigmoid, Symmetric Sigmoid và Tanh) Cơ sởđánh giá mô hình: thông qua giá trị R2 luyện và R2 thử

- Điều kiện tối ưu hoá: điều kiện ràng buộc với xi theo yêu cầu, trọng số yi và hàmmục tiêu yi (Tent, Up, Down, Flat) tuỳ theo yêu cầu sản phẩm

- Đầu ra: thông số tối ưu (xi) và các tính chất dự đoán của sản phẩm (yi)

2.3 XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH ĐỊNH LƯỢNG

Dung dịch đối chiếu: cân chính xác khoảng 20 mg cefixim làm chuẩn (chuẩn

nguyên trạng) cho vào bình định mức 100 ml, thêm dung dịch đệm pH 7,0, lắc kỹ

và siêu âm đến tan hoàn toàn, thêm dung dịch đệm pH 7,0 vừa đủ, lắc đều, lọc quamàng lọc 0,45 m Tiêm ngay sau khi pha

Dung dịch thử: cân chính xác khoảng một lượng bột thuốc đã nghiền mịn tương

ứng với 200 mg cefixim khan (2 viên) cho vào bình định mức 100 ml, thêm 75 mldung dịch đệm pH 7,0, lắc kỹ và siêu âm cho tan, thêm dung dịch đệm pH 7,0 vừa

đủ, lắc đều, lọc hay ly tâm để lấy dịch lọc trong Hút chính xác 1 ml dịch lọc phaloãng với dung dịch đệm pH 7,0 vừa đủ 10 ml, lắc đều, lọc qua màng lọc 0,45 m.Tiêm ngay sau khi pha