NGHIÊN cứu bào CHẾ VIÊN NGẬM sát TRÙNG sử DỤNG được CHO BỆNH NHÂN TIỂU ĐƯỜNG

Sức khỏe là một tài sản vô cùng quý giá của con người. Chăm sóc và bảo vệ sức khỏe là mối quan tâm hàng đầu của cộng đồng. Nhất là trong thời kỳ kinh tế ngày càng phát triển, đời sống con người ngày càng được nâng cao thì việc chăm sóc và bảo vệ sức khỏe ngày càng được quan tâm. Nước ta có khí hậu nhiệt đới, nóng ẩm nên tỷ lệ mắc bệnh đường hô hấp tương đối cao. Viêm họng là một bệnh gặp khá phổ biến, mọi lứa tuổi đều có thể mắc bệnh nhưng tỷ lệ viêm họng cấp tính thường gặp ở trẻ em và thanh thiếu niên, viêm họng mạn tính gặp ở lứa tuổi lớn hơn. Có nhiều nguyên nhân gây viêm họng như thời tiết, hơi hóa chất, khói thuốc lá, bụi (trong bụi có rất nhiều loại vi sinh vật khác nhau), không khí bị ô nhiễm và vi sinh vật (vi khuẩn, virus và vi nấm). Căn nguyên vi sinh vật là một trong những căn nguyên hay gặp nhất gây nên viêm họng. Đối với vi sinh vật, đặc biệt là vi khuẩn, có những loài gây viêm họng và để lại những hậu quả rất nặng nề, ví dụ như bệnh thấp tim do viêm họng bởi vi khuẩn Streptococcus pyogenes (liên cầu nhóm A : LCA). Khi bị viêm họng bác sỹ thường kê đơn kháng sinh để điều trị, nhưng kháng sinh cũng gây hại cho sức khoẻ và nếu dùng lâu, dùng nhiều gây lờn thuốc khiến thuốc không còn tác dụng. Việc sử dụng các thuốc ngậm tại chỗ là một trong những cách điều trị ho mang lại hiệu quả khá cao trước khi sử dụng kháng sinh. Hiện nay trên thị trường có nhiều loại viện ngậm trị ho và được chia làm ba loại chính là: loại có chứa kháng sinh, loại chứa hoạt chất giảm ho và loại thuốc phối hợp nhiều hoạt chất như tinh dầu bạc hà, khuynh diệp, gừng, cam thảo, ma hoàng, quế ... Hiện nay với xu hướng quay về nguồn cội, việc sử dụng các sản phẩm thiên nhiên từ cây cỏ để làm thuốc trong phòng và trị bệnh đang được nhiều nước quan tâm, trong đó có Việt Nam là một trong những nước có truyền thống sử dụng dược liệu từ lâu đời. Lý do là vì các loại Dược phẩm có chứa các loại hóa chất thường gây các tác dụng phụ nguy hiểm, có hại cho sức khỏe của con người nếu sử dụng lâu dài. Chúng ta đã biết đến nhiều loại thảo dược dùng làm thuốc qua những kinh nghiêm dân gian từ ngày xưa, và hiện nay các kinh nghiệm này đang dần dần được kế thừa và phát huy thông qua các công trình nghiên cứu về công thức, dạng sử dụng, cách bào chế, đường sử dụng ... nhằm làm cho việc sử dụng được dễ dàng hơn và hiệu quả điều trị ngày càng được nâng cao.

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC Lâm Hoàng Yến NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NGẬM SÁT TRÙNG SỬ DỤNG ĐƯỢC CHO BỆNH NHÂN TIỂU ĐƯỜNG Khóa luận Tốt nghiệp Dược sĩ Đại học Khóa 2003-2008 THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2008 BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH KHOA DƯỢC Lâm Hoàng Yến NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NGẬM SÁT TRÙNG SỬ DỤNG ĐƯỢC CHO BỆNH NHÂN TIỂU ĐƯỜNG Khóa luận Tốt nghiệp Dược sĩ Đại học Khóa 2003-2008 Thầy hướng dẫn: TS Huỳnh Văn Hóa THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2008 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN Chương ĐẶT VẤN ĐỀ Sức khỏe tài sản vô quý giá người Chăm sóc bảo vệ sức khỏe mối quan tâm hàng đầu cộng đồng Nhất thời kỳ kinh tế ngày phát triển, đời sống người ngày nâng cao việc chăm sóc bảo vệ sức khỏe ngày quan tâm Nước ta có khí hậu nhiệt đới, nóng ẩm nên tỷ lệ mắc bệnh đường hô hấp tương đối cao Viêm họng bệnh gặp phổ biến, lứa tuổi mắc bệnh tỷ lệ viêm họng cấp tính thường gặp trẻ em thiếu niên, viêm họng mạn tính gặp lứa tuổi lớn Có nhiều nguyên nhân gây viêm họng thời tiết, hóa chất, khói thuốc lá, bụi (trong bụi có nhiều loại vi sinh vật khác nhau), không khí bị ô nhiễm vi sinh vật (vi khuẩn, virus vi nấm) Căn nguyên vi sinh vật nguyên hay gặp gây nên viêm họng Đối với vi sinh vật, đặc biệt vi khuẩn, có loài gây viêm họng để lại hậu nặng nề, ví dụ bệnh thấp tim viêm họng vi khuẩn Streptococcus pyogenes (liên cầu nhóm A : LCA) Khi bị viêm họng bác sỹ thường kê đơn kháng sinh để điều trị, kháng sinh gây hại cho sức khoẻ dùng lâu, dùng nhiều gây lờn thuốc khiến thuốc không tác dụng Việc sử dụng thuốc ngậm chỗ cách điều trị ho mang lại hiệu cao trước sử dụng kháng sinh Hiện thị trường có nhiều loại viện ngậm trị ho chia làm ba loại là: loại có chứa kháng sinh, loại chứa hoạt chất giảm ho loại thuốc phối hợp nhiều hoạt chất tinh dầu bạc hà, khuynh diệp, gừng, cam thảo, ma hoàng, quế Hiện với xu hướng quay nguồn cội, việc sử dụng sản phẩm thiên nhiên từ cỏ để làm thuốc phòng trị bệnh nhiều nước quan tâm, có Việt Nam - nước có truyền thống sử dụng dược liệu từ lâu đời Lý loại Dược phẩm có chứa loại hóa chất thường gây tác dụng phụ nguy hiểm, có hại cho sức khỏe người sử dụng lâu dài Chúng ta biết đến nhiều loại thảo dược dùng làm thuốc qua kinh nghiêm dân gian từ ngày xưa, kinh nghiệm kế thừa phát huy thông qua công trình nghiên cứu công thức, dạng sử dụng, cách bào chế, đường sử dụng nhằm làm cho việc sử dụng dễ dàng hiệu điều trị ngày nâng cao Bệnh tiểu đường bệnh phổ biến nay, tỷ lệ người mắc bệnh ngày cao bệnh thường để lại biến chứng nghiêm trọng cao huyết áp, suy thận, thiếu máu tim, bệnh nhiễm trùng Vì việc kiêng đường người bị tiểu đường cần thiết Nhưng hầu hết chế phẩm viên ngậm thị trường có đường nên sử dụng cho bệnh nhân tiểu đường Nhằm làm phong phú thêm chế phẩm viên ngậm trị viêm họng thị trường đặc biệt chế phẩm sử dụng cho bệnh nhân bị tiểu đường, mục tiêu tổng quát đề tài là: “Nghiên cứu bào chế viên ngậm sát trùng sử dụng cho bệnh nhân tiểu đường” với nội dung nghiên cứu cụ thể sau: - Nghiên cứu xây dựng công thức phương pháp bào chế viên ngậm - Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm - Kiểm nghiệm chế phẩm theo tiêu chất lượng Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan viên ngậm Viên ngậm dạng viên gần gũi với viên đặt khoang miệng, dùng chỗ nơi miệng, thường viên lớn, nhiều hàng gam Thường phân biệt hai dạng: Viêm kẹo ngậm (lozenges): viên chứa hoạt chất tá dược chủ yếu đương saccharose gôm arabic Dạng cứng, dòn để phân biệt với dạng kẹo dẻo (pastilles) chứa gelatin, đường, thường sản xuất cách nấu nóng chảy đổ khuôn, vuốt kéo dài thành sợi dập, ép máy chuyên dùng Viên nén để ngậm (troches): Dạng viên nén mỏng, tròn hình dạng khác nhau, để ngậm miệng, sản xuất viên nén thông thường ép khuôn Viên ngậm phải chắc, không rã bị bào mòn, hòa tan chậm miệng khoảng 30 phút hay thử nghiệm in vitro Đặc biệt phải có mùi vị ngon không để lại dư vị khó chịu Viên ngậm thường áp dụng cho trị liệu chỗ sát trùng, giảm đau miệng, cuống họng, giảm ho, chống xuất tiết mức niêm dịch Các hoạt chất hay gặp dạng thuốc như: dẫn xuất alcolbenzylic, cresol, menthol, nystatin, tyrothricin, dextromethorphan, bacitracin, pantoprazol, chlorpheniramin, Thuốc dùng cách ngậm có thuốc phiến (tablette), hay thuốc thẻ làm theo kiểu ép khuôn hay cán thành lá, vảy mỏng (flakes, feuillettes) chứa menthol, eucalyptol để ngậm làm thơm miệng [5] 2.1.1 Những yêu cầu đặc trưng bào chế Ngoài yêu cầu chung viên nén, viên ngậm cần đáp ứng yêu cầu đặc trưng sau [6]: - Giải phóng dược chất từ từ, kéo dài: viên ngậm dùng thường giữ lâu miệng từ 30 - 60 phút, giải phóng dược chất từ từ cách “mài mòn dần” (hòa tan dần từ vào trong) Một số Dược điển quy định thời gian rã viên ngậm - Có mùi vị dễ chịu: thời gian lưu khoang miệng lâu, lại cải trở sinh hoạt tự nhiên người dùng, nên viên ngậm phải có mùi vị dễ chịu để người dùng chấp nhận Mặt khác, với viên ngậm, người ta hạn chế dùng tá dược không tan để tránh tạo cảm giác “sạn” ngậm, gây khó chịu cho người dùng Các tá dược không tan gây tăng tiết nước bọt tạo phản xạ nuốt làm giảm tác dụng thuốc Việc lựa chọn tá dược xây dựng công thức dập viên phải dựa đặc trưng viên ngậm Ba nhóm tá dược quan trọng cho viên ngậm là: tá dược độn, tá dược dính chất điều hương vị [6] - Với tá dược độn: viên ngậm, lượng tá dược độn thường chiếm 60 - 90% khối lượng viên để che dấu mùi vị riêng dược chất Do đó, tá dược độn phải chất tạo mùi vị tốt cho viên, thường dùng bột đường Dipac, Emdex, mannitol, sorbitol - Với tá dược dính, thường dùng tá dược dính mạnh để kéo dài thời gian rã viên gôm arabic, gelatin, siro… - Chất thơm lựa chọn ùy theo công thức cho phù hợp với tính chất mùi vị dược chất, với thói quen người dùng Trên thị trường, nhóm tá dược bán dạng: dạng lỏng bột phun sấy 2.1.2 Các phương pháp bào chế viên ngậm Viên ngậm thường bào chế phương pháp phổ biến sau [6]: Phương pháp dập viên: Tiến hành dập thẳng hay tạo hạt với viên nén thông thường Viên ngậm thường có khối lượng lớn (1 - 4g) nên theo kinh nghiệm, thường phải khống chế tỉ lệ bột mịn (< 15%) để dễ đảm bảo biến thiên khối lượng viên Để kéo dài thời gian rã viên ngậm dập lực nén cao viên nén thông thường (15 20kg), đồng thời hay dập với cối chày đặc biệt tạo hình dạng khác (bán nguyệt, bát giác…) đặc trưng cho viên ngậm hấp dẫn người dùng Phương pháp đổ khuôn: áp dụng để bào chế dạng kẹo ngậm Việc đổ khuôn, tiến hành thủ công theo bước: tạo khối dẻo, đổ khuôn, để nguội tháo viên Hiện có máy chế viên tự động công suất hàng trăm nghìn viên giờ, hoạt động theo nguyên tắc: tạo khối dẻo, đùn sợi viên, tạo hình viên Trên thiết bị tạo viên lớp: nhân vỏ có thành phần, mùi vị khác để tăng hiệu điều trị hấp dẫn người dùng Phương pháp đổ khuôn tạo loại kẹo thuốc có mùi vị thơm ngon, thích hợp với người bệnh, đặc biệt trẻ em Tuy nhiên áp dụng với dược chất có mùi vị dễ chịu, khối lượng nhỏ chịu nhiệt 2 Tổng quan dược liệu 2.2.1 Cây Tràm Tên Việt Nam: Tràm Tên khoa học: Melaleuca leucadendra (L.) L Họ: Sim (Myrtaceae) Hình thái học Cây bụi thấp, cao khoảng 0,5m gỗ to, cao 10 - 12m Thân thẳng có vỏ mềm, xốp, màu trắng xám, dễ bong thành mảng mỏng Cành hình trụ, non có lông dày màu trắng bạc Lá mọc so le, dày cứng, hình mác thuôn, gốc tròn, đầu tù nhọn, dài - 8cm, rộng - 2cm, lúc đầu có lông mềm màu trắng, sau nhẵn, hai mặt màu, có gân hình cung; cuống ngắn, có lông Cụm hoa mọc đầu cành thành tận túm non; bắc hình mác, sớm rụng; hoa màu vàng ngà, tụ tập - cụm; đài hình trụ, có lông mềm, răng, sớm rụng; tràng cánh có móng ngắn; nhị nhiều, hàm liền gốc thành bó đối diện với đài; bầu ẩn ống đài, bầu ô Quả nang, gần hình cầu, cụt đầu, đường kính khoảng 4mm, chín nứt thành mảnh; hạt hình nêm gần hình trứng Mùa hoa vào khoảng tháng - Bộ phận dùng: Lá phần ngọn, thu hái vào đầu mùa hạ, phơi hay sấy khô Tinh dầu Ngoài dùng phần vỏ thân [1] Thành phần hóa học Tràm Cừ có hàm lượng tinh dầu thấp (0,1%) hàm lượng eucalyptol tinh dầu thấp (15%), khai thác để lấy gỗ Tràm gió có nhiều chủng loại Tràm thường, Tràm tre, Tràm tròn, Tràm huyết Lá Tràm chứa tinh dầu, flavonoid Theo qui định Dược điển Việt Nam II, tập 3, dược liệu phải chứa 1,25% tinh dầu (tính theo dược liệu khô kiệt) Tinh dầu lấy từ tươi cách cất kéo nước, chất lỏng trong, không màu hay màu lục nhạt đến vàng nhạt, mùi đặc biệt Một thể tích tinh dầu tan - thể tích ethanol 800 Năng suất quay cực 20oC -30 đến -10 Tinh dầu Tràm chứa 14 - 65%, 1,8 - cineol tùy theo tuổi cây, thổ nhưỡng điều kiên khác Các thành phần khác 3,5 - dimethyl - 4,6 - di - O methylphloroacetophenon, pinen, terpineol, nerolidol, benzaldehyd (vết), valeraldehyd (vết) Ngoài tinh dầu Tràm có flavonoid, tanin Các flavonoid Tràm kaempferol, quercetin, myricetin, myricitrin, quercitrin, miquelianin quercetin - O - xyloglucosid (CA 118 : 109.477 s) [1] Công dụng Tràm dùng trị cảm mạo, phong hàn, phổi lạnh, ho đờm, hen suyễn, tức ngực, tiêu hóa kém, làm tăng lưu thông huyết mạch sau sanh, trị phong thấp đau dây thần kinh Lá Tràm tươi nấu nước rửa vết thương chống nhiễm khuẩn, bôi lên vết bỏng tránh tượng phồng nước, tắm chữa mẩn ngứa Lá Tràm phơi khô thường nhân dân nấu nước uống thay chè (2g lít) có tác dụng kích thích tiêu hóa Tinh dầu Tràm dùng xoa bóp làm nống chữa đau khớp, chân tay nhức mỏi Tinh dầu Tràm pha dầu Thầu Dầu với tỷ lệ - 10% dùng nhỏ mũi để sát khuẩn, Nhược điểm mạng thần kinh bị “luyện mức” Khi mạng thần kinh luyện tốt dự đoán xác Muốn tránh tượng người ta chia liệu đầu vào làm nhóm luyện nhóm thử: mô hình từ nhóm luyện dự đoán nhóm thử Giá trị R luyện dùng để đánh giá tính tương thích, thường ≥ 90%; giá trị R2 thử dùng để đánh giá khả dự đoán mô hình, nên ≥ 70% n    ∑ ( y i − yˆ i )   100 R = 1 − i=1n  yi − yi  ∑   i =1 y : giá trị thực nghiệm yˆ : giá trị dự đoán nội (R2 luyện) giá trị dự đoán chéo (R2 thử) Sự kết hợp mạng thần kinh logic mờ làm tăng hiệu việc thiết lập mô hình nhân dự đoán, đặc biệt liệu phi tuyến hay phức tạp, liệu định tính (25 oC hay 80 oC) hay liệu thiếu trị số (nhập số -99999 thay số 0) Thuật toán di truyền có khả tối ưu hóa dựa mô hình nhân nên kết hợp chặt chẽ với mạng thần kinh Logic mờ làm hàm mục tiêu giúp cho việc tối ưu hóa thực cách dễ dàng trực quan [4,] a b c d Hình 2.6 Minh họa hàm mục tiêu tối ưu hóa Tent (a), Up (b), Down (c) Flat (d) Chương KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM 3.1 Nguyên liệu hóa chất Danh sách nguyên liệu dùng điều chế kiểm nghiệm viên ngậm tinh dầu tóm tắt Bảng 3.1 Bảng 3.2 Bảng 3.1 Danh sách nguyên liệu dùng điều chế viên ngậm tinh dầu Tên nguyên liệu Eucalyptol Tinh dầu Húng Chanh Tinh dầu Gừng Menthol Cam Thảo (Glycyrrhiza Tiêu chuẩn TCCS TCCS TCCS DĐTQ TCCS Nguồn gốc Việt Nam Việt Nam Việt Nam Ấn Độ Việt Nam extract) Sorbitol Mannitol Lycatab Nước cất Cồn 96o Talc Mg Stearat Na saccharin DĐVN III BP 2000 NF 23 DĐVN III DĐTQ DĐVN III BP 2005 BP 2005 Pháp Pháp Pháp Việt Nam Việt Nam Trung Quốc Hà Lan Trung Quốc Bảng 3.2 Danh sách hóa chất dung môi dùng kiểm nghiệm Tên hóa chất dung môi Methanol Benzen Ethylacetat Tiêu chuẩn Nguồn gốc Vanilin Acid sulfuric đậm đặc 3.2 Thiết bị phần mềm Danh sách thiết bị điều chế, thiết bị kiểm nghiệm phần mềm thiết kế/ tối ưu hóa công thức trình bày Bảng 3.3, Bảng 3.4 Bảng 3.5 Bảng 3.3 Danh sách thiết bị điều chế Tên thiết bị điều chế Cân phân tích Mettler Cân kỹ thuật Sartorius Tủ sấy Suszarka Máy đo độ ẩm Sartorius Máy dập viên LH 21 chày Mã số AE 200 TE 1502S SOP - MA 30 ZPW 21 Nguồn gốc Đức Đức Nhật Đức Trung Quốc Bảng 3.4 Danh sách thiết bị kiểm nghiệm Tên thiết bị Mã số Máy đo độ rã Pharmanet Nguồn gốc Đức Bảng 3.5 Danh sách phần mềm chuyên dụng Tên phần mềm Design - expert v.7.0 INForm v Công dụng Thiết kế công thức Tối ưu hóa công thức Nguồn cung cấp Stat - Ease Inc., USA Intelligensys Ltd, UK 3.3 Quy trình điều chế 3.3.1 Nghiên cứu công thức viên Công thức viên phải đạt yêu cầu sau đây: - Khi sử dụng liều ngày (10 - 12 viên ngày) mang lại tác dụng chủ yếu tinh dầu Cam Thảo - Các tá dược sử dụng nhằm đảm bảo độ rã, độ cứng viên ngậm làm giảm độ đắng tinh dầu Tuy nhiên, công thức viên gồm nhiều thành phần dễ hút ẩm cao Cam Thảo, sorbitol, mannitol nên thiết phải nghiên cứu bao bì chống ẩm hiệu Để đạt yêu cầu tham khảo thêm số thuốc thị trường xin đề nghị công thức Với liều tối thiểu khoảng 10 viên/ngày cho tác dụng chủ yếu Cam Thảo loại tinh dầu theo nghiên cứu tác dụng dược lý Các tá dược sử dụng sorbitol, mannitol, Lycatab Trọng lượng viên 1005 mg 3.3.2 Thành phần công thức Từ kết nghiên cứu thăm dò thành phần công thức với nhiều nhóm tá dược, công thức lựa chọn gồm thành phần liệt kê Công thức cho viên gồm Eucalyptol mg Tinh dầu Húng Chanh 1,2 mg Tinh dầu Gừng 0,5 mg Menthol mg Cam Thảo 50 mg Lycatab 30,65 mg Sorbitol 234,15 mg Mannitol 644 mg Tá dược vừa đủ 1005 mg 3.3.3 Phương pháp điều chế Viên ngậm điều chế phương pháp xát hạt ướt Qui trình trình bày Hình 3.1 Sorbitol, Manitol, Saccharin Natri Lycatab + nước Trộn bột kép Hỗn hợp bột kép Eucalyltol, TD Gừng, TD Húng Chanh + cồn Trộn Hỗn hợp tá dược dính Trộn ướt 30 phút Khối ẩm Xát hạt qua rây 2,5 mm Sấy sơ Sửa hạt qua rây 1,2 mm Sấy 500C độ ẩm thích hợp Cốm khô Cam Thảo, Mannitol, Menthol, Talc, Mg stearat Trộn phút Cốm bán thành phẩm Dập viên Thành phẩm Hình 3.1 Qui trình điều chế viên ngậm 3.4 Thiết lập mô hình thí nghiệm tối ưu hóa 3.4.1 Thiết kế mô hình công thức Phần mềm: Design - expert v.7.0 ( Stat - Ease Inc., USA ) Mô hình: D - optimal gồm 16 công thức Biến độc lập: X1: lượng sorbitol (%) X2: lượng mannitol (%) X3: lượng Lycatab (%) Biến phụ thuộc: Y1: thời gian tan rã (phút) Y2: CV (%) 3.4.2 Thiết lập mô hình nhân Mô hình liên quan nhân thiết lập phần mềm INForm qua bước: - Nhập liệu khai báo biến số X Y - Chọn nhóm thử công cụ “Smart selection” - Luyện mạng theo thông số phù hợp - Xem xét giá trị R2 luyện R2 thử Các thông số luyện mạng thăm dò trình thực lặp lại đến chọn mô hình lien quan nhân có giá trị R2 luyện R2 thử cao 3.4.3 Tối ưu hóa công thức Dữ liệu đầu vào: Dữ liệu thực nghiệm ghi nhận từ công thức thiét kế theo mô hình Việc tối ưu hóa thực phần mềm INForm (Intelligensys Ltd, UK) qua bước: - Ấn định điều kiện ràng buộc, trọng số hàm mục tiêu - Tiến hành tối ưu hóa (khai báo số nguyên dương cần) - Xem kết quả: giá trị tối ưu (X), giá trị dự đoán (Y) mức tối ưu (%) Quá trình thực lặp lại giá trị dự đoán Y đạt giới hạn mong muốn (mức tối ưu 100%) Quá trình thiết kế tối ưu hóa công thức viên ngậm gồm giai đoạn tóm tắt theo Hình 3.2 a Thiết kế mô hình công thức (Design – Expert v.7.0) b Điều chế viên ngậm thiết kế c Kiểm nghiệm viên ngậm thiết kế d Tối ưu hóa công thức (INForm v.) e Điều chế viên ngậm tối ưu hóa f Kiểm nghiệm viên ngậm tối ưu hóa Hình 3.2 Quá trình thiết kế tối ưu hóa công thức 3.4.4 Thực nghiệm kiểm chứng Công thức tối ưu đánh giá thông qua: Sản xuất thử viên ngậm với công thức tối ưu Kiểm nghiệm viên ngậm từ lô tối ưu So sánh giá trị dự đoán (từ công thức tối ưu phần mềm thông minh) với giá trị thực nghiệm Tính chất sản phẩm Giá trị dự đoán Giá trị thực nghiệm y1 y2 Việc so giá trị dự đoán với giá trị thực nghiệm thực theo hai cách: - Xem xét hệ số tương quan R - Phân tích phương sai hai yếu tố (so sánh nhiều giá rung bình) 3.5 Phân tích thống kê 3.5.1 Đánh giá chéo Khi luyện mạng, mô hình thiết lập từ nhóm luyện dùng để dự đoán tính chất công thức nhóm thử Hai giá trị R luyện R2 thử tính phần mềm INForm Thông thường giá trị R2 luyện > 95% giá trị R2 thử > 70% mô hình chấp nhận Giá trị R2 thử tiến tới 100 khả dự đoán mô hình tốt 3.5.2 Phân tích phương sai (ANOVA) Phương pháp phân tích phương sai hai yếu tố không lặp dùng để so sánh giá trị dự đoán INForm với giá trị thực nghiệm (trung bình), gồm yếu tố A phương pháp (INForm hay thực nghiệm) yếu tố B - tính chất sản phẩm (độ hòa tan, độ cứng, ) Trong kết ANOVA, FA < F0,89 khác giá tri thực nghiệm giá trị dự đoán INForm 3.6 Xây dựng tiêu chuẩn cho viên ngậm [7, 8, 9, 14, 15] Viên ngậm tinh dầu loại viên nén dùng để ngậm có chứa loại tinh dầu Cam Thảo Tiêu chuẩn viên ngậm xây dựng theo tiêu chuẩn sở xây dựng sau: YÊU CẦU KỸ THUẬT 1.1 Công thức cho viên Eucalyptol 5mg Tinh dầu Húng Chanh 1,2mg Tinh dầu Gừng 0,5mg Menthol 4mg Cam Thảo 50mg Tá dược vừa đủ 1005mg 1.2 Nguyên liệu, phụ liệu Tiêu chuẩn kỹ thuật nguyên liệu để điều chế viên ngậm trình bày bảng Nguyên liệu Eucalyptol Tinh dầu Húng Chanh Tinh dầu Gừng Menthol Cam Thảo Tiêu chuẩn TCCS TCCS TCCS DĐTQ TCCS Lycatab Sorbitol Mannitol Talc Mg stearat Nước cất Cồn 96o NF 23 DĐVN III BP 2000 DĐVN III BP 2005 DĐVN III DĐTQ 1.3 Chất lượng sản phẩm 1.3.1 Tính chất: Viên phải đạt đặc tính sau Viên hình vuông màu trắng, mặt có chữ P, mặt có chữ TRP, vị có mùi thơm nồng 1.3.2 Đồng khối lượng: ± 5% so với khối lượng trung bình viên 1.3.3 Thời gian tan rã: không 15 phút 1.3.4 Định tính: Cho phản ứng đặc trưng Cam Thảo loại tinh dầu PHƯƠNG PHÁP THỬ 2.1 Tính chất Nhận xét cảm quan 2.2 Đồng khối lượng: Theo phụ lục 8.3, trang PL-132, PL-133, DĐVN III 2.3 Thời gian tan rã: Theo chuyên luận “Thuốc viên nén”, PL-136, DĐVN III 2.4 Định tính 2.4.1 Cam Thảo Lấy 3g chế phẩm hòa 10 ml nước Khuấy để yên Sau lọc lấy dịch lọc đem thử phản ứng sau: - ml dịch loc + ml NH4OH 10% → dung dịch có màu vàng tươi - ml dịch lọc + ml H 2SO4 80% → dung dịch mờ đục Sau thêm dd NH 4OH 10% → dd lại 2.4.2 Eucalyptol, menthol, tinh dầu Húng Chanh, tinh dầu Gừng Sử dụng phương pháp sắc ký lớp mỏng Bản mỏng: Silicagel G hoạt hóa 110 0C 1giờ Dung môi khai triển: Benzen : Ethylacetat (95:5) Dung dịch thử: Hòa 6g chế phẩm ml methanol, lắc kỹ phút, để yên Sau lọc lấy dịch lọc đem chấm sắc ký Dung dịch chuẩn: - Eucalyptol: Hòa 30 mg eucalyptol ml methanol - Menthol: Hòa 24 mg menthol ml methanol - Tinh dầu Húng Chanh: Hòa 7,2 mg tinh dầu Húng Chanh ml methanol - Tinh dầu Gừng: Hòa mg tinh dầu Gừng ml methanol Thuốc thử: dd vanilin 2% H2SO4 đđ (0,1g vanilin hòa tan ml H 2SO4 đđ, pha trước dùng) Tiến hành: Chấm riêng biệt 20 μl dung dịch thử chuẩn lên mỏng Triển khai xong lấy mỏng để khô tự nhiên không khí Để mỏng khô hoàn toàn phun dd thuốc thử màu sấy 100 - 105 0C rõ vết Kết quả: dd thử phải cho vết có màu sắc Rf tương ứng với vết dd chuẩn ĐÓNG GÓI VÀ BẢO QUẢN Chế phẩm đóng túi nhôm chống ẩm Một túi có 12 viên Bảo quản điều kiện khô, mát, nhiệt độ phòng Hạn dùng: Chương KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ Chương TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT 1000 thuốc động vật làm thuốc Việt Nam, tập I II, NXB Khoa học Kỹ thuật Hà Nội, 2003 Đỗ Tất Lợi, Tinh dầu Việt Nam, NXB Y học TP Hồ Chí Minh, 1985, tr 39 – 46, 72, 109 - 110 Từ điển bách khoa Dược học, NXB Từ điển bách khoa Hà Nội, 1999, tr Đặng Văn Giáp, Thiết kế tối ưu hóa công thức quy trình, NXB Y học, 2002 Bộ môn Bào Chế, Giáo trình bào chế sinh dược học, tập 2, NXB Y học, 2006, tr 210 Bộ môn Bào chế, Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, tập 2, NXB Y học Hà Nội, 2006, tr Dược điển Việt Nam III, lần xuất thứ ba Dược điển Việt Nam II, tập Bộ môn kiểm nghiệm, Giáo trình kiểm nghiệm thuốc, Khoa Dược – Trường Đại học Y Dược TPHCM, tr 10 , Nghiên cứu bào chế viên ngậm Nhân Sâm, khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học, Đại học Y Dược TPHCM, 2003 11 Lê Minh Quân, Nghiên cứu bào chế viên phóng thích kéo dài với hoạt chất Trimetazidine 60 mg, khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học, Đại học Y Dược TPHCM, 2007 12 Võ Thị Hồng Thảo, Thiết kế tối ưu hóa công thức viên nén Amlodipin, khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ Đại học, Đại học Y Dược TPHCM, 2004 TIẾNG ANH 13 Arthur H Kibbe, Hanbook of pharmaceutical excipients, third edition, pp 14 ISO (International Organization for Standardization) 8199 (1988) 15 USP 25, twentieth edition 16 Zupan J and Gasteiger J., Neural networks in chemistry and drug design, Germany, Wiley-VCH (1999) ... đề tài là: Nghiên cứu bào chế viên ngậm sát trùng sử dụng cho bệnh nhân tiểu đường với nội dung nghiên cứu cụ thể sau: - Nghiên cứu xây dựng công thức phương pháp bào chế viên ngậm - Xây dựng... ngậm thị trường có đường nên sử dụng cho bệnh nhân tiểu đường Nhằm làm phong phú thêm chế phẩm viên ngậm trị viêm họng thị trường đặc biệt chế phẩm sử dụng cho bệnh nhân bị tiểu đường, mục tiêu... trình nghiên cứu công thức, dạng sử dụng, cách bào chế, đường sử dụng nhằm làm cho việc sử dụng dễ dàng hiệu điều trị ngày nâng cao Bệnh tiểu đường bệnh phổ biến nay, tỷ lệ người mắc bệnh ngày