Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol

Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol

BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

- Ó

-m

TRỊNH THỊ LINH

NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC 2001-2006)

Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thanh Hải

ThS Nguyễn Thị Trinh Lan

Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược.

Thời gian: Tháng 1/2006 đến tháng 5/2006.

HẦ NỘI, THÁNG 5,2006

m

ùi 'i.

£ è i e ỏ M L đ n

Çîniiiil^ iutít thòi (fian ítọe tậfỊ từi thựe Irìĩíi khÓ€L Iníịn tồi ĩtã nhận, đứăe ưŨL nhiều ằjỊ ạiủup, ũà đệnụ úiỀễL eÁ ụ nụhĩa từ thầụ ạicL đÌMh ÚỈL bụn bè.

Çîêi æùt bàự tả Íồ4tạ biA ổn, ehÒM tpiành ữă »Mí iÁe nhất tối Çîiîjtt il

OỈjạnjụỉn^ĩhẨMjnh 'TCái^ nạưồi ihầụ, đă tẵ^ựA UỂfL dut dẮl, ehi búú^ OÀ

hưâếtạ, dẫềt tói hjûiuL thành UhÓ€L luủtt nàụ,.

Çîèi xin, ehătt íhănh eẩm ổ*t Ç ĩh Ẩ ^ J il Q ííjỊfẪ tự ễjn '^hi Çîfinh M an,

n g itò ì đjã luồ*L đệềtợ oiỀ tt giú fb ds^ ỈÂi ím *tg utJờl th à i qJuuL ạí£L.

^ồi etutg XÙI ụửi lềi eảwt ốtL tầi (Ban ạiÓLm kiêiL cÙMtjq eáe thầụ, eà ụìáo eáe bê- ítàct bìĩt là eÓA ỉltầụ eồ- ÚỈI k í tliuât ũièn ở ht) mòềt ^ềnụ ttghiềẹt ^ưđ€.ị fihè*tg, ^JWJ) - Çîi^uièfng <ĩ)ại hjôe n)tiốe Qlội ĩtã nhiỀi tình ạìủnạ dạụ eltớ tồi những Uiến thứa ạuí háu tmềtg tiíiũnạ Itíìitt ítạe qua eủnạ như ivontị quá trình làm Ulióu luận.

QfM £L đăụ lài cũnq bàụ tẻ- lồng, b iâ ổn ẵÚiL iắe tới ạia dittítf bạn, bề Là những, nạAiồi Luòn đềnụ ơiỀHf gỉú^ đẽ^ IM lạtì- tttoi điều tùền ihuẠễt Iđi eho^ tồi ù^ứnạ iu ết tứũĩnụ nủềẽL thánụ qua.

'JÔ C L nồif thúnjq 5 neun 200Ó

Sinh- ơiỀềt

^ r in h ÇîhiJÊinh • •

MỤC LỤC

Trang

ĐẶT VẤN ĐỂ 1

PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1 Vài nét về thuốc TDKD 1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Phân loại thuốc TDKD 4

1.1.3 UÍI nhược điẻm của dạng thuốc TDKD 4

1.1.4 Một số hệ thuốc dùng qua đưòíng uống và cơ chế giải phóng dược chất 5

1.2 Vài nét về tá dược carbopol 1.2.1 Danh pháp 12

1.2.2 Khối lượng phân tử 13

1.2.3 Công thức cấu tạo 13

1.2.4 ứ ig dụng trong bào chế và kỹ thuật 13

1.2.5 Các đặc tính khác 15

1.3 PVP và sự tạo phức với carbopol 15

1.4 Vài nét về glyceryl trinitrat và các dạng bào chế 1.4.1 Vài nét về glyceryl trinitrat 16

1.4.2 Một số dạng bào chế glyceryl trinitrat 19

PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 2.1.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 21

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 22

2.2.1 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ glyceryltrinitrat và diện tích pic 242.2.2 Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên đối chiếu Nitromint cótrên thị trường 252.2.3 Nghiên cứu bào chế viên glyceryl trinitrat 272.2.4 Đánh giá các yếu tố ảnh hưcmg từ khả năng giải phóng glyceryl trinitratcủa viên 282.2.5 Lựa chọn công th ứ c 34

PHẦN 3 : KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT

1 Kết luận 36

2 Đề xuất 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO 37

ĐẶT VẤN ĐỂ

Kể từ khi được đưa vào sản xuất lần đầu tiên vào những năm 50 của thế

kỷ XX, thuốc TDKD luôn là dạng thuốc được quan tâm và tập trung nghiên cứu phát triển Vói những ưu điểm vượt trội thể hiện trên lâm sàng như: giảm tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cũng như nâng cao hiệu quả trong điều trị các bệnh mãn tính (tim mạch - huyết áp, hen phế quản, tâm thần mà quá trình điều trị đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc đều đặn, liên tục trong một thòi gian dài), thuốc TDKD đã ngày càng phát triển và khẳng định được vị trí trong ngành công nghiệp bào chế thuốc

Glyceryl trinitrat do nhà bác học Alfred Nobel tìm ra năm 1862, là một chất dễ gây cháy nổ đã từng được dùng làm thuốc nổ trong quân sự Với các tác dụng dược lý trên tim mạch cùng với các ứng dụng trong công nghệ bào chế, glyceryl trinitrat ngày nay còn được biết đến với vai trò là một thuốc có tác dụng giãn mạch mạnh được sử dụng để điều trị đau thắt ngực và suy tim sung huyết Tuy nhiên, thuốc có thcd gian bán thải ngắn, tác dụng chỉ kéo dài

30 phút, vì vậy khi dùng thuốc ở dạng quy ước thì phải dùng nhiều lần trong ngày gây phiền phức cho người bệnh, bên cạnh đó nồng độ thuốc trong máu thất thường có thể gây ra các tác dụng không mong muốn

Chính vì vậy, cải tiến dạng thuốc quy ước của glyceryl trinitrat nhằm khắc phục các nhược điểm và cải thiện hiệu quả điều trị trên cơ sở điều chỉnh sự giải phóng dược chất trên dạng thuốc TDKD là một yêu cầu hết sức cần thiết trong thực tế điều trị Để đáp ứng nhu cầu đó, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu và cho ra đời nhiều chế phẩm glyceryl tiinitrat TDKD, hiện nay trong nước cũng đã có những cơ sở sản xuất chế phẩm này như: công ty Dược phẩm Thanh hóa, công ty Dược phẩm Vĩnh Phúc Với mục đích phát triển và làm phong phú thêm dạng thuốc glyceryl trinitrat TDKD, chúng tôi thực hiện đề

tài "Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat TDKD với tá dược carbopol** với các mục tiêu sau:

1 Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trỉnitrat TDKD bằng phương pháp xát hạt ướt.

2 Khảo sát ảnh hưởng của tá dược carbopol tới sự giải phóng dược chất từ cốt

3 Xây dựng công thức tối ưu để bào chế viên nén glyceryl trìnitrat TDKD với tá dược carbopol 934.

PHẦN 1 - TỔNG QUAN1.1 Vài nét về thuốc TDKD

1.1.1 Khái niệm [6] [9] [10]

Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian nhằm duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài với mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm bớt số lần dùng thuốc cho ngưòi bệnh

Một dạng thuốc uống TDKD lý tưởng là một dạng thuốc phân liều được thiết kế sao cho có thể giải phóng nhanh một lượng dược chất xác định của

tổng liều ở đường tiêu hóa đủ để được hấp thu tạo ra đáp ứng điều tn mong

muốn Phần còn lại của liều sẽ được giải phóng theo tốc độ yêu cầu đủ để hấp thu và duy trì nồng độ dược chất trong máu nằm trong giới hạn có tác dụng điều trị

Để đạt được yêu cầu này, tốc độ hấp thu từ phần liều còn lại vào cơ thể cần phải bằng vói tốc độ đào thải dược chất ra khỏi cơ thể qua các con đường khác nhau trong thòi gian duy trì tác dụng mong muốn

Do dạng thuốc này có khả năng duy trì hằng định hàm lượng dược chất trong máu hoặc cơ quan đích cần tác dụng nên chúng còn được gọi là dạng thuốc kiểm soát giải phóng

Dược điển Mỹ quy định: Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc quy ước

Những ký hiệu, thuật ngữ thường được dùng kèm theo tên biệt dược của chế phẩm TDKD: Retard (tác dụng chậm), SR (Sustained - Release: giải phóng kéo dài), LA (Long Acting: TDKD), TR (Timed - Release: giải phóng theo thời gian)

1.1.2 Phân loại thuốc TDKD

Hiện nay, dạng thuốc tác dụng kéo dài đã ngày càng trở nên phổ biến trong thực tế điều trị, nhiều cách phân loại các dạng thuốc này đã được đưa ra, một trong các cách phân loại đó là:

❖ Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged - release, extended - release)

❖ Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release)

❖ Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release, timed - release)

❖ Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release)

❖ Thuốc giải phóng tại đích (target - release, sidespecific - release)

1.13 ưu nhược điểm của dạng thuốc TDKD [ 5] [6]

* ư u điểm: Các thuốc TDKD được phát triển nhằm mục đích tăng cưcttig tác dụng điều trị của thuốc so với các dạng thuốc quy ước, sự tăng cường tác dụng điều trị đó tạo ra các ưu điểm lớn của dạng thuốc như:

- Bệnh nhân dễ chấp nhận do giảm được số lần dùng thuốc, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của ngưòd bệnh

- Lượng dược chất được đưa vào cơ thể ít hơn so với các dạng thuốc quy ước và vì thế:

+ Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ kích ứng tại chỗ

+ Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ toàn thân,

+ Thích hợp vói các trường hợp điều trị bệnh mãn tính

+ Giảm thiểu sự tích lũy thuốc khi sử dụng dài ngày

- Tăng cường hiệu lực điều trị do:

+ Chữa trị hoặc kiểm soát tình trạng bệnh tốt

+ Tăng cường kiểm soát tình trạng người bệnh, ví dụ: giảm sự dao động mức nồng độ dược chất

+ Tăng sinh khả dụng của các thuốc.

+ Thu được các tác dụng đặc biệt, ví dụ: aspirin tác dụng kéo dài uống vào buổi tối để loại bỏ chứng viêm khớp vào buổi sáng hôm sau (Bào chế thời khắc chronopharmaceutics)

- Kinh tế hơn

* Nhược điểm:

- Nếu có hiện tưcmg ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được

- Đòi hỏi kỹ thuật cao

- Chỉ có một số rất ít dược chất điều chế được dưới dạng thuốc TDKD

1.1.4 Một sô' hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống và cơ chế giải phóng dược chất [6] [9]

Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường sử dụng thích hợp nhất và được chú ý nhiều do có nhiều thuận lợi như: người bệnh chấp nhận dễ dàng, đưòfng sử dụng tưcíng đối an toàn so với các đường sử dụng thuốc tiêm Dạng thuốc này có thể được phát triển trên cơ sở của các hệ:

- Hệ cốt: giải phóng dược chất theo cơ chế:

Hệ cốt thường được bào chế bằng cách phân tán dược chất vào trong một cốt không tan, đóng vai trò như một khung mang thuốc, dược chất được giải phóng ra khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa, tốc độ giải phóng của dược chất phụ thuộc vào tốc độ khuếch tán dược chất và không phụ thuộc vào vào tốc độ hoà tan Để diễn tả sự giải phóng dược chất từ các

hệ loại này thường sử dụng phưcmg trình Higuchi;

T : là hệ số liên qua đến sự uốn khúc của các kênh khuếch tán

A : là nồng độ của dược chất trong viên (g/ml)

Cs: là độ tan của dược chất trong môi trường hoà tan

từ các dạng này khồng tuân theo động học bậc 0 vì nó giảm theo thời gian, nhưng điều này có thể được ứng dụng để điều chỉnh sự giải phóng dược chất

để đạt tưcíng đương về phương diện lâm sàng với nhiều loại dược chất khác nhau Từ phưoíig trình (1) có thể nhận thấy một số vấn đề cần chấp nhận như:

- Trong quá trình giải phóng, trạng thái giả ổn định được duy trì

- A » C s, có nghĩa là lượng chất tan luôn dư

- c = 0 trong dung dịch tại mọi thòi điểm (điều kiện sink lý tưởng)

- Các tiểu phân dược chất nhỏ hơn nhiều so vói lỗ xốp của hệ cốt

- Hệ số khuếch tán duy trì hằng định

- Không có tương tác giữa dược chất

Dược chất phân tán trong hệ polyme

Phần polyme đã giải phóng dược chất

Hình 1 1 ; Hệ cốt trơ khuếch tán

Hình (1) miêu tả mô hình vật lý của một hệ cốt Trong mô hình này có thể thấy là trước hết các dược chất được hoà tan từ lớp bề mặt của hệ, tiếp theo khi lớp đó đã hết dược chất thì lớp tiếp theo bắt đầu được giải phóng do hoà tan và khuếch tán qua lớp cốt vào môi trường xung quanh

Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất:

+ Lực nén (độ xốp)

+ Tỷ lệ dược chất và tá dược tạo cốt

+ Bản chất và lượng dung môi xát hạt

+ Kích thước viên

+ Phương pháp tạo hạt.

- Hệ cốt ăn mòn (hòa tan)

Dược chất được phối hợp cói một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất Sự giải phóng dược chất ra khỏi cốt không chỉ phụ thuộc vào

sự hòa tan cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel tạo thành Sự khuếch tán này được biểu thị theo phương trình Noyes - Whitney:

Trong đó:

D : hệ số khuếch tán của dược chất

h ; bề dày lớp khuếch tán

A ; diện tích bề mặt tiếp xúc với môi trường hòa tan

Q : nồng độ bão hòa dược chất

c : nồng độ dược chất trong môi trường hòa tan

Các thông số A và h luôn thay đổi nên hệ khó đạt được sự giải phóng theo động học bậc không

Khác vói cốt khuếch tán: sự phân huỷ của cốt phụ thuộc nhiều vào các yếu tố như: pH, enzym trong đường tiêu hóa

Có 3 loại nguyên liệu chính được sử dụng để bào chế các hệ cốt đó là:

- Các polyme không tan

- Polyme thân nước tạo độ nhớt cao

- Nhóm các chất béo

+ Các cốt polyme không tan được nghiên cứu phát triển gồm có: methyl

acrylat - methyl methacrylat, polyvinyl Chlorid và polyethylen.

+ Các polyme thân nước được sử dụng gồm có: methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, natri carboxymethylcellulose

+ Các chất béo được dùng gồm có camauba, glyceryl tristearat, các alcol béo cao như cetostearyl alcol, cetyl alcol, stearyl alcol.

Phương pháp phổ biến nhất để bào chế dạng này là tạo các hỗn hợp dược chất với các tá dược tạo cốt sau đó dập hỗn hợp tạo thành viên Trong trường hợp sử dụng cốt loại chất béo, dược chất thường được phân tán trong khối cốt nóng chảy, sau đó được để cho nguội, tạo hạt, tiếp theo hạt được dập thành viên

D: là hệ số khuếch tán của dược chất trong màng (diện tích/thời gian)

dC^/dx: là sự thay đổi nồng độ của dược chất trong màng bao qua một khoảng X.

Khả năng giải phóng dược chất còn được diễn tả dưới dạng phổ biến hơn,

đó là khi bao nhân chứa dược chất bằng một màng bao không tan trong nước, dược chất phải khuếch tán trong màng và từ đó khuếch tán vào môi trường xung quanh, tốc độ giải phóng dM/dt diễn tả bằng phuofng trình:

Trong đó:

A : là diện tích khuếch tán

D : là hệ số khuếch tán

K : là hệ số phân bố của dược chất giữa màng bao và nhân dược chất

1 : là chiều dài khuếch tán (độ dày của lớp màng bao)

AC: là chênh lệch nồng độ hoạt chất giữa hai bề mặt màng

Để bao màng kiểm soát giải phóng dược chất, thường sử dung các polyme tan ít hoặc không tan trong nước hoặc dùng một hỗn hợp polyme tan vàkhông tan trong nước Khi sử dụng hỗn hợp polyme tan và không tan trongnước để bao, polyme tan trong nước sẽ tạo thành các vi mao quản, qua đó các phân tử dược chất sẽ được khuếch tán qua Các vi mao quản sẽ tạo ra các kênh có chiều dài hằng định và vì thế duy trì các điều kiện khuếch tán hằng định Trong trường hợp này tốc độ giải phóng tuân theo phưofng trình sau:

Trong đó

Cj: là nồng độ dược chất hoà tan trong nhân

C 2 ' là nồng độ dược chất ở môi trường bao quanh.

A : là nồng độ dược chất trong viên, vói đơn vị là g/ml

1 : là độ dài kênh khuếch tán (độ dày của lớp màng bao trong trường hợp

lý tưởng)

Các phương pháp thường được sử dụng để bào chế các nhân chứa dược chất gồm: bao dược chất là các tiểu phân (bột hoặc tinh thể), các hạt, pellet rồi dập viên, bao viên nén hoặc có thể dùng kỹ thuật bao film hay chế tạo vi nang Dược chất được giải phóng thường do kết quả kết hợp của hai quá trình là: hoà tan và khuếch tán, trong đó sự hoà tan là quá trình quyết định kiểm soát tốc độ giải phóng Một số nguyên liệu được sử dụng để tạo cốt, tăng độ nhớt làm giảm tốc độ khuếch tán như: ethyl cellulose, hydroxypropyl

cellulose, methyl cellulose, gelatin, polyhydroxy methacrylat, polyvinyl acetat và một số loại sáp béo.

- Hệ màng bao hòa tan

Các hệ hoà tan màng bao có thể được bào chế hoặc bằng cách bao các tiểu phân hoặc hạt của dược chất bằng các polyme tan chậm vói độ dày màng bao khác nhau hoặc bằng cách tạo các vi nang Hệ này, các hạt được bao bằng các nguyên liệu hoà tan chậm như các polyme, sáp ong, polyethylen glycol, cellulose

Khi nguyên liệu bao được hoà tan, tất cả các dược chất phía trong sẵn sàng hoà tan và được giải phóng để được hấp thu Vì vậy, dược chất giải phóng có thể được kiểm soát bằng cách điều chỉnh độ dày và độ tan của lớp màng bao Độ dày lớp màng bao có thể điều chỉnh từ mức nhỏ hofn 1 mcm đến 200 mcm bằng cách thay đổi lượng nguyên liệu bao từ 3 đến 30% tổng khối lượng nhân bao Các tiểu phân được bao có thể được dập trực tiếp thành viên hoặc đóng trong nang

: Dược chất

: Màng bao hòa tan

Hình 1.2: Hệ kiểm soát giải phóng bằng màng bao hòa tan

- Hệ màng bao thẩm thấu

Bản chất của hệ loại này là khả năng của dung dịch dược chất phía trong viên lôi cuốn nước qua màng bán thấm nhờ áp suất thẩm thấu Viên sẽ hút dịch vói tốc độ hằng định xác định bỏi tính thấm của màng và bằng áp lực

thẩm thấu của công thức nhân Vì dung dịch dược chất chỉ được chứa trong một thể tích giới hạn, nó sẽ được bơm ra khỏi viên hoặc tiểu phân qua lỗ nhỏ trên lớp bao với tốc độ được kiểm soát phù hợp với thể tích chiếm chỗ của nó Tốc độ giải phóng sẽ giảm theo đường parabol xuống đến 0 khi nồng độ xuống dưới mức bão hoà.

Miệng giải phóng

Hình 1.3: Hệ kiểm soát giải phóng bằng áp suất thẩm thấu

Hình (1.3) biểu thị một viên được bao một lớp màng bán thấm có chứa lỗ nhỏ, áp suất thẩm thấu có thể được sử dụng làm lực định hướng để tạo ra sự giải phóng dược chất hằng định, màng sẽ cho nước thấm qua một cách tự do nhưng không cho các dược chất thấm

ư u điểm của hệ thẩm thấu là nó chỉ bị ảnh hưởng bởi áp suất thẩm thấu

mà không bị ảnh hưởng bởi môi trường Tốc độ giải phóng dược chất có thể được dự đoán một cách chính xác mà không cần xét tói pH đường tiêu hoá

1.2 Vài nét về tá dược carbopol [7] [13]

+ Acrilamer: acrylic acid polymer

+ Carbopol: carboxyvinyl polmer, carboxy polymethylene, polyacrylic acid

1.2.2 Khối lượng phân tử

Carbomer là những polyme tổng hợp có phân tử lượng lớn của acid acrylic liên kết ngang, chứa 56 - 68% nhóm acid carboxylic (- COOH) tính theo khối lượng khô

Phân tử lượng của carbomer được ước tính theo lý thuyết khoảng 700 000

- 4 000 000

1.2.3 Công thức cấu tạo

Carbomer là sản phẩm trùng hợp các đom vị acid acrylic Chuỗi polyme tạo liên kết ngang vói allyl sucrose hay allylpentaeiythritol

H 1 H 1 1

Một đơn vị acid acrylic trong phân tử carbomer

1.2.4 ứng dụng trong bào chế và kỹ thuật

Carbopol hydrat hóa khi có mặt của nước, các nhóm acid carboxylic trong phân tử có thể phân ly trong môi trường nước Khi đó điện tích âm trên phần mạch chính của polyme đẩy nhau gây giãn nở polyme mạnh, sự giãn nở và tính ưa nước tạo cho nó 3 ứng dụng chính trong bào chế:

- Tác nhân làm tăng độ nhớt

- Tác nhân treo

- Tác nhân nhũ hóa trong bào chế nhũ tưcỉng D/N, vói mục đích này carbomer được trung hoà với natri hydroxid và một phần với một amin chuỗi dài như stearyl amin

Với vai trò là tác nhân treo hay tác nhân làm tăng độ nhớt, carbomer được

sử dụng chủ yếu ở dạng bào chế lỏng hoặc bán rắn, bao gồm kem, gel, thuốc

mỡ carbomer cũng được dùng trong mỹ phẩm

Với dạng bào chế viên nén, carbomer được sử dụng làm tá dược dính ướt hoặc khô và tá dược kiểm soát tốc độ giải phóng Nồng độ carbomer dùng làm

tá dược dính trong bào chế viên nén là 5 -10%

Trong quá trình tạo hạt ướt, người ta sử dụng nước hoặc hỗn hợp cồn/ nước Carbomer trở nên dính khi ở trạng thái ẩm, điều này gây khó khăn khi tạo khối ẩm, để giảm dính carbomer người ta thêm vào khối ẩm một cation nào đó, các dung dịch AICI3, CaCl2,, NaCl, KCl, MgCl2 thường được sử dụng Hiệu quả giảm dính của chất điện giải không chỉ phụ thuộc vào loại chất điện giải sử dụng mà còn phụ thuộc vào hàm lượng carbomer, và hàm lượng carbomer tối đa để phối hợp thành công vói hỗn hợp là 55% Nồng độ tối

thiểu chất điện giải cần để giảm dính tới 0,45 N (Newston) được thể hiện ở

A

Kali Chlorid Natri Chlorid Calci Chlorid

M agie Chlorid

N hôm Chlorid

Ĩ

Hàm lượng carbopol (% KL khô)

Hình 1.4: NĐ tối thiểu các chất điện giải để loại bỏ tính dính của carbopol

1.2.5 Các đặc tính khác:

* Tính acid kiềm; pH = 2,7 - 3,5 với 0,5 % w / V nước phân tán,

pH = 2,5 - 3,0 vĩi 1% w / V nước phân tán

* Tỷ trọng: 0,163 g / cm^

* Điểm chảy: ở 260®c trong vịng 30 phút

* Hàm lượng ẩm: lượng nước bình thường chiếm tĩi 2% w/w, hàm lượng

ẩm của carbomer khơng ảnh hưởng đến hiệu quả của nĩ tuy nhiên hàm lượng

ẩm tăng sẽ gây khĩ khăn trong quá trình sử dụng cũng như sự phân tán của carbopol

* Khả năng hịa tan: cĩ thể tan được trong nước, và sau khi trung hịa cĩ thể tan được trong ethanol (95%) và glycerin

* Độ n h ớ t: Carbomer phân tán trong nước dưĩi dạng dung dịch acid keo

cĩ độ nhớt thấp, khi trung hịa dung dịch này ta thu được gel cĩ độ nhớt cao Các tác nhân cĩ thể trung hịa các carbomer bao gồm: amino acid, borax, Kali hydroxid, natri bicarbonat, nái hydroxid, các amin hữu cơ như: tiiethanolamin lauryl và stearyl amin cĩ thể được dùng như là các tác nhân keo hĩa trong hệ khơng phân cực, Ig carbomer được trung hịa bởi xấp xỉ 4g NaOH

Dung dịch gel được trung hịa sẽ nhớt hơn ở pH 6 -11, độ nhớt sẽ giảm đi đáng kể ở pH <3 hoặc >12 hoặc cĩ sự cĩ mặt của các chất điện giải mạnh, gel

sẽ mất đi một cách nhanh chĩng dưới ánh sáng tử ngoại tuy nhiên cĩ thể giảm thiểu bằng cách thêm một chất chống oxy hĩa thích hợp

1.3 PVP và sự tạo phức với carbopol

Carbopol cĩ khả năng tạo phức với tất cả các PVP, trong đĩ sự tạo phức giữa carbopol và PVP K90 là nổi bật và cĩ ý nghĩa nhất Lượng tối đa carbopol - PVP K32 khơ và tinh khiết tạo phức đạt được ở tỷ lệ khối lượng 1:1 Tuy nhiên, nồng độ carbopol lại cĩ mối liên hệ tuyến tính với lượng carbopol - PVP K90 được tạo phức Tăng nồng độ carbopol sẽ làm tăng pH nhưng lại làm tăng khả năng tạo phức của carbopol - PVP K90

Dịch lọc của phức carbopol - PVP K90 có tỷ trọng biểu kiến thấp nhất và phổ IR của nó tương tự với phổ của PVP K90 tinh khiết, điều đó chỉ ra rằng toàn bộ carbopol đã phản ứng vói PVP K90.

Thí nghiệm cho thấy rằng: các đĩa trộn tự nhiên hỗn hợp carbopol - PVP K90 trương phồng từ từ và đạt tối đa sau 20 - 30 giờ, trong khi đó các đĩa phức rắn tnlcfng phồng nhanh và đạt tối đa trong vòng 20 giờ Độ dính cũng có liên

hệ trực tiếp tói hàm lượng carbopol, tuy nhiên độ dính của phức rắn carbopol - PVP K90 thấp hơn so vói hỗn hợp bột trộn tự nhiên của các polyme tinh khiết

1.4 Vài nét về glyceryl trinitrat và các dạng bào chế

1.4.1 Vài nét về glyceryl trìnỉtrat [2] [12]

Công thức cấu tạo

* Công thức phân tử : C 3 H 5 N 3 O 9

* Khối lượng phân t ử : 227,09

* Tên khoa học : 1,2,3 - Propanetriol trinitrat

Glyceryl trinitrat

Tính chất lý hóa

Dạng dầu lỏng màu vàng nhạt, vị ngọt Phát nổ nhanh khi bị làm nóng hay va chạm mạnh Kết tinh dưới 2 dạng: dạng không bền và dạng ổn định Bắt đầu bị phân huỷ ở 50 - 60°c, bay hoi đáng kể ở 100°c, tách Nitro dạng hoi Vàngởl35°c, nổở218«c

Áp suất hơi ở 20°c là 0,00026 mm Hg, ở 93°c là 0,31 mm Hg

Ig glyceryl trinitrat hoà tan được trong 800 ml nước, 4g ethanol, 18g methanol, 120g carbon disulfid Trộn lẫn được vối ether, aceton, acid acetic