Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol

Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat tác dụng kéo dài với tá dược carbopol

p BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI Ó m TRỊNH THỊ LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN GLYCERYL TRINITRAT TÁC DỤNG KÉO DÀI ■ VỚI TÁ DƯỢC CARBOPOL ■ (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC 2001-2006) Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Thanh Hải ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan Nơi thực hiện: Bộ môn Công Nghiệp Dược. Thời gian: Tháng 1/2006 đến tháng 5/2006. HẦ NỘI, THÁNG 5,2006 m ùi. 'i. £ è i e ỏ M L đ n . Çîniiiil^ iu tít th òi (fian ítọe tậfỊ từi thựe Irìĩíi khÓ€L Iníịn tồ i ĩtã nhận, đứăe ưŨL nhiều. ằjỊ ạiủup, ũà. đệnụ. úiỀễL eÁ ụ. nụhĩa từ thầụ. ạicL đÌMh ÚỈL bụn bè. Çîêi æùt bàự. tả Íồ4tạ. biA ổn, ehÒM. tpiành ữă »Mí iÁe. n h ấ t tối Çîiîjtt i l OỈjạnjụỉn^ĩhẨMjnh 'TCái^ nạưồi ihầụ, đ ă tẵ^ựA UỂfL du t dẮl, ehi búú^ OÀ hưâếtạ, dẫềt tói hjûiuL thành UhÓ€L luủtt nàụ,. Çî èi xi n, e h ă tt í h ăn h eẩm. ổ*t ÇĩhẨ^Ja i l QííjỊfẪtựễjn. ' ^hi Çîfinh Man, n g itò ì đjã luồ*L đ ệề tợ . o iỀ tt g iú fb ds^ ỈÂi ím * tg . utJờl th à i qJu uL ạí£L. ^ ồ i etutg. XÙI ụửi lề i eảwt ốtL tầ i (Ban ạiÓLm. kiêiL cÙMtjq. eáe. thầụ, eà ụìáo eáe bê- ítàct b ìĩt là. eÓA ỉltầụ eồ- ÚỈI k í tliu ât ũièn ở ht) mòềt ^ềnụ. ttghiềẹt ^ưđ€.ị fihè*tg, ^JWJ) - Çîi^uièfng. <ĩ)ại hjôe. n)tiốe Qlội ĩtã nhiỀi tìn h ạìủnạ dạụ eltớ tồi những. Uiến thứa ạ u í háu tmềtg. tiíiũnạ Itíìitt ítạe qua eủnạ. như ivontị qu á trình làm Ulióu lu ận. QfM£L đăụ. là i cũnq. bàụ. tẻ- lồng, b iâ ổn. ẵÚiL iắ e tới ạ ia dittítf bạn, bề Là những, nạAiồi Luòn. đềnụ. ơiỀHf gỉú ^ đẽ^ IM lạtì- ttto i điều. tùền. ihuẠễt Iđi eho^ tồi ù^ứnạ. iu ế t tứũĩnụ. nủềẽL thánụ. qua. 'JÔCL nồif thúnjq. 5 neun. 200Ó Sinh- ơiỀềt ^rin h ÇîhiJÊinh • • MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về thuốc TDKD 1.1.1. Khái niệm 3 1.1.2. Phân loại thuốc TDKD 4 1.1.3. UÍI nhược điẻm của dạng thuốc TDKD 4 1.1.4. Một số hệ thuốc dùng qua đưòíng uống và cơ chế giải phóng dược chất 5 1.2. Vài nét về tá dược carbopol 1.2.1. Danh pháp 12 1.2.2. Khối lượng phân tử . 13 1.2.3. Công thức cấu tạo 13 1.2.4. ứig dụng trong bào chế và kỹ thuật 13 1.2.5. Các đặc tính khác 15 1.3. PVP và sự tạo phức với carbopol 15 1.4. Vài nét về glyceryl trinitrat và các dạng bào chế 1.4.1. Vài nét về glyceryl trinitrat 16 1.4.2. Một số dạng bào chế glyceryl trinitrat 19 PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 21 2.1.2. Phương pháp thực nghiệm 22 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc giữa nồng độ glyceryl trinitrat và diện tích pic 24 2.2.2. Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên đối chiếu Nitromint có trên thị trường 25 2.2.3. Nghiên cứu bào chế viên glyceryl trinitrat 27 2.2.4. Đánh giá các yếu tố ảnh hưcmg từ khả năng giải phóng glyceryl trinitrat của viên 28 2.2.5. Lựa chọn công thức 34 PHẦN 3 : KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 1. Kết luận 36 2. Đề xuất 36 TÀI LIỆU THAM KHẢO 37 CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP Dược điển Anh. DC Dược chất. HH Hỗn hợp. NĐ Nồng độ. KL Khối lượng. PhEur Dược điển châu Âu. PVP Polyvinyl pyưolidon. TDKD Tác dụng kéo dài. USP Dược điển Mỹ. ĐẶT VẤN ĐỂ Kể từ khi được đưa vào sản xuất lần đầu tiên vào những năm 50 của thế kỷ XX, thuốc TDKD luôn là dạng thuốc được quan tâm và tập trung nghiên cứu phát triển. Vói những ưu điểm vượt trội thể hiện trên lâm sàng như: giảm tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cũng như nâng cao hiệu quả trong điều trị các bệnh mãn tính (tim mạch - huyết áp, hen phế quản, tâm thần mà quá trình điều trị đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc đều đặn, liên tục trong một thòi gian dài), thuốc TDKD đã ngày càng phát triển và khẳng định được vị trí trong ngành công nghiệp bào chế thuốc. Glyceryl trinitrat do nhà bác học Alfred Nobel tìm ra năm 1862, là một chất dễ gây cháy nổ đã từng được dùng làm thuốc nổ trong quân sự. Với các tác dụng dược lý trên tim mạch cùng với các ứng dụng trong công nghệ bào chế, glyceryl trinitrat ngày nay còn được biết đến với vai trò là một thuốc có tác dụng giãn mạch mạnh được sử dụng để điều trị đau thắt ngực và suy tim sung huyết. Tuy nhiên, thuốc có thcd gian bán thải ngắn, tác dụng chỉ kéo dài 30 phút, vì vậy khi dùng thuốc ở dạng quy ước thì phải dùng nhiều lần trong ngày gây phiền phức cho người bệnh, bên cạnh đó nồng độ thuốc trong máu thất thường có thể gây ra các tác dụng không mong muốn. Chính vì vậy, cải tiến dạng thuốc quy ước của glyceryl trinitrat nhằm khắc phục các nhược điểm và cải thiện hiệu quả điều trị trên cơ sở điều chỉnh sự giải phóng dược chất trên dạng thuốc TDKD là một yêu cầu hết sức cần thiết trong thực tế điều trị. Để đáp ứng nhu cầu đó, trên thế giới đã có nhiều nghiên cứu và cho ra đời nhiều chế phẩm glyceryl tiinitrat TDKD, hiện nay trong nước cũng đã có những cơ sở sản xuất chế phẩm này như: công ty Dược phẩm Thanh hóa, công ty Dược phẩm Vĩnh Phúc Với mục đích phát triển và làm phong phú thêm dạng thuốc glyceryl trinitrat TDKD, chúng tôi thực hiện đề tài "Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat TDKD với tá dược carbopol** với các mục tiêu sau: 1. Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trỉnitrat TDKD bằng phương pháp xát hạt ướt. 2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược carbopol tới sự giải phóng dược chất từ cốt 3. Xây dựng công thức tối ưu để bào chế viên nén glyceryl trìnitrat TDKD với tá dược carbopol 934. PHẦN 1 - TỔNG QUAN 1.1. Vài nét về thuốc TDKD 1.1.1. Khái niệm [6] [9] [10] Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian nhằm duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài với mục đích nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm bớt số lần dùng thuốc cho ngưòi bệnh. Một dạng thuốc uống TDKD lý tưởng là một dạng thuốc phân liều được thiết kế sao cho có thể giải phóng nhanh một lượng dược chất xác định của tổng liều ở đường tiêu hóa đủ để được hấp thu tạo ra đáp ứng điều tn mong muốn. Phần còn lại của liều sẽ được giải phóng theo tốc độ yêu cầu đủ để hấp thu và duy trì nồng độ dược chất trong máu nằm trong giới hạn có tác dụng điều trị. Để đạt được yêu cầu này, tốc độ hấp thu từ phần liều còn lại vào cơ thể cần phải bằng vói tốc độ đào thải dược chất ra khỏi cơ thể qua các con đường khác nhau trong thòi gian duy trì tác dụng mong muốn. Do dạng thuốc này có khả năng duy trì hằng định hàm lượng dược chất trong máu hoặc cơ quan đích cần tác dụng nên chúng còn được gọi là dạng thuốc kiểm soát giải phóng. Dược điển Mỹ quy định: Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc quy ước. Những ký hiệu, thuật ngữ thường được dùng kèm theo tên biệt dược của chế phẩm TDKD: Retard (tác dụng chậm), SR (Sustained - Release: giải phóng kéo dài), LA (Long Acting: TDKD), TR (Timed - Release: giải phóng theo thời gian) 1.1.2. Phân loại thuốc TDKD Hiện nay, dạng thuốc tác dụng kéo dài đã ngày càng trở nên phổ biến trong thực tế điều trị, nhiều cách phân loại các dạng thuốc này đã được đưa ra, một trong các cách phân loại đó là: ❖ Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged - release, extended - release) ❖ Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release) ❖ Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release, timed - release) ❖ Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release) ❖ Thuốc giải phóng tại đích (target - release, sidespecific - release) 1.13. ưu nhược điểm của dạng thuốc TDKD [ 5] [6] * ư u điểm: Các thuốc TDKD được phát triển nhằm mục đích tăng cưcttig tác dụng điều trị của thuốc so với các dạng thuốc quy ước, sự tăng cường tác dụng điều trị đó tạo ra các ưu điểm lớn của dạng thuốc như: - Bệnh nhân dễ chấp nhận do giảm được số lần dùng thuốc, giảm phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ điều trị của ngưòd bệnh. - Lượng dược chất được đưa vào cơ thể ít hơn so với các dạng thuốc quy ước và vì thế: + Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ kích ứng tại chỗ. + Giảm thiểu hoặc loại bỏ tác dụng phụ toàn thân, + Thích hợp vói các trường hợp điều trị bệnh mãn tính. + Giảm thiểu sự tích lũy thuốc khi sử dụng dài ngày. - Tăng cường hiệu lực điều trị do: + Chữa trị hoặc kiểm soát tình trạng bệnh tốt. + Tăng cường kiểm soát tình trạng người bệnh, ví dụ: giảm sự dao động mức nồng độ dược chất. + Tăng sinh khả dụng của các thuốc. + Thu được các tác dụng đặc biệt, ví dụ: aspirin tác dụng kéo dài uống vào buổi tối để loại bỏ chứng viêm khớp vào buổi sáng hôm sau (Bào chế thời khắc chronopharmaceutics) - Kinh tế hơn. * Nhược điểm: - Nếu có hiện tưcmg ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được. - Đòi hỏi kỹ thuật cao. - Chỉ có một số rất ít dược chất điều chế được dưới dạng thuốc TDKD. 1.1.4. Một sô' hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống và cơ chế giải phóng dược chất [6] [9] Với các hệ giải phóng kéo dài, sử dụng đường uống là đường sử dụng thích hợp nhất và được chú ý nhiều do có nhiều thuận lợi như: người bệnh chấp nhận dễ dàng, đưòfng sử dụng tưcíng đối an toàn so với các đường sử dụng thuốc tiêm. Dạng thuốc này có thể được phát triển trên cơ sở của các hệ: - Hệ cốt: giải phóng dược chất theo cơ chế: + Khuếch tán. + Ảnmòn. - Hệ màng bao: giải phóng dược chất theo cơ chế: + Khuếch tán. + Hoàtan. + Thẩm thấu. a. Các hệ cốt Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những chất dễ tan phân tán đều trong cốt. - Hệ cốt trơ khuếch tán [...]... này carbomer được trung hoà với natri hydroxid và một phần với một amin chuỗi dài như stearyl amin Với vai trò là tác nhân treo hay tác nhân làm tăng độ nhớt, carbomer được sử dụng chủ yếu ở dạng bào chế lỏng hoặc bán rắn, bao gồm kem, gel, thuốc mỡ carbomer cũng được dùng trong mỹ phẩm Với dạng bào chế viên nén, carbomer được sử dụng làm tá dược dính ướt hoặc khô và tá dược kiểm soát tốc độ giải phóng... các yếu tố như: tỷ lệ lượng carbopol, tỷ lệ của PVP so vói carbopol, loại PVP sử dụng Bào chế viên theo phương pháp 2.1.2.3, trộn hạt khô với 1% Magnesi stearat sau đó dập viên bằng chày 8 mm Các công thức bào chế mẫu được trình bày trên bảng 2.3 Bảng 2.3: Các công thức bào chế mẫu nghiên cứu (công thức cho 100 viên) Nguyên liệu Mẫu HH glyceryl Carbopol 934 PVP-K30 PV P-K 90 trinitrat 2% MO 130 0 0 0... giải phóng invitro của viên Nitromint 2,6 mg (EGIS) trên thị trường, dùng đồ thị này để tham khảo và đối chiếu trong quá trình nghiên cứu - Bào chế viên nén glyceryl trinitrat TDKD với các tá dược: Carbomer 934, PVP, Magnesi stearat - Lựa chọn công thức dập viên có đường giải phóng gần vói đồ thị của viên Nitromint đối chiếu 2.1.2.2 Phương pháp định lượng glyceryl trìnitrat Glyceryl trinitrat được định... (Hungary) công bố, chế phẩm Nitromint phải đạt yêu cầu: 2 giờ: giải phóng 24-45% lượng dược chất 4 giờ: giải phóng 45 - 70% lượng dược chất 6 giờ: giải phóng 55 - 85% lượng dược chất Như vậy viên mẫu khảo sát đã đạt tiêu chuẩn về tỷ lệ giải phóng dược chất theo thời gian 2.2.3 Nghiên cứu bào chế viên glyceryl trinitrat !'i ■-V / 2,23.1 Thiết kê'công thức bào chế Các mẫu nghiên cứu được thiết kế để... trong huyết tương sau 30 giây, đạt mức tối đa sau 2 phút, thòi gian bán huỷ huyết tương là 3 - 4 phút Như vậy tác dụng của glyceryl trinitrat ngắn, bắt đầu sau 0,5 - 2 phút, kéo dài 30 phút Chất chuyển hóa là glyceryl dinitrat có tác dụng giãn mạch kém 10 lần chất mẹ Tác dụng dược lý Thuốc tác động chủ yếu trên hệ tĩnh mạch, vói liều cao làm giãn các động mạch và tiểu động mạch do đó làm giảm cả tiền... thấy sử dụng carbopol trong công thức có thể kéo dài thời gian giải phóng dược chất khỏi viên Khi tăng tỷ lệ carbopol trong công thức thì thcd gian giải phóng dược chất tăng lên - Với viên không có carbopol, lượng glyceryl tiinitrat giải phóng rất nhanh theo thời gian, chỉ sau khoảng 20 phút dược chất đã giải phóng khoảng trên 85 % - Các công thức sử dụng carbopol, thời gian giải phóng đều kéo dài hơn,... carbomer 1.2.4 ứng dụng trong bào chế và kỹ thuật Carbopol hydrat hóa khi có mặt của nước, các nhóm acid carboxylic trong phân tử có thể phân ly trong môi trường nước Khi đó điện tích âm trên phần mạch chính của polyme đẩy nhau gây giãn nở polyme mạnh, sự giãn nở và tính ưa nước tạo cho nó 3 ứng dụng chính trong bào chế: - Tác nhân làm tăng độ nhớt - Tác nhân treo - Tác nhân nhũ hóa trong bào chế nhũ tưcỉng... độ đã khảo sát với hệ số tương quan = 0,9972 » 1 Đồ thị được dùng để xác định phần trăm dược chất giải phóng từ các mẫu nghiên cứu 2.2.2 Khảo sát khả năng giải phóng dược chất của viên đối chiếu Nitromint có trên thị trường Viên nén Nitromint 2,6 mg, chứa 2,6 mg glyceryl trinitrat của hãng EGIS - Hungary sản xuất được chọn làm viên đối chiếu trong quá trình khảo sát các mẫu viên nghiên cứu Tiến hành... lượng dược chất giải phóng dài nhất cũng chỉ đến khoảng 60 phút 2.2.4.2 Ảnh hưởng của PVP - K30 sử dụng trong công thức Qua các tài liệu tham khảo nhận thấy carbopol có khả năng tạo phức với một số các polyme khác, trong số đó có PVP, làm kéo dài khả năng tnrofng nở của carbopol trong nước Vì vậy hỗn hợp carbopol và PVP có thể được sử dụng để làm cốt cho dạng thuốc viên để kéo dài giải phóng dược chất... là độ dài kênh khuếch tán (độ dày của lớp màng bao trong trường hợp lý tưởng) Các phương pháp thường được sử dụng để bào chế các nhân chứa dược chất gồm: bao dược chất là các tiểu phân (bột hoặc tinh thể), các hạt, pellet rồi dập viên, bao viên nén hoặc có thể dùng kỹ thuật bao film hay chế tạo vi nang Dược chất được giải phóng thường do kết quả kết hợp của hai quá trình là: hoà tan và khuếch tán, trong . p BỘYTẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI Ó m TRỊNH THỊ LINH NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN GLYCERYL TRINITRAT TÁC DỤNG KÉO DÀI ■ VỚI TÁ DƯỢC CARBOPOL ■ (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC 2001-2006) Người. phẩm. Với dạng bào chế viên nén, carbomer được sử dụng làm tá dược dính ướt hoặc khô và tá dược kiểm soát tốc độ giải phóng. Nồng độ carbomer dùng làm tá dược dính trong bào chế viên nén là. Phúc Với mục đích phát triển và làm phong phú thêm dạng thuốc glyceryl trinitrat TDKD, chúng tôi thực hiện đề tài " ;Nghiên cứu bào chế viên nén glyceryl trinitrat TDKD với tá dược carbopol* *