Nghiên cứu bào chế viên nén clorpheniramin maleat tác dụng kéo dài

Trong phạm vi khóa luận này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén clorpheniramin maleat TDKD với mục tiêu: Lựa chọn được công thức bào chế thích hợp đáp ứng yêu cầu giải phón

BỘ Y TÊTRƯỜNG ĐAI HOC Dươc HÀ NÔI

DOÃN THỊ THU HIỂN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN CLORPHENIRAMIN MALEAT

TÁC DỤNG KÉO DÀI

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ KHOÁ 1997-2002)

Người hướng dẫn : THS Phạm Thị Minh Huệ

TS Võ Xuân Minh

Nơi thực hiện : Bộ môn Bào Chế

Thời gian thực hiện: 03- 05/2002.

Hà Nội, 05- 2002

ẳ Ờ ^ Ẽ c ẩ M ơ n

(J)ới Lầttạ, Uttih irstig ứÁ lùỀễ ổn ỉÁU iẮe.f ehứ fihéft em itiắđe hùụ tú

lồi eẩm đỡL ehAtt thỉưih lổii

đị'^ÔS^ ^ h x u n đîkl JHinh 'Jôuî

'X)ỉi Qắội, tháng, 05 nủtn, 2002.

Sĩnh úiêtL G)ỡã.n đîhî ^ h u Jôlên

MỤC LỤC

Trang

ĐẶT VẤN ĐỂ 1

PHẦN 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Vài nét vé thuốc tác TDKD 2

1.2 Một sô hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống 4

\.2 A H ệcố t 4

1.2.2 Hệ màng bao 6

1.2.3 Hệ thẩm thấu 7

1.3 Vài nét vê clorpheniramin maleat 7

PHẦN 2 THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 11

2.1 Nguyên vật liệu và phưoỉng pháp nghiên cứu 11

2.1.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 11

2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 11

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 13

2.2.1 Xây dựng đường chẩn clorphenỉramin maleat 13

2.2.2 Lựa chọn tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất 14

2.2.3 Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén clorpheniramin maleatTDKD 16

2.2.4 Khảo sát ảnh hưởng của các thông số thí nghiệm đến khả năng giải phóng dược chất từ viên nén 19

2.2.5 Lựa chọn công thức tối ưu 26

22.6 Khảo sát một số yếu tố kỹ thuật đến tốc độ giải phóng dược chất

PHẦN 3 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 31

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Công thức cấu tạo Dược chất

Ethyl cellulose Giải phóng Phân tử lượng Tác dụng kéo dài Sinh khả dụng Thời gianUnited states pharmacopoeia (Dược điển Mỹ)

ĐẶT VẤN ĐỂ

Trong những năm gần đây, việc sản xuất và sử dụng viên nén tác dụng kéo dài (TDKD) có sự gia tăng đáng kể Dạng bào chế này được thiết kế nhằm giúp cho dược chất được giải phóng từ từ sau khi uống Sự ra đời của thuốc TDKD xuất phát từ nhu cầu thực tế điều trị, đặt biệt là những trưòfng hợp điều trị các bệnh mãn tính và kinh niên, đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc thường xuyên và kéo dài Trong các trường hơp này, thuốc TDKD giúp cho việc dùng thuốc đúng đắn của bệnh nhân, đồng thời giảm được các tác hại hay tác dụng không mong muốn Chính vì vậy khiến cho việc dùng viên nén TDKD trở nên thông dụng

Clorpheniramin maleat là một loại thuốc kháng histamin H) có thể được dùng để điều trị chứng viêm mũi do vận mạch hay dị ứng, viêm kết mạc do dị ứng, nổi mày đay, dị ứng với máu hay huyết thanh đối với bệnh nhân nhạy cảm nhưng lại có thời gian bán thải ngắn (Ti/2 = 4-6*') nên nếu dùng dưới dạng thuốc quy ước thì phải dùng nhiều lần trong ngày, gây bất tiện cho bệnh nhân

Cho đến nay chưa có dạng thuốc clorpheniramin maleat TDKD nào được sản xuất trong nước Vì vậy, chúng tôi chọn clorpheniramin maleat làm đối tượng nghiên cứu Trong phạm vi khóa luận này, chúng tôi tiến hành

nghiên cứu bào chế viên nén clorpheniramin maleat TDKD với mục tiêu: Lựa

chọn được công thức bào chế thích hợp đáp ứng yêu cầu giải phóng dược chất trong 12^.

Để thực hiện mục tiêu này, đề tài có những nội dung chính như sau:

• Khảo sát lựa chọn tá dược kéo dài

• Xây dựng công thức TDKD tối ưu

• Khảo sát một số ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế tới sự giải phóng dược chất ra khỏi viên nén

P H Ầ N l TỔNG QUAN

1.1 Vài nét về thuốc TDKD

1.1.1 Khái niệm về thuốc TDKD.

Ý tưởng về thuốc TDKD đã có từ lâu nhưng mãi đến năm 1952, chế

phẩm Spansule - dạng thuốc TDKD đầu tiên được đưa ra thị trường Cho đến

nay, thuốc TDKD đã phát triển nhanh chóng với hàng loạt chế phẩm có trên

thị trường

• Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi

điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm

tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh[ 6].

Theo dược điển Mỹ qui định: Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một

nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc qui ước

1.1.2 Theo nhiệu tài liệu, có thể chia thuốc TDKD ra thành các loại

sau [6], [3]:

- Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, extended- release): là

thuốc có khả năng giải phóng từ từ liên tục dược chất trong thời gian mong

muốn để duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled-release): cũng là thuốc

TDKD nhưng ở mức cao hơn, bao hàm ý nghĩa duy trì nồng độ dược chất

hằng định trong máu trong phạm vi điều trị và định hướng (khu trú) tác dụng

của thuốc ở những phạm vi nhất định trong cơ thể

- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release): như

thuốc giải phóng có kiểm soát nhưng tốc độ giải phóng dược chất được kiểm

soát chặt chẽ hơn theo một chương trình thời gian định sẵn

- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release): là những chế phẩm chứa

những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian

nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong phạm vi điều trị nhưng

không hằng định

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted - release): là các chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ

dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu quả

điều trị

Hình 1: Đồ thị giải phóng dược chất của các dạng thuốc

MTC: Nồng độ thuốc tối thiểu gây độc

MEC: Nồng độ thuốc tối thiểu có tác dụng

1.13 ưu nhược điểm của thuốc TDKD.[6J

• ư u điểm:

- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị,

giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh -

đáy) do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm phiền phức, tránh

quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chê độ

liều đã được chỉ định, do đó nâng cao được hiệu quả điều trị - đặc biệt là ở

những người bị bệnh mãn tính, kinh niên phải điều trị dài ngày

- Nâng cao được SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt

để hofn, có thể điều chỉnh cho thuốc được giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu,

trong nhiều trường hợp tập trung được nồng độ dược chất cao tại nơi cần điều

trị, phát huy tối đa tác dụng của thuốc

- Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó;

+ Tối thiểu hóa hoặc loại trừ được phản ứng bất lợi

+Tối thiểu hóa sự tích lũy thuốc khi điều trị các bệnh mãn tính.+ Có tính kinh tế hơn ,

sinh học ở cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng

lâm sàng so vói ý đồ thiết kế ban đầu

- Chỉ có một số rất ít dược chất chế được dưới dạng thuốc TDKD

1.2 Một sô hệ thuốc TDKD dùng qua đường uống [6]:

Dựa theo cấu tạo và phương pháp chế tạo có thể chia thuốc TDKD thành các dạng sau:

1.2.1 Hệ cốt (Matrìx):

Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những chất dễ tan phân tán đều trong cốt Tùy theo cơ chế giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa thì có thể chia hệ cốt thành 3 loại:

- Cốt hòa tan (hình 2): Thưcmg sử dụng nguyên liệu tạo cốt là các polymer thân nước, có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan chậm trong nước: gôm, thạch, gelatin, PEG, PVP, dẫn chất cellulose (CMC, HPMC, NaCMC, MC ) Khi tiếp xúc với dịch tiêu hóa các polymer này sẽ trưofng nở tạo thành lớp gel xung quanh tiểu phân dược chất Lớp gel này đóng vai trò như là hàng rào kiểm soát sự giải phóng, hòa tan dược chất Loại cốt hòa tan, viên thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng hoặc xát hạt ướt

- Cốt ăn mòn (hình 2): Nguyên liệu tạo cốt thường là các loại sáp, dầu hydrogen hóa, acid béo, alcol béo cao và polymer ăn mòn theo pH (CAP,

Eudragit ) Sau khi uống, các tá dược này bị phân giải dần do men nên viên

được “ăn mòn” từ từ trong đưòíng tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất

Để điều chỉnh sự giải phóng của hệ đôi khi người ta thêm vào cốt các tá dược

thân nước Khi bào chế viên có cấu trúc ăn mòn theo phương pháp tạo hạt

thông thường hoặc bằng cách đun chảy tá dược (tá dược sơ nước), thêm bột

dược chất vào trộn đều, để nguội rồi xát hạt qua rây hoặc tạo hạt theo phương

pháp phun sấy lạnh

DC đã giảiphóng

Hình 2: Cốt hòa tan và cốt ăn mòn

- Cốt khuếch tán (hình 3); Nguyên liệu tạo cốt là các polymer không tan trong nước như EC, Eudragit, Carbomer và có thể dùng một số tá dược

vô cơ: dicalci phosphat, calci sulphat Dược chất được phân tán vào một cốt

trơ xốp, không tan trong đường tiêu hóa Sau khi uống, dịch tiêu hóa sẽ thấm

vào viên qua hệ vi mao quản, hòa tan dược chất rồi khuếch tán ra ngoài và cốt

được đào thải nguyên vẹn ra ngoài

Hình 3: Hệ cốt khuếch tán

1.2.2, Hệ màng bao:

Bao dược chất bởi một màng bao mỏng, màng này đóng vai trò là hàng

rào kiểm soát quá trình giải phóng dược chất Dựa vào bản chất của màng bao

có thể chia hệ màng bao thành 2 loại: hệ màng bao hòa tan và hệ màng bao

khuếch tán

- Hệ màng bao khuếch tán (hình 4): Dược chất được bao bằng một màng polymer không tan trong dịch tiêu hóa Các polymer này là EC, PVA,

Eudragit nước từ bên ngoài thấm vào màng, làm màng hút nước và trương

nở, kết hợp với sự có mặt của một số tá dược tan trong nước có trong thành

phần của màng tạo nên những kênh dẫn nước, đưa nước vào hòa tan dược chất

trong hệ Và cuối cùng dược chất được khuếch tán ra môi trường bên ngoài

DC trong hê

DC được giải _ phóng

Hình 4: Hệ màng bao khuếch tán

- Hệ màng bao hòa tan (hình 5): Bao dược chất bởi một màng bao hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đưcmg tiêu hóa, màng này đóng vai trò là

hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc Nguyên liệu

tạo màng là các polymer thân nước (CMC, gôm, gelatin ) hoặc các chất cao

phân tử bị thủy phân, ăn mòn bởi pH hoặc hệ men trong đưcmg tiêu hóa

(Eudragit, CAP, sáp, dầu hydrogen hóa ) Có thể tiến hành bao dược chất

bằng nhiều loại màng bao có độ dày khác nhau hoặc xen kẽ bao từng lớp dược

chất - màng bao hòa tan để điều chỉnh tốc độ giải phóng dược chất của hệ Hạt

sau khi được bao có thể đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén

Dược chất

Màng bao hoà tan

Màng bao hoà tan

Hình 5: Hệ màng bao hòa tan

1.2.3 Hệ thẩm thấu (hình 6):

Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất Như vậy viên nén thẩm thấu có cấu trúc gần giống với hệ màng bao, sự giải phóng dược chất được kiểm soát qua màng bán thấm Hệ này có ưu điểm là dễ đạt được tốc độ giải phóng hằng định và sự giải phóng dược chất ít phụ thuộc vào các yếu tố ngoại môi nhưng lại phụ thuộc nhiều vào bản chất của chất tạo màng bao và các chất phụ gia Tuy nhiên hệ thẩm thấu đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao

Các chất tạo màng bao thường dùng: acetat cellulose, polyvinylclorid Ngoài ra có thể thêm các chất phụ như chất làm dẻo, chất làm tăng độ thấm

1.3.1 Công thức cấu tạo [7], [16]

o

\ 0 Ho

* Phân bố: Thuốc phân bố nhanh và rộng trong cơ thể, qua được hàng rào máu não Nồng độ thuốc trong huyết tương ở trạng thái ổn định khi tiêm tĩnh mạch ở ngưòi lófn trung bình là 2,5-3,2 1/kg, ở trẻ em là 3,8 1/kg Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 69-72%

* Chuyển hóa: Thuốc bị chuyển hóa ở gan, Chất chuyển hóa là desmethyl và didesmethyl clorpheniramin,

* Thải trừ: Thuốc và chất chuyển hóa bị thải trừ qua nước tiểu, sự thải

trừ phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu, Ti/2 = 4 - 6^.

1.3.5 Tác dụng dược lý:

* Tác dụng kháng histamin thực thụ:

- Thuốc kháng histamin Hi ức chế cạnh tranh với histamin tại receptor

Hị, khi dư thừa chất vận chủ (histamin) thì histamin đẩy chất đối kháng là những thuốc trên (kháng histamin) ra khỏi receptor, từ đó thuốc giảm hoặc hết tác dụng Do vậy thuốc chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng

- Thuốc có tác dụng dự phòng tốt hơn là chữa vì một khi đã tiết ra thì histamin tiếp tục tạo hàng loạt phản ứng và các hạt sẽ giải phóng tiếp những chất trung gian khác mà thuốc kháng Hi không đối kháng được

* Tác dụng khác:

- Trên thần kinh trung ương: thuốc ức chế thần kinh trung ương, làm dịu, giảm khả năng tập trung tư tưcmg, ngủ gà, chóng mặt Tác dụng ức chế receptor Hj trung ương này có thể kéo theo tác dụng kháng cholinergic, làm tăng tác dụng làm dịu, giảm khả năng nhớ

- Một số bệnh dị ứng cấp hoặc mãn đường hô hấp: viêm mũi dị ứng, sổ

mũi mùa, viêm màng kết hợp với dị ứng

- Dị ứng ngoài da: mày đay, da nổi quầng, phù quincke

- Dị ứng do thức ăn, thuốc

- Phản ứng, dị ứng với máu, huyết thanh

- Điều trị phối hợp shock phản vệ

- Tăng tác dụng của thuốc ho: dùng rộng rãi, có trong nhiều thành phần của thuốc ho

1.3.7 Tác dụng phụ:

- Ngủ gà, khó chiụ.

- Khô miệng, táo bón, khó tiểu tiện, bí đái

1.3.8 Chống chỉ định:

- Liên hệ tói tác dụng kháng cholinergic: phì đại tuyến tiền liệt, glocom

góc hẹp, nghẽn ống tiếu hóa và đường tiết niệu, nhược cơ khi dùng IMAO

- Quá mẫn với thuốc

- Phụ nữ có thai và cho con bú,

- Đặc biệt cấm dùng khi lái xe, đang vận hành máy móc hoặc làm việc nơi nguy hiểm, uống rượu

13.9 Liều dùng:

- Người lớn: 4mg/ lần X 4-6 lần ngày; liều tối đa: 24mg/ ngày

Viên TDKD : 8-12mg/ lần X 21ần/ ngày

- Trẻ em; 1-2 tuổi : Img/ lần x21ần/ ngày

2-5 tuổi ; Img/ lần X 4-61ần/ ngày; liều tối đa: 6mg/ ngày

6-12 tuổi : 2mg/ lần X 4-61ần/ ngày; liều tối đa: 12mg/ ngày Viên TDKD : 6-12 tu ổ i: 8mg/ ngày

1.3.10 Các chê phẩm clorphenimmin maleat TDKD trên thị trường [7]

+ Teldrin Allergy (Smithkline Beecham), viên nang 8mg, 12mg

+ Chlor-trimeton (Schering-Plough), viên nén 8mg kéo dài s*’, 12^

+ Extendryl (Fleming), viên nang 4mg

+ Comhist LA ( Roberts), viên nang 4mg

+ Linhist LA (Rugby), viên nang 4mg

+ Contac (Smithkline Beecham), viên nang 8mg, kéo dài 12^

+ Brexin LA ( Savage), viên nang 8mg

+ Codimal LA (Schwarz), viên nang 8mg

+ Tri-Phen-Chlor LA (Rugby), viên nén 5mg

+ Nolamine (Canrick), viên nén 4mg

PHẦN 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ.

2.1 Nguyên vật liệu và phưomg pháp thực nghiệm

2.1.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu:

Tất cả các nguyên liệu trên đều đạt tiêu chuẩn DĐVN 3 hoặc USP 24-

2000 hoặc Dược điển Anh 1998

• Phương tiện nghiên cứu :

- Máy dập viên tâm sai (ERWEKA): bộ chày cối dập viên (Ị) = 6 mm; (|) = 7 mm,

- Máy quang phổ UV- VIS HeẰios (Anh),

- Máy trắc nghiệm hòa tan - ERWEKA- DT (Đức)

- Cân phân tích và cân kỹ thuật Mettler

- Máy xác định lực gây v5 viên ERWEKA

2.1.2.Phương pháp nghiên cứu:

Để thực hiện các nội dung như đã nêu, chúng tôi sử dụng các phưoỉng pháp sau:

a Phương pháp bào chế viên nén dorpheniramin maleat TDKD:

Viên nén clorpheniramin maleat TDKD được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt:

- Các nguyên liệu; clorpheniramin maleat, tá dược kéo dài, Lycatab, Avicel được cân theo công thức và trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép.

- Hỗn hợp bột đem tạo khối ẩm bằng cồn 80°

- Xát hạt qua rây 0,5 mm, hạt thu được đem sấy ở 50° C/1’’.

-Trộn hạt với hỗn hợp tá dược trơn magnesi stearat và Aerosil (1:1) với

tỉ lệ 1 % so với khối lượng hạt

- Đem dập viên với chày cối có đường kính (|) = 6 mm Khối lượng viên

80 mg, hàm lượng clorpheniramin maleat 8 mg, lực gây vỡ viên từ 8-10 kg

b Phương pháp khảo sát độ hòa tan của clorpheniramin maleat theo USP, Tes t l

Sử dụng trắc nghiệm hòa tan để đánh giá lượng clorpheniramin maleat giải phóng sau những khoảng thời gian xác định

Máy trắc nghiêm hòa tan (Dissolution tester) ERWEKA-DT, với các thông số sau:

- Cho viên nén vào môi trưòfng hòa tan trong cốc

- Sau những khoảng thời gian xác định 1’’, 2’’ , 3'^, 4^, 5'', 6'’, 1'", 8'^ Hút

chính xác lOml môi trường hòa tan, lọc qua giấy lọc Bổ xung lOml môi trường vào

- Đo mật độ quang của dịch lọc ở bước sóng 261nm.

- Dựa vào đường chuẩn của clorpheniramin maleat để xác định phần

trăm clorpheniramin maleat giải phóng ồ các thời điểm khác nhau.

c Phương pháp bố trí thí nghiệm và tối ưu hoá.

Thí nghiệm được bố trí theo phương pháp qui hoạch thực nghiệm, tối ưu hoá theo chương trình STATGRAPHICS 7.0

Kết quả thực nghiệm được xử lý theo toán quy hoạch thực nghiệm với

sự trợ giúp của phần mềm EXCEL 97

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét

2.2.1 Xây dựng đường chuẩn clorphenỉramỉn maleat:

Đường chuẩn biểu thị mối quan hệ giữa nồng độ dược chất với mật độ quang trong môi trường hòa tan Đường chuẩn này sẽ dùng để xác định phần trăm dược chất giải phóng từ các mẫu viên sau những khoảng thời gian xác định

2.2.2 Lựa chọn tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất.

Để xây dựng được một công thức viên nén dạng cốt có khả năng kéo dài sự giải phóng clorpheniramin maleat, chúng tôi tiến hành so sánh giữa 2 tá dược EC và Carbomer đại diện cho 2 cơ chế giải phóng thuốc khác nhau

- EC: là polymer không tan trong nước, giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán,

- Carbomer: là tá dược thân nước, trương nở trong nước tạo lớp gel kiểm soát sự giải phóng và hòa tan dược chất (cốt trương nở - hòa tan)

Trên cơ sở tham khảo tài liệu, chúng tôi thiết kế công thức viên nén nhưsau: