Nghiên cứu bào chế viên bao tan trong ruột omeprazol

BÔ Y TÉ TRl/ÔNG DAI HOC DÜOC HÀ NÔI NGUYEN THI LY NGHIÊN CÜXJ BÀO CHÊ VIÊN BAO TAN TRONG RUÔT OMEPRAZOL ( KHOÂ LUÂN TOT NGHIÊP DÜÜC SŸ KHOÂ 20(>2; 2007 ) \ Nai thuc hiên : Bô mon Công Nghiêp Duoc Phông GMP Trirông Dai hoc Diroc Hà Nôi Tho'i gian thuc hiên: 8/2006 —5/2007 HÀ NÔI, Thâng 05, 2007 LÔI CÂM ON Dé cô dirac két quâ nhir ngày hôm nay, tôi xin bày tô long biê't an sâu sâc tôi thây giâo- TS. Nguyên Thanh Hâi và cô giâo- ThS. Lê Thi Thu Hoà giâng viên bô mon Công nghiêp Dirac trufông dai hoc Diïoc Hà Nôi dâ tân tin h hu’ông dân và giüp dô tôi trong suôt quâ trinh làm luân vân tôt nghiêp. Tôi cüng xin chân thành câm an câc thày cô giâo và câc anh, chi kÿ thuât viên trong bô mon Công nghiêp Dirac, phông GMP, bô mon Bào ché trufcmg dai hoc Durac Hà Nôi dâ quan tâm, chi bâo tôi trong thôi gian làm thuc nghiêm . Và cuôi cùng, tôi xin giri lc/i câm an tôi cha me, ngirôi thân và ban bè dâ luôn là nguôn co vü, dông viên tinh thàn cho tôi trong cuôc sông cüng nhir trong hoc tâp. Hà Nôi, Thâng 5 nâm 2007 Sinh viên: Nguyên Thi Lÿ. MUC LUC DAT VAN DE PHANI: TÔNG QUAN 1.1 OMEPRAZOL 1.1.1 Câu truc hoâ hoc 1.1.2 Tmh chat 1.1.3 Dô on dinh 1.1.4 Dàc tfnh duoc dông hoc 1.1.5 Tac dung và co ché tac dung 1.1.6 Chi dinh 1.1.7 Tac dung không mong muôn, chông chî dinh 1.1.8 Ché phâm và lieu luçfng 1.1.9 Câc phuong phâp dinh luçfng omeprazol 1.2 THÛ’NGHIÊM TUONG H0P DÜ0C CHAT VÀ TÀ DUÜC 1.3 SO Luac VÈ VIÊN b a o TAN TRONG r u ô t PHAN II: THUC NGHIÊM VÀ KET QUÀ 2.1 NGUYÊN LIEU VÀ PHUONG PHÂP THl/C NGHIÊM 2.1.1 Nguyên vât lieu 2.1.2 Phuong tien nghiên curu 2.1.3 Phuong phâp thuc nghiêm 2.2 KET QUÀ THUC NGHIÊM VÀ NHÀN XÉT 2.2.1 Xây dung duông chuan mô tâ su phu thuôc cûa mât dô quang vào nông dô dung dich Omeprazol 2.2.2 Két quâ khào sât tu'ong hop cua omeprazol và mot so ta duac 2.2.3 Két quà bào ché viên omeprazol bao tan trong ruôt 2.2.4 Két quâ dânh giâ khâ nàng giâi phông hoat chat tir viên PHÂN III: KÉT LUÂN VÀ DE XUÂT TÀI LIÊU THAM KHÀO PHIJ LUC 21 25 27 35 DAT VAN DÊ Loét da dày- ta tràng là mot bênh mân tmh khâ pho bien voi tÿ lê mâc ngày càng gia tâng. Thuôc diêu tri loét da dày- tâ tràng hiên nay cô nhiêu loai, thuôc nhiêu nhôm khâc nhau. Omeprazol là mot duoc chat thuôc nhôm thuôc ûc ché bom proton, cô tâc dung rïc ché dâc hiêu su tâng tiét acid hydrocloric, dem lai hiêu quâ diêu tri cao không chi trong câc phâc dô diêu tri viêm loét da dày- tâ tràng mà côn trong diêu tri câc chüng viêm loét thtrc quân, hôi luu da dày- thuc quân và bênh tâng tiét acid dich vi... Câc ché pham chua Omeprazol dang luu hành trên thi truông Viêt Nam khâ phong phü vôi nhiêu dang bào ché khâc nhau nhu viên nén, viên nang, thuôc bôt pha tiêm...Song phàn lôn trong so dô hoàn toàn là thuôc nhâp ngoai. Do dâc tmh kém on dinh và ît tan trong nuôc nên de bào ché duoc viên nén Omeprazol cô dô ôn dinh cao và giâi phông duoc chat tôt là rât khô khân. Câc xi nghiêp Duoc trong nuôc hiên chu yéu nhâp pellet Omeprazol vê dé dông nang, chua cô don vi nào sân xuât dang viên bao tan trong ruôt, do dô giâ thành cüa nhùng ché phâm này khâ cao. Viêc bào ché Omeprazol ô dang viên nén cô nhiêu Uu diém so vôi câc dang bào ché khâc. Dây là dang thuôc dê sir dung, dô on dinh cao và dê dâu tu' sân xuât, giâ thành giâm nhiêu so vôi thuôc nhâp ngoai. Truôc thuc té dô, chüng tôi dàt van dê thuc hiên dê tài: “Nghiên cu'u bào ché viên bao tan trong ruôt Omeprazol” vôi câc mue tiêu sau: - Buôc dâu xây dung công thirc và phuong phâp bào ché viên Omeprazol bao tan trong ruôt. - Khâo sât ành huông cua tÿ lê polyme bao màng và chat diên hoat dén khâ nàng giâi phông duoc chat tù’viên. 1 PHAN I: TÔNG QUAN 1.1. OMEPRAZOL 1.1.1. Câu truc hoâ hoc Omeprazol co công thuc phân tir là C17H19N30 3S, cô khôi luo'ng phân tir là 345,2 và công thuc càu tao là [14], [19], [22]. OCH ' r ... . .C- ...OCH. Tên khoa hoc: 5- methoxy-2-{ [(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl}- 1Hbenzimidazol. 1.1.2. Tmh chat - Omeprazol là bôt két tinh tràng hoàc gàn nhu tràng, tan trong methylen clorid, tan ît trong côn và trong methanol, tan trong dung dich kiêm loâng [14], tan rat ît trong nuôc, dô tan trong nuôc à 25°C khoàng 0,4% [20]. - Nhiêt dô nông chây: 155°C vôi su phân huÿ [4]. - Omeprazol vù'a cô tmh acid, vùa cô tmh base, hàp thu manh bue xa tu ngoai. pKa=3,97 (do N cua nhân pyridine) và 8,7 (do N-H cüa nhân benzimidazol) [4]. 1.1.3. Dô on dinh Omeprazol là sàn phâm thay thé cûa nhân benzimidazol. Omeprazol bi thoâi hoâ nhanh chông trong môi truông cô pH thâp. Nhiêt dô, dô am, dung môi hOu cô, nhüng chat mang tînh acid cô ânh huong không tôt dén su' on dinh cüa omeprazol. Câc tâc nhân khâc gây thoâi bien omeprazol là tia UV, mot so muoi và ion kim loai. Khi omeprazol tiép xüc vôi câc diêu kiên không thuân loi, nô se bi bien màu tü màu be dén màu tia [21]. Su thoâi bién làm 2 giâm nông dô duoc chat và làm tâng nông dô câc sàn pham cüa quâ trïnh thoâi bien [13]. - Omeprazol rât không bên duôi tâc dông cüa hoi âm, nhiêt và ânh sang. Duoc diën câc nu'ôc dêu qui dinh bao quân nguyên lieu này trong bao bi dông km, trânh ânh sang truc tiép và ô nhiêt dô thâ'p tir 2°C - 8°C [16], [19]. Dông thôi quy dinh hàm am cho phép vôi nguyên lieu rât thâp, duôi 0,5% [23] hoâc duôi 0,2% [16]. Nhùng yéu tô này thuông xuyên tâc dông trong quâ trinh bat) ché câc dang thuôc rân, do dô viêc dàm bao dô on dinh cüa omeprazol trong quâ trinh bào ché là rât khô khan. - Omeprazol bi thoâi hoâ rât nhanh trong môi truông cô pH duôi 6,5 và bi mât hoat tmh bôi acid dich vi [12]. Müc dô và toc dô thoâi hoâ omeprazol phu thuôc vào pH cüa môi truông. Trong môi truông pH 3, ô 20°C, sau 30 phul, luong omeprazol côn lai chi là 38,7%, nhung à pH 6,8, luong omeprazol côn lai là 95% sau 84 phüt [11]. Cüng trong môi truông acid (pH 4) nhung cô thêm NaCl nông dô 0,025 M thi omeprazol hàu nhu không bi phân huÿ [10]. Dé bâo vê duoc chat trânh khôi tâc dông cüa acid dich vi, dam bao duoc tâc dung diêu tri cüa thuôc, câch tôt nhât là bao dang thuôc bôi mot màng bao tan trong ruôt. - Dô on dinh cüa omeprazol trong viên bao tan trong ruôt côn phu thuôc vào dung môi dùng dé bao màng, câu trüc polyme tao màng, sô luong gôc acid tu do cô trong câu trüc cüa polyme bao tan à ruôt. Hôn djch polyme bao tan trong ruôt dâ duoc chüng minh là gây thoâi bien nhiêu hon dang dung dich [13]. 1.1.4. Dâc tmh dirac dông hoc - Omeprazol duoc hâp thu nhanh qua duông tiêu hoâ, sinh khâ dung phu thuôc vào liêu và pH dich vi, cô thé dat 70 - 80%. - Thuôc liên két nhiêu vôi protein huyét tuang, (khoâng 95%), phân bô ô câc mô, dâc biêt là à té bào viên cüa da dày. Thôi gian bân thâi ngân (khoâng 3 40 phüt) nhung tâc dung uc ché bài tiét acid lai kéo dài, do do môi ngày chï càn dùng thuôc mot lân. - Omeprazol bi chuyën hoâ gàn nhu hoàn toàn ô gan và thâi trù’ nhanh chông chu yéu qua nuôc tiéu (80%), phân côn lai theo phân [6], 1.1.5. Tâc dung và ca ché tâc dung * Tâc dung: - Thuôc lie ché dâc hiêu và không hôi phuc büm proton do tâc dung chon loc trên té bào thành da dày nên thuôc tâc dung nhanh và hiêu quâ hon câc thuôc khâc [12], tÿ lê lien seo cô thê dat 95% sau 8 tuàn diêu tri. - Rât ft ânh huông dén khôi luong dich vi, su bài tiét pepsin, yéu tô nôi da dày và su co bôp da dày [3], * Co ché tâc dung: Omeprazol là dân xuât cua benzimidazol, khi vào trong co thé, ô pH duôi 5 nô duoc proton hoâ thành 2 dang: acid sulphenic và sulphenamic. Hai chat này gàn không thuân nghich vôi nhôm sulfhydryl cûa H+/K+ATPase ô té bào thành da dày nên ire ché bài tiét acid do bât kÿ nguyên nhân nào [12]. 1.1.6. Chï dinh - Loét da dày- tâ tràng tién trién hay câc truông hop loét dùng thuôc khâng H2 không hiêu quâ. - Hôi chung Zollinger- Ellison và chüng trào nguoc da dày- thuc quân [3]. 1.1.7. Tâc dung không mong muon, chông chï dinh Nhin chung thuôc dung nap tôt. Cô thé gây ra câc roi loan nhu: - Roi loan tiêu hoâ: buôn non, tâo bon hay tiêu chây. - Roi loan thàn kinh trung uong: chông mât, nhrïc dâu, ngu gà (ft gâp). - Do ûc ché tiét acid, pH da dày cô thé tâng lên, làm cho mot sô vi khuàn phât trién gây ung thu. Chông chi dinh: - Mân câm 4 - Loét da dày âc tmh. - Thân trong: khi mang thai và thôi kÿ cho con bü [3]. 1.1.8. Ché pham và lieu luong * Mot so ché pham luu hành trên thi truông Viêt Nam: - Dang viên nang 20 mg, cô câc biêt duoc nhu: Orne (Medopharm), Omegast (Asia pharm), Omepar (Dee Pharm, India), Omicap (Micro Lab Ltd, India). - Dang viên nén 20 mg, cô câc biêt duoc: Lomac (Cipla Ltd, India), Omeplus (Unimax Labs, India), Losec (Astra, Sweden) dang viên bao tan trong ruôt. - Thuôc tiêm 40 mg bôt Omeprazol (Astra, Sweden). - Ngoài ra côn dang viên ngâm, thuôc dan dang duoc nghiên ciru, phât trién [91. * Lièu dùng - Diêu tri loét da dày- tâ tràng: 20- 40 mg/ngày, dùng 4 tuân nê'u loét tâ tràng, 8 tuàn néu loét da dày. - Diêu tri trào nguç/c da dày- thuc quàn: 20- 40 mg/ngày, uông 1 làn, dùng trong thôi gian 4- 8 tuàn. - Diêu tri hôi chüng Zollinger- Ellison: môi ngày uông 1 làn 60 mg, néu dùng liêu cao hon 80 mg thi chia làm 2 làn môi ngày [12]. 1.1.9. Câc phuong phâp dinh luong Omeprazol Dé dinh luong Omeprazol nguyên lieu và câc dang bào ché, phuong phâp HPLC duoc qui dinh trong nhiêu duoc diën [23], [19]. Ngoài phuong phâp HPLC, nguôi ta côn dinh luong Omeprazol bàng phuong phâp do quang pho hâp thu UV sau khi tao dân chat [15]. 5 1.2. THÜ NGHIÊM TÜONG HOP GIÜA DlTOC CHAT VÀ TÂ Dl/OC Dam bao chat luong thuôc là mot mue tiêu quan trong trong sân xuât thuôc. Nôi dung cüa dam bào chat luong thuôc bao gôm nhiêu mât, trong dô cô thuc hành tôt sân xuât thuôc (GMP). Xây dung công thüc cho mot dang thuôc là giai doan dâu tiên và rât quan trong truôc khi thuc hành tôt sân xuât thuôc. Dé cô duoc mot công thü'c thuôc truôc khi dua vào sân xuât, cân phâi trâi qua 3 giai doan: - Nghiên ciîu tâp hop thông tin vê duoc chat, tâ duoc, bao bi truc tiép dông gôi dé xây dung công thü’c cho mot dang thuôc (Pre- formulation). - Xây dung công thüc (Formulation). - Thiêt ké dang thuôc (Design for dosage form), trong dô cô tôi u’u hoâ và kiém tra lai bâng thuc nghiêm [2]. Trong giai doan thir nhât (Pre-formulation), thü nghiêm tuong hop (Compatibility test) giùa duoc chat và tâ duoc là mot thû nghiêm quan trong cân phâi duoc tien hành dé xâc dinh nhüng tuong ky, tuong tâc cô thé cô giü'a duoc chat và tâ duoc. Bôi vi mot trong nhung yéu tô quan trong nhât dé cô thé xây dung thành công mot dang thuôc rân cô sinh khâ dung tôt (sinh khâ dung cao) là viêc lira chon cân thân, kÿ luong tâ duoc. Tâ duoc không chi giü vai trô làm thành dang thuôc (nhât là thuôc viên nén), phân tân du'o'c chat dông nhât mà côn tâng cu’ông khâ nâng ôn dinh cüng nhu cài thiên mue dô, toc dô giâi phông duoc chat ra khôi dang thuôc [2], Do dô, nhQng thông tin vè tuong tâc giü’a duoc chât - tâ duoc và viêc tien hành thir nghiêm tuong hop là vô cüng cân thiét và quan trong dé lua chon tâ duoc và xây dung công thü’c thuôc. Tien co sô dô, lira chon tâ duoc thîch hop dé xây dung công thüc cho dang thuôc nhàm dat câc chi tiêu chât luong chung: tinh khiét, an toàn, và hiêu quâ. Thü nghiêm tuong hop giüa duoc chât và tâ duoc bao gôm câc buôc sau: 6 * Bu'â'c 1: Chuân bi mâu duoc chât và tâ duoc Câc mâu dirac chât và tâ dirac dirac phôi hgp và trôn déu theo mot tÿ lê nhât dinh. Tÿ lê giüa luong duoc chât và tâ duoc duoc su dung trong thü nghiêm này phu thuôc vào bân chât cüa tâ duoc, kich thuôc và khôi luong viên nén cân xây dung công thüc. Song tÿ lê này càng gàn vôi tÿ lê thuc giüa luong duoc chât-tâ duoc trong công thüc viên nén cuôi cùng xây dung duoc thi càng tôt [18]. Hôn hop này duoc cho vào mot lo hoâc ong thuÿ tinh trung tmh, nul km bàng cao su, miét chât bâng nüt nhôm, trâng miêng lo bâng parafin hoâc sâp carnauba [2]. Tien hành làm song song mot mâu khâc tuong tu nhirng cho thêm 5% nu'ô'c vào hôn hop. * Buoc 2: Bào quân mâu. Câc mâu trên duoc bào quân trong thôi gian 2 tuàn a 55° C (trù acid stearic và dicalci phosphat bào quân à 40° C) [17]. * Buoc 3: Phân tich và dânh giâ két quâ thù nghiêm. Tmh tuong dông, tuong ky giüa duoc chât và tâ duoc duoc dânh giâ tru'ôc hét qua câc chi tiêu câm quan nhu: - Khôi bôt bi dông bânh. - Chây long. - Bien màu. - Cô mùi hoâc sinh khi [2]. Mâu nào cô ft nhât mot trong câc biëu hiên trên chüng tô cô su' tuong tâc giüa duoc chât và tâ duçfc. Song không phâi két quâ nào cûa quâ trinh tuong tâc duoc chât - tâ duoc cüng cô thé quan sât duoc qua su thay doi vè nhüng tmh chât vât lÿ nhu vây. Do dô, nhüng mâu côn lai se duoc dânh giâ bâng phuong phâp phân tich nhiêt hoâc phuong phâp sâc kÿ (sâc kÿ lôp mông, sâc kÿ long hiêu nâng cao). - Phuong phâp phân tich nhiêt: 7 Câc mâu duçfc chât và tâ duoc duçfc dua vào mây phân tich nhiêt sau khi bâo quân. Nhü’ng tuong ky và tuong tâc cô thé xây ra dôi vôi duçfc chât rân và tâ duçfc cô thé xây ra theo câc co ché sau: ( 1) Phân huÿ qua trung tâm pha khi. (2) Phân huÿ sân pham bât dàu tir bê mât, lan dan vào trung tâm. (3) Phân huÿ tûc thi bôi hoi âm trên bê mât hoâc lôp màng oceti. (4) Oxy hoâ. (5) Quang hoâ (tâc dung bôi ânh sâng). Trên co sô nhüng két quâ thu duçfc sau khi làm phân tich nhiêt và sâc kÿ lôp mông hôn hçfp duoc chât và tâ duçfc, so sânh vôi nhüng thông tin ghi trong câc tài lieu tham khâo, cô thé dinh huông khâ nàng tuong tâc, tuong ky cua tâ duçfc và duçfc chât. Néu nhu cô tuong tâc, së cô biéu hiên thay dôi diém chây, dô sâc nét cùa dïnh pic và cô thé xuât hiên su thay dôi diên tich cüa giân nhiêt. Néu nhu cô tuong tâc hoâ hoc, së xuât hiên câc dinh môi trên giân nhiêt. Trong truông hop cô biéu hiên tuong tâc ô müc dô thâp trong giân nhiêt, cân tién hành làm sâc kÿ lôp mông [2]. - Phuong phâp sâc kÿ (TLC hoâc HPLC): Phuong phâp này cô thé xâc dinh su tuong tâc giüa duoc chât và tâ duoc cô xây ra hay không. Bât cû su thay dôi nào trên sâc kÿ dô nhu: su xuât hiên cüa vét la, su thay dôi giâ tri Rf, thay dôi thôi gian liru cüa câc thành phân dêu chüng tô cô su tuong tâc giüa duçfc chât và tâ duçfc. Phuong phâp này cüng cô thé xâc dinh duçfc sân phâm cüa quâ trinh tuong tâc [18]. 1.3. SO Ll/OC VË VIÊN BAO TAN TRONG RUÔT Tuÿ theo yêu càu vê bào ché và tfnh chât cüa duoc chât, viên nén cô thé duoc bao màng dé bào vê duçfc chât, han ché tâc dông bât lai cüa môi truông nhu dô âm, oxy trong không khi, ânh sâng...dén dô ôn dinh cüa duçfc chât trong viên bao. Cüng cô thé bao viên dé diéu khién quâ trinh giâi phông duoc 8 chât, nhàm tao ra câc thuôc tâc dung kéo dài, hoâc bao màng tan ô ruôt de tri hoân quâ trinh giai phông duoc chât [9]. Viên bao tan trong ruôt là mot dang viên nén giâi phông châm khâng lai duoc acid dich vi và giâi phông duoc chât trong môi truông cüa dich tâ tràng và ruôt non [14]. Màng bao cüa viên không tan trong môi tru’ông cüa acid dich vi nhung lai hoà tan nhanh chông trong môi truông cô pH trung tmh hoâc kiêm. Do dô duoc chât së không duoc giâi phông khôi dang thuôc trong da dày mà chi duoc giâi phông khi viên thuôc xuông dén môi truông cüa ruôt non. - Mue dich bao màng tan ô ruôt: + Bâo vê duoc chât, âp dung vôi câc duoc chât bi phân huÿ trong môi truông acid cùa dich vi nhu: enzym, khâng sinh, câc thuôc üc ché bôm proton H+/K+ATPase (iansoprazol, omeprazol, pantoprazol) [7]. + Trânh kich üng da dày, âp dung vôi câc duoc chât kich üng manh lên niêm mac da dày nhu aspirin [8], câc thuôc chông viêm phi steroid nhu: diclofenac, ketoprofen,...[2], + Phât huy tôi da tâc dung cüa thuôc, thuông âp dung dôi vôi câc thuôc cô tâc dung tai chô à ruôt hoâc câc thuôc chï hâp thu à ruôt non nên cân tâp trung nông dô thuôc cao tai vùng hâp thu [2]. - Câc polyme thuông duçfc sur dung dé bao tan à ruôt là nhüng polyme cô dô tan phu thuôc vào pH nhu acetyl phtalyl cellulose, polyvinylacetat phthalat, hydroxypropylmethylcellulose phtalat, shellac, polyme acrylic...Câc polyme này khâng dich vi và tan ô ruôt. - Yêu càu vê màng bao tan à ruôt: + Khâng dich vi. + Dê thâm và tan trong dich ruôt + Bên vüng và không dôc. 9 Dé dâp üng dirac câc yêu câu trên, ngoài polyme tao màng, ngu’ô'i ta phâi thêm vào thành phân màng bao câc chât sau: + Chât hoâ déo: co tâc dung làm tâng dô dèo dai cüa màng bao, trânh nut vô và làm tâng khâ nâng bâm dmh cüa màng bao vào nhân bao. Mot so chât hoâ dêo hay dùng nhu: dibutyl phtalat, diethyl phtalat, polyethylen glycol, triacetin, glycerin [9]. + Chât chông dmh nhu: talc, titan dioxyd,...co tâc dung làm giâm hiên tuong dmh viên khi bao, làm tâng dô dày màng bao. + Câc chât làm tâng khâ nâng thâm nuôc cüa màng bao nhu’: natri lauryl sulfat, tween,... + Câc chât màu duoc dua vào công thü’c màng bao nhâm làm tâng vë dep cho sân pham, phân biêt câc sân pham vôi nhau, cân sâng dé tâng dô on dinh cüa duoc chât bên trong... - Dung môi dông vai tro quan trong trong quâ trinh bao, vi chüng là phuong tien dé hinh thành lôp màng bao trên nhân. Dung môi hoà tan hoâc phân tân polyme và câc chât khâc, dé dam bào thu duoc màng bao cô chât luong tôt, hinh thüc viên dep. Câc dung môi dùng trong kÿ thuât bao phim cô thé là dung môi hüu co nhu methanol, ethanol, isopropanol, nuôc hoâc hôn hop câc dung môi vôi tÿ lê thich hôp. Tuÿ thuôc vào dâc tmh hoà tan cüa polyme tao màng và dung môi su dung mà thuc hiên bao dung dich hay bao hôn dich. Hiên nay xu huông bao hôn dich tro nên pho bien han, phân tân tâ duoc bao vào chât dân phân eue (nhu nuôc, côn...) duôi dang hôn dich roi dem bao. Câc chât dân này bay hoi châm hon dung môi hüu co', do dô quâ trinh bao kéo dài nhung an toàn và dë thuc hiên hon [1]. - Thiët bi bao màng dôi vôi viên nén là thiêt bi bao tâng soi hoâc nôi bao truyên thông cô kèm theo thiet bi phun dich bao và thôi giô nông. 10 PHAN II: THl/C NGHIÊM VÀ KET QUÂ 2.1. NGUYÊN VÂT LIEU VÀ PHUONG PHÂP THl/C NGHIÊM 2.1.1. Nguyên vât lieu Dé thuc hiên khoâ luân này, chüng tôi dâ sü dung câc nguyên lieu nhu ghi à bâng 1. Bâng 1: Nguyên lieu và hoâ chât dùng trong nghiên cüu Nguyên lieu Nguon goc Tiêu chuan (1) (2) (3) Omeprazol BP 98 An Dô Cellulose vi tinh thé BP 98 An Dô (Avicel pH 102) Lactose Düc USP24 Maltodextrin Viêt Nam BP 98 Tinh bôt Phâp BP 98 CaS04 Trung Quôc USP24 CaHP04 Trung Quôc USP24 Trung Quôc NaHC03 USP24 Trung Quôc USP24 Na2HP04 Trung Quôc USP24 Ca3(P04)2 USP24 Trung Quôc MgCO, USP24 Trung Quôc CaC03 BP 98 Trung Quôc Na alginat BP 98 Trung Quôc Cetyl alcol BP 98 Trung Quôc Ti02 BP 98 Trung Quôc PEG6000 BP 98 Trung Quôc PEG4000 11 (.1) DEP DBP PVP Acid stearic Natri laurylsulfat Aerosil - 200 Magnesi stearat Talc HPMCP HP-55 HPMC Eudragit L100 Crospovidon Dicloromethan MeOH NH3 bâo hoà Isopropyl alcol (2) Trung Quôc Trung Quôc Singapore Trung Quôc Trung Quôc Trung Quôc Trung Quôc Trung Quôc Trung Quôc Trung Quôc Duc Hàn Quôc Trung Quôc Trung Quôc Trung Quôc Trung Quôc 2.1.2. Phiïofng tien nghiên ciru - May dâp viên ERWEKA AR- 400 (Duc) - May bao phim KCB - BP - 05 (Viêt Nam) - Hê thông thü dô hoà tan MQ - 047 (Duc) - May do quang pho UV-VIS (Mÿ) - Cân xâc dinh dô âm nhanh Sartorius MA30 (Duc) - Mây do dô cüng ERWEKA TBH20 (Dûc) - Mây do dô mài mon ERWEKA TAIO(Dirc). - Mây do pH Mettler Toledo. - Rây câc cô 125, 180, 250,500. 12 (3) BP 98 BP 98 BP 98 BP 98 BP 98 BP 98 BP 98 BP 98 BP 98 BP 98 USP 27 USP27 BP 98 BP 98 BP 98 BP 98 - Hê thong ong nghiêm và giâ dô, tu sây. - Hê thong dung eu tien hành sâc kÿ lôp mông. 2.1.3. Phiïtfng phâp thirc nghiêm 2.1.3.1. Phuang phâp dinh luang omeprazol Dé dinh lirçfng omeprazol nguyên lieu và thành phâm, phuang phâp duoc âp dung pho bien là phuang phâp HPLC, nhiïng do khô khàn vé thiet bi và kinh phi nên chüng tôi chon phuong phâp do quang dé dinh luong hàm luo'ng omeprazol trong viên bao và dânh giâ dô hoà tan cüa duoc chat tù viên. Dé dam bào dô tin cây cüa phuong phâp, chüng tôi dâ tien hành câc thirc nghiêm sau: * Chon buôc sông dé dinh luang Bu'ô'c sông dé dinh luong omeprazol là buôc sông mà tai dô dô hàp thu cüa nô là eue dai (Xmax). Omeprazol duçfc dinh luong trong 2 môi tru’ông là MeOH và dêm phosphat pH 6,8. Tien hành pha làn luot dung dich omeprazol vôi nông dô thfch hôp trong 2 môi truông, sau dô quét pho cüa 2 dung dich này trong vùng buôc sông tir 250 - 350 nm dé xâc dinh buôc sông eue dai À-max. * Khdo sât sir phu thuôc giüa nông dô omeprazole vôi mât dô quang ô bu’ô’c sông Amax trong 2 môi trudng MeOH và dêm phosphat pH 6,8 Pha làn luot dung dich omeprazol trong 2 môi trudng MeOH, dêm phosphat pH 6,8 à câc nông dô khâc nhau và do mât dô quang cüa câc dung dich này à buôc sông Ainax. Tir kêt quâ dô tînh duoc hê sô tuong quan R2, dira vào phuong trïnh hôi quy thuc nghiêm và suy ra khoàng phu thuôc tuyén tmh. * Khdo sât ành huông cüa tâ duoc doi vôi duoc chat trong phuang phâp do quang Trong môi môi trudng MeOH và dêm phosphat pH 6,8, do dô hàp thu cüa dung dich duoc chat và tâ duoc trong MeOH üng vôi luong duoc chat trên tai 13 biréc sông Xmax dé khang dinh duoc giâ tri mât dô quang cûa duoc chat lai birô'c sông khâo sât là dô hâp thu cûa duoc chat. * Dinh luong viên omeprazol bao tan trong mot - Tien hành pha 2 mâu trong dung dich MeOH à khoàng nông dô thfch hçfp: + Mâu thtr: viên càn dinh luong. + Mâu chuân: dung dich omeprazol duoc pha dâ biéttruôc nông dô. - Do dô hâp thu cûa 2 dung dich này o buôc sông eue dai, nông dô omeprazol trong dung dich thir duoc tmh theo công thiic: C,= — x C Dc Trong do: Ct : nông dô dung dich thür (|ig/ml). Cc : nong dô dung dich chuân (|ug/ml). Dc : mât dô quang cüa dung dich chuân. Dt : mât dô quang cûa dung dich thû. Tù' dô ta tmh duoc luong omeprazol cô trong mâu viên dem dinh luong. 2.1.3.2. Phu'o'ngphâp khâo sât sittuong hop cüa âtiûc chat và tâ duoc. Thû nghiêm khâo sât sir tuong hop cüa duoc chât cüa omeprazol và mot sô tâ duoc duoc tien hành theo mô hinh sau: Trôn déu omeprazol và môi loai tâ duoc dem khâo sât theo tÿ lê duoc chât : tâ duoc là 1:1,5 (vcfi tâ duoc don, râ), hoâc 1: 0,25 (voi tâ duoc dinh, tro'n, chây và polyme bao màng). Hôn hop duoc chât và tâ duoc sau khi duoc trôn déu theo tÿ lê thfch hop së duoc cho vào ông nghiêm thuÿtinh trung tmh sach, khô, nüt km bâng bông, nilon và nüt nhua. Tien hànhchuân bi song song mot ông chuân chi chûa omeprazol. 14 - Câc ong nghiêm trên duoc bâo quân ô diêu kiên dô âm phông, nhiêt dô 55°C trong thôi gian 2 tuàn (trù mâu chüa acid stearic và CaHP04 bâo quân ô 40ÜC). - Sau thôi gian trên, tmh chat vât lÿ cùa câc mâu duoc quan sât và so sânh vô’i mâu chuàn dua vào câc chi tiêu câm quan nhu: + Khôi bot bi dông bânh. + Chây long. + Bien màu. + Cô mùi hoâc sinh khi. Nhüng ong nghiêm cô biéu hiên trên chüng tô cô su tuong tâc giüa omeprazol và tâ duoc trong ong, do dô nhùng tâ duoc này së duoc loai bô. Biêu hiên cùa quâ trinh tuong tâc cô thé không thé hiên qua nhüng thay dôi vê tmh chât vât lÿ trên, do dô nhüng ong côn lai së duoc thü nghiêm tiép tue bângphuong phâp sâc kÿ lôp mông dé xâc dinh duoc chât và tâ duoccô thuc sutuong hop vôi nhau không. * Phuong phâp sâc kv lôp mông + Chat hâp phu: bân mông silicagel GF254. + Dung môi trién khai sâc kÿ: hê dung môi NH3 bâo hoà : Dicloromethan : Isopropyl alcol (2:2:1). + Mâu châm sâc kÿ là hôn hop duoc chât và tâ duoc hoà tan trong hôn hop dung môi Dicloromethan : MeOH (1:1) ô nông dô 1% (kl/tt). Vôi môi cap duoc chât và tâ duoc, chuàn bi 2 mâu: mâu chuàn là hôn hop duoc chât và tâ duoc dem tien hành ngay sau khi trôn, mâu thü là hôn hop duoc chât và tâ duoc dô dâ qua thôri gian thü tuong hop. + Hiên màu bâng tia UV ô buôc song 254 nm. Nêu thây cô vét la trên sâc kÿ dô hoâc giâ tri Rf cùa vêt chuàn khâc vôi vêt cùa mâu thü chüng tô cô su thoâi biên cüa Omeprazole. Tâ duçfc nào tuong tâc vôi duoc chât së bi loai bô. 15 * Phuong phâp dânh giâ tfnh acid cüa câc polyme Tmh acid cüa câc polyme co thé duoc dânh giâ bàng phuong phâp chuân dô nhu sau: pha câc dung dich tâ duoc trong hôn hop côn : nuôc (80:20). Sau dô dem chuân dô câc dung dich này bàng dung dich NaOH 0,1 N dén diëm tu'o'ng duong vô’i chï thi màu phenolphtalein, sô ml dung dich NaOH 0,1 N duoc su dung de so sânh dô acid cûa câc polyme bao màng, do dô së lira chon duoc polyme bao màng phù hop vôi duoc chât. 2.1.3.3. Phuongphâp bào chéviên omeprazol bao tan trong ruôt * Dâp viên Sau khi tien hành thû nghiêm khâo sât su tuong dông, tuong ky giùa omeprazol và câc tâ duoc së xâc dinh duoc mot sô tâ duoc tuong hop vôi duoc chât. Do omeprazol không bèn vôi nhiêt và âm nên chüng tôi dâ lua chon tù' nhùng tâ duçfc dô dé xây dung mot công thûc viên nên omeprazol bào ché theo phuong phâp dâp thang. * Bao viên Tù két quâ thû tuong hop giûa omeprazol và câc polyme bao màng, chiing tôi së lua chon duoc loai polyme thich hop và tien hành bao bàng mây bao phim K B C -B P-05. 2.1.3.4. Phuong phâp dânh giâ mot sô' âae tinh cüa viên omeprazol [5]. * Dô dông dêu khoi luong Cân chmh xâc 20 viên bât kÿ và xâc dinh khôl luong trung binh cûa viên, cân riêng khôi luçmg tù'ng viên và so sânh vôi khôl luong trung binh, tmh dô lêch theo tÿ lê phàn tràm cüa khôl luçmg trung binh tù dô tfnh khoâng giôi han cûa khôl luong trung binh. Không duoc quâ 2 viên cô khôl luong chênh lêch quâ 7,5% khôl luong trung bînh viên và không duoc cô viên nào cô chênh lêch quâ gâp 2 dô lêch tfnh theo tÿ lê phàn tràm. * Dô cûng viên (T) 16 Duoc do trên mây ERWEKA TBH20. Dàt viên trên mât phang vuông gôc vôi lue gây vô viên, két quâ duoc ghi lai trên mây khi viên nüt vô. Làm vôi 3 viên và lây giâ tri trung binh. * Dô mài mon (Q) - Nguyên tâc: Cân chmh xâc 10-20 viên dâ duoc loai hët bot cho vào thiët bi quay trong thôi gian thich hop, lây viên ra, sàng bot và cân. Dô mài mon duoc tinh theo khôi lu’ông viên dâ mât di. - Tien hành: Cân 20 viên (khoi luong m,), làm sach bui, cho vào trong quay cüa mây Erweka TA 10, dât toc dô quay 100 vông/phüt, thôi gian quay: 4 phüt. Sàng viên qua rây, cân lai khôi luong viên (m2). - Két quâ: Dô mài mon X(%) = ——— m x 100% * Dinh luong Omeprazol trong viên Hàm luong Omeprazol trong viên duoc dinh luong bâng phuong phâp do quang , nhu dâ trïnh bày à mue 2.1.3.1 2.13.5. Phuong phâp dânh giâ khâ nâng giâi phông duoc chât tù viên. Khâ nâng giâi phông duoc chât tir viên duoc dânh giâ bâng thir nghiêm hoà tan tien hành theo Duoc diên An Dô. 2.2. KÉT QUÂ THUC NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT 2.2.1. Xây dung du’emg chuân mô tâ sir phu thuôc cüa mât dô quang vào nông dô dung dich Omeprazol 2.2.1.1. Xây dung duàng chuân mô tâ su phu thuôc cûa mât dô quang vào nông dô dung dich Omeprazol trong MeOH • Pho UV cûa dung dich omeprazol trong MeOH. Pha dung dich omeprazol cô nông dô 8,84 |ig/ml trong MeOH và quét pho cüa dung dich này trong vùng buôc song tir 250 - 350 nm, thây cô mot eue dai hâp thu ô buôc song 301 nm (phu lue 1). /v' • Dô dô hap thu cüa dung dich tâ duoc cô trong viên omeprazol bao tan trong ruôt ( bàng câch hoà tan luong tâ duoc tuong üng trong MeOH, loc và do quang) à buôc sông 301 nm cho Dtd = 0,005. Trong khi dô, dô hap thu cüa dung dich omeprazol cô nông dô tuong üng vôi luong tâ duo'c trên là D = 0,4427. Nhu' vây, viêc dinh luong hàm luçmg omeprazol trong viên ô buôc sông 301 nm trong MeOH hàu nhu không bi ânh hucfng bôi tâ duoc cô trong viên. Do dô chüng tôi chon dinh luong omeprazol trong viên bao tan trong ruôt ô buôc sông X = 301 nm trong MeOH. • Su phu thuôc giüa nông dô omeprazol và mât dô quang trong dung dich MeOH ô buôc sông 301 nm: Pha câc dung dich omeprazol trong MeOH ô câc nông dô khâc nhau và do mât dô quang cüa câc dung dich này à buôc sông 301 nm, thu duoc két quâ à bâng 2 và hinh 1. Bâng 2: Nông dô dung dich omeprazol trong MeOH và mât dô quang 8,34 13,12 17,83 20,34 Nông dô (C, |ng/ml) 5,89 Mât dô quang (D) 0,253 0,355 0,534 0,688 0,795 .. 0 5 10 15 20 25 Nông dô(l^g/ml) Hinh 1: Dô thi biëu diên môi tuong quan giüa nông dô dung dich Omeprazol trong MeOH và mât dô quang. 18 J Kê't quâ trên cho thây: co su phu thuôc tuyén giùa nông dô omeprazol trong MeOH và mât dô quang cûa chüng, trong khoâng nông dô dà khâo sât tir 5,89 - 20,34 |iig/ml, vôi hê sô tuong quan cao ( R2 = 0,9986). Do vây, khi dinh luong hàm luong omeprazol trong câc mâu viên, cân pha câc nông dô trong khoâng dâ khâo sât trên dé dâm bâo dô chmh xâc cüa phép dinh luong. 2.2.1.2. Xây dung duàng chudn mô tâ su phu thuôc cûa mât dô quang vào nông dô dung dich Omeprazol trong dêm phosphat pH 6,8. • Phô UV cûa dung dich dêm phosphat pH 6,8 Pha dung dich omeprazol nông dô 11 |a,g/ml trong môi tru'ông dêm phosphat pH 6,8 và quét phô cüa dung dich này trong vùng buôc sông 250 350 nm, thây cô mot eue dai hâp thu ô buôc sông 300 nm (phu lue 2). • Do dô hâp thu cüa dung dich omeprazol này trong dêm phosphat pH 6,8 ô buôc sông 300 nm cho giâ tri D = 0,5869. Dông thôi do dô hâp thu cûa dung dich tâ duoc cô trong viên à nông dô tuong ûng vôi nông dô omeprazol, duoc giâ tri Dtd = 0,006. Nhu vây, su cô mât cûa tâ duoc hoà tan trong môi tru’ông hàu nhu không ânh huông dén dô hâp thu cûa duoc chât nên cô thé bô qua su hâp thu cüa tâ duoc. • Su phu thuôc giùa nông dô omeprazol và mât dô quang trong dung dich dêm phosphat pH 6,8 à buôc sông 300 nm. Pha câc dung dich omeprazol cô nông dô khâc nhau trong dêm phosphal pH 6,8 và do mât dô quang tuong ûng ô buôc sông hâp thu eue dai 300 nm. Két quâ duoc ghi ô bàng 3 và hinh 2 nhu duôi dây: Bàng 3: Nông dô dung dich omeprazol trong dêm phosphat pH 6,8 và mât dô quang. 16 19 12 8 Nông dô (C, |ag/ml) 5 Mât dô quang (D) 0,230 0,359 0,530 0,700 0,817 19 0.9 0.8 cns 0.6 3" 0.5 O en 0.7 t V' [...]... tiởn hnh bao mng tan trong ruụt 2.2.4 Kởt quõ dõnh giõ khõ nõng giõi phụng hoat chõt tiù viờn Dộ dõnh giõ khõ nõng giõi phụng hoat chõt tỹ viờn, chỹng tụi dõ tiởn hnh kho sõt õnh huụng cỹa t lờ polyme bao tan trong ruụt v chõt diờn hoat dởn khõ nõng giõi phụng 2.2.4.1 Anh huụng cỹa ty lờ polyme bao tan trong ruụt Viờn nộn omeprazol duoc tiởn hnh bao bõo vờ v bao mng tan trong ruụt nhu sau: - Bao bo vờ:... tõ duoc cụ trong viờn omeprazol bao tan trong ruụt ( bng cõch ho tan luong tõ duoc tuong ỹng trong MeOH, loc v do quang) buục sụng 301 nm cho Dtd = 0,005 Trong khi dụ, dụ hap thu cỹa dung dich omeprazol cụ nụng dụ tuong ỹng vụi luong tõ duo'c trờn l D = 0,4427 Nhu' võy, viờc dinh luong hm luỗmg omeprazol trong viờn ụ buục sụng 301 nm trong MeOH hu nhu khụng bi õnh hucfng bụi tõ duoc cụ trong viờn... phu thuục tuyởn tfnh trong khoõng nụng dụ tỹ 5 - 19 |ug/ml vụi hờ sụ tuong quan cao ( R2 = 0,9997) Nhu võy, dộ dinh luong omeprazol trong dờm phosphat pH 6,8, cn pha loõng mõu thu cụ nụng dụ omeprazol trong khong tuyờn tmh dõ kho sõt de dam bao kột quõ dinh luang duac chmh xõc 2.2.1.3 Dinh luang Omeprazol trong viờn bao tan trong mot Cõc buục tien hnh: + Mõu thỷf: lõy 10 viờn Omeprazol, nghiờn thnh... chỹng tụi chon dinh luong omeprazol trong viờn bao tan trong ruụt ụ buục sụng X = 301 nm trong MeOH Su phu thuục giỹa nụng dụ omeprazol v mõt dụ quang trong dung dich MeOH ụ buục sụng 301 nm: Pha cõc dung dich omeprazol trong MeOH ụ cõc nụng dụ khõc nhau v do mõt dụ quang cỹa cõc dung dich ny buục sụng 301 nm, thu duoc kột quõ bõng 2 v hinh 1 Bõng 2: Nụng dụ dung dich omeprazol trong MeOH v mõt dụ quang... dụ gio ra Toc dụ bụm nhu dụng bom dich bao 10 vụng/phut 10 vụng/phỹt Toc dụ nụi bao Dich bao duoc khuõy tự liờn tue trong suụt quõ trợnh bao 28 Sau khi viờn dugc bao bõo vờ, chỹng tụi dõ tiờ'n hnh khõo sõt õnh huụng cỷa t lờ Eudragit L100 dộn khõ nõng giõi phụng duoc chõt dộ tùm ra t lờ polyme thợch hỗfp dộ bao mng - Bao mng tan trong ruụt: + Cụng thỹc dich bao tan ụ ruụt: Eudragit L100 :100 g Cetyl... ra, rua sach 3 lõn bng nuục cõt, dem nghiờn vho tan vo MeOH, dinh luong Omeprazol cụn lai trong viờn theophuong phõp d duoc nờu mue 2.1.3.1 Tir dụ, tmh duoc luong duoc chõt dõ ho tan trong A/ acid sau 2 giụ Theo qui dinh cua Duoc diởn An Dụ, luong Omeprazol ho tan trong mụi trudng acid HC1 0,1N sau 2 giụ khụng quõ 15% luong cụ trong mõu dem thu ho tan Trong mụi truụng dờm phosphat pH 6,8: - Mõu thỷ:... mụi truụng dờm sau 45 phỹt khụng nhụ hon 75% hm luong cụ trong mõu Khõ nõng ho tan duỗfc chõt trong mụi truụng acid HC1 0,1 N sau 2h v trong mụi truụng dờm phosphat pH 6,8 sau 45 phỹt, duoc ghi lai ụ bõng 8 Bõng 8: Kột quõ thỹ ho tan viờn omeprazol bao tan trong ruụt trong 2 mụi truụng acid HC1 0,1N v dờm phosphat pH 6,8 Cụng T lờ Eudragit % Omeprazol giõi phụng thirc L100 so voi khụi Mụi truụng acid... giai phụng duoc chõt [9] Viờn bao tan trong ruụt l mot dang viờn nộn giõi phụng chõm khõng lai duoc acid dich vi v giõi phụng duoc chõt trong mụi truụng cỹa dich tõ trng v ruụt non [14] Mng bao cỹa viờn khụng tan trong mụi truụng cỹa acid dich vi nhung lai ho tan nhanh chụng trong mụi truụng cụ pH trung tmh hoõc kiờm Do dụ duoc chõt sở khụng duoc giõi phụng khụi dang thuục trong da dy m chi duoc giõi... SO Ll/OC Vậ VIấN BAO TAN TRONG RUễT Tu theo yờu cu vờ bo chộ v tfnh chõt cỹa duoc chõt, viờn nộn cụ thộ duoc bao mng dộ bo vờ duỗfc chõt, han chộ tõc dụng bõt lai cỹa mụi truụng nhu dụ õm, oxy trong khụng khi, õnh sõng dộn dụ ụn dinh cỹa duỗfc chõt trong viờn bao Cỹng cụ thộ bao viờn dộ diộu khiộn quõ trinh giõi phụng duoc 8 chõt, nhm tao ra cõc thuục tõc dung kộo di, hoõc bao mng tan ụ ruụt de tri... 125 Bo sung hụn hop cụn - nuục cho dỷ khụi luong Dich bao duoc khuõy tỹ liờn tue trong suụt quõ trinh bao + Tiộn hnh bao: Cho viờn dõ bao bo vờ vo nụi bao, võn hnh mõy vụi cõc thụng sụ nhu' trờn Tiộn hnh bao ln luot 7 cụng thỹc mng bao tuong ỹng vụi luong Eudragit L100 l 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12% so vụi khụi luong viờn Viờn Omeprazol sau khi bao duoc dõnh giõ mot sụ dõc tmh v thu duoc kột quõ nhu ... polyme bao tan ruụt v chõt diờn hoat dởn khõ nõng giõi phụng 2.2.4.1 Anh huụng cỹa ty lờ polyme bao tan ruụt Viờn nộn omeprazol duoc tiởn hnh bao bõo vờ v bao mng tan ruụt nhu sau: - Bao bo vờ:... dinh cỹa omeprazol viờn bao tan ruụt cụn phu thuục vo dung mụi dựng dộ bao mng, cõu trỹc polyme tao mng, sụ luong gục acid tu cụ cõu trỹc cỹa polyme bao tan ruụt Hụn djch polyme bao tan ruụt... cu'u bo chộ viờn bao tan ruụt Omeprazol vụi cõc mue tiờu sau: - Buục dõu xõy dung cụng thirc v phuong phõp bo chộ viờn Omeprazol bao tan ruụt - Khõo sõt nh huụng cua t lờ polyme bao mng v chat