Nghiên cứu chế thử pellet propranol hydroclorid tác dụng kéo dài

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU HIỂN NGHIÊN CỨU CHÊ THỬ PELLET PROPRANOLOL HYDROCLORID TÁC DỤNG KÉO DÀI KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC Khoá 1999-2004 Người hướng dẫn : DsCKII. Ngụy Quế Ths. Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện : Bộ Môn Công Nghiệp Dược. Thời gian thực hiện : Tháng 2 đến tháng 5 năm 2004 HÀ NỘI, 5-2004. X Ui Ẩ L Ờ 3 V c /u u ( ỷ ì i Em xin bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc nhất tới: DSCKII. Nguỵ Quế ThS. Nguyễn Văn Hân ThS. Nguyễn Thị Thanh Duyên là những người thầy đã hết lòng giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện luận văn này. Em xin chân thành cảm ơn các thầy Nguyễn Đình Luyện, cô Nguyễn Thị Trinh Lan cùng toàn thể các thầy cô giáo, các kỹ thuật viên bộ môn Công Nghiệp Dược đã tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khoá luận này. Em xin chân thành cảm ơn nhà trường cùng gia đình và bạn bè đã động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho em trong suốt quá trình học tập và thực hiện khoá luận này. Hà nội, tháng 5 năm 2004 Nguyễn Thị Thu Hiền M Ụ C LỤ C ĐẶT VẤN ĐỂ 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Sơ lược về thuốc TDKD 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. ư u nhược điểm của thuốc TDKD 2 1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của thuốc TDKD dùng qua đường uống 3 1.1.4. Một số hệ TDKD và cơ chế giải phóng dược chất 4 1.1.5. Hệ màng bao khuếch tán 5 1.2. Sơ lược về pellet 7 1.2.1. Khái niệm 7 1.2.2. Ưu nhược điểm của pellet 7 1.2.3. Các phương pháp bào chế pellet 8 1.2.4. Một số công trình nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD . 10 1.3. Vài nét về Propranolol hydroclorìd 10 1.3.1 Công thức và tên khoa học 10 1.3.2. Tính chất lý hoá 11 1.3.3. Dược động học 11 1.3.4. Tác dụng dược lý 11 1.3.5. Chỉ định và liều dùng 12 1.3.6. Chống chỉ đ ịnh 12 1.3.7. Tác dụng khống mong muốn và thận trọng khi dùng thuốc 13 1.4. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm và tối ưu hoá công thức bào chế 13 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15 2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiêm 15 2.1.1. Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 15 2.1.2. Phương pháp thực nghiệm . 16 2.2. Kết quả và nhận xét 20 2.2.1. Xây dựng đường chuẩn Propranolol hydroclorid 20 2.2.2. Khảo sát sự giải phóng Propranolol hydroclorid của viên Avlocardyl đối chiếu 21 2.2.3. Nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid 22 2.2.4. Nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD .24 2.2. Bàn luận . 34 2.2.1. Bào chế pellet Propranolol hydroclorid 34 2.2.2. Ảnh hưởng của thành phần màng bao 36 2.2.3. Phương pháp quy hoạch thực nghiệm 37 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 39 3.1. Kết luận 39 3.2. Đề xuất . 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO CÁC CHỮVIẾT TẮT DÙNG TRONG LUẬN VĂN AMG : Acetylat monoglycerid. ATB : Acetyl tributyl citrate. BP 2003 : Dược Điển Anh 2003. CMC : Carboxy methyl cellulose. DBP : Dibutyl Phtalat. DĐVN : Dược Điển Việt Nam. EC : Ethylcellulose. HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose. HSPB (D/N): Hệ số phân bố dầu nước. PEG : Polyethylen glycol. PVP : Polyvinyl pyrrolidon. SKD : Sinh khả dụng. TDKD : Tác dụng kéo dài. USP 24 : Dược Điển Mỹ 24. (ĐcẠ3<VJfìL(ĩ>ê Từ những năm 50, thuốc TDKD đã được đưa vào sản xuất ở nhiều nước trên thế giới, Tuy nhiên ở Việt Nam việc nghiên cứu và sản xuất các dạng thuốc TDKD chưa được quan tâm đúng mức. Do đó, phần lớn dạng thuốc này đều phải nhập từ nước ngoài dẫn đến chi phí điều trị rất cao. Chính vì vậy, việc nghiên cứu và đưa vào sản xuất các dạng thuốc TDKD là một hướng mới rất quan trọng trong Công Nghiệp Bào Chế của Việt Nam. Propranolol hydroclorid là thuốc chẹn p - adrenergic được sử dụng phổ biến để điều trị cao huyết áp, loạn nhịp và đau thắt ngực Tuy nhiên, thuốc có thời gian bán thải ngắn nên điều trị bằng các dạng thuốc quy ước của Propranolol hydroclorid có nhược điểm là phải dùng nhiều lần trong ngày gây bất lợi cho việc điều trị. Hiện nay, trên thị trường Việt Nam đã có các chế phẩm TDKD của Propranolol hydroclorid .nhưng chưa có cơ sở sản xuất nào ở Việt Nam cho ra đời dạng thuốc mới này. Đã có một số công trình nghiên cứu bào chế viên nén Propranolol hydroclorid TDKD ở trong nước và đã thu được những kết quả nhất định [4]. Mặc dù vậy dạng thuốc viên nén TDKD có sự giải phóng dược chất không đồng đều và biến động theo vị trí của viên trong đường tiêu hoá. Đối với dạng pellet TDKD khả năng kiểm soát mức độ và tốc độ giải phóng dược chất tốt hơn dạng viên nén do pellet phân bố đồng đều và có thời gian vận chuyển thuốc qua đường tiêu hoá ít thay đổi mang lại kết quả điều trị khả quan hơn. Trên cơ sở góp phần nghiên cứu bào chế dạng thuốc mới này chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: “Nghiên cứu chế thử pellet Propranolol hydroclorid TDKD” với 2 mục tiêu chính như sau: ■ Bào chế pellet Propranolol hydroclorid ■ Bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD bằng mô hình giải phóng dược chất từ hệ màng bao khuếch tán 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. Sơ lược về thuốc TDKD [1], [9] 1.1.1. Khái niệm Thuốc uống TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trì nồng độ thuốc trong phạm vi điều trị trong khoảng thời gian dài nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bót tác dụng phụ của thuốc và số lần dùng thuốc cho người bệnh. Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng thuốc quy ước. 1.1.2. ưu nhược điểm của thuốc TDKD - Ưu điểm: + Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm được dao động nồng độ thuốc trong máu ( tránh được hiện tượng đỉnh - đáy ). Do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. + Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, đảm bảo sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định. Do đó nâng cao hiệu quả điều trị, đặc biệt với những người bị bệnh mãn tính phải điều trị dài ngày. + Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt để hơn. + Giảm tổng liều điều trị, giảm giá thành cho cả đợt điều trị [19]. - Nhược điểm: + Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng phụ hay không chịu thuốc thì không thải trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể. + Thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. Khi uống quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hoá phụ thuộc vào rất nhiều yếu tố. Do đó, nếu sai sót trong kỹ thuật bào chế hay những thay đổi sinh học ở từng cá thể người bệnh đều có thể dẫn đến những thất bại trong đáp ứng lâm sàng so với ý * đồ thiết kế ban đầu. + Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng thuốc TDKD. 2 1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của thuốc TDKD dùng qua đường uống 1.13.1. Các yếu tố lý hóa của dược chất liên quan đến chế phẩm thuốc TDKD [23] - Độ tan: Để được hấp thu vào máu,dược chất phải hoà tan trong môi trường hấp thu, do đó độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu của dược chất. Dược chất có độ tan nhỏ, tốc độ hoà tan sẽ hạn chế tốc độ hấp thu, vì vậy khồng cần chế dạng TDKD. Dược chất dễ tan khó chế dưới dạng TDKD vì khó điều tiết tốc độ hấp thu. Dược chất có độ tan trong nước > o.lmg/ml thích hợp chế dưới dạng TDKD. - Hệ số phân bô' Dầu/ Nước ( HSPB D/N ): Khi thuốc vào cơ thể, dược chất phải khuếch tán qua nhiều loại màng sinh học khác nhau. Phần lớn các màng sinh học này có bản chất là Lipoprotein, do đó dược chất phải có HSPB D/N thích hợp mới dễ thấm qua màng. Các chất cỏ HSPB D/N quá cao hay quá thấp đều không thích hợp để chế tác dụng kéo dài do có thể bị giữ lại trong màng hoặc không qua được màng. Các chất có HSPB D/N ~ 1000 thì dễ khuếch tán qua màng. - Độ ổn định: Dạng thuốc TDKD có nhiều lợi thế trong việc bảo vệ dược chất, hạn chế sự giảm tác dụng trong đường tiêu hóa. Ví dụ: Dược chất dễ phân hủy ờ dạ dày chế dưới dạng tan trong ruột, dược chất bị phá hủy bcíi hệ men có thể chế dạng cốt trao đổi ion. 1.1.3.2.Các yếu tố sình học liên quan đến chế phẩm thuốc TDKD - Hấp thu: Mức độ và tốc độ hấp thu quyết định SKD của chế phẩm thuốc [3]. Mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu, muốn vậy phải kéo dài sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc. Cho nên, với thuốc TDKD thì hằmg số tốc độ giải phóng của dược chất phải nhỏ hơn rất nhiều so với hằng số tốc độ hấp thu. 3 - Phân bố: Sau khi hấp thu vào máu, thuốc được phân bố đều đến các tổ chức để phát huy tác dụng điều trị. Đặc tính phân bố của thuốc là một trong những thông số dược động học quan trọng cần được xem xét khi xây dựng dạng thuốc TDKD. - Chuyển hóa: Một số dược chất bị chuyển hóa bởi hệ men ở thành ruột hoặc bị chuyển hóa qua gan lần đầu. Nếu chế dạng TDKD thì SKD của thuốc bị giảm nhiều do thuốc được giải phóng từ từ, khi đi qua ruột sẽ bị men chuyển hóa thành các chất không có tác dụng dược lý ở tỷ lệ cao ( Như Nitro glycerin, Lidocain ), do đó nồng độ thuốc trong máu không ổn định. Với các dược chất này, tốt nhất là dùng dưới dạng tiền thuốc, sau khi đi qua ruột hoặc gan, dưới tác dụng của hệ men sẽ giải phóng trở lại dược chất ban đầu, hoặc chế dạng cốt trao đổi ion. - Liên kết protein huyết tương: Thuốc tồn tại trong máu dưới hai dạng: Dạng tự do và dạng liên kết với protein huyết tương. Chỉ ở dạng tự do thuốc mới có tác dụng. Do vậy, hiệu quả tác dụng của thuốc có liên quan nhiều đến đặc tính liên kết protein của dược chất. - Thải trừ: Mục đích của thuốc TDKD là duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị trong một thời gian dài. Muốn vậy tốc độ hấp thu dược chất từ dạng TDKD phải bằng tốc độ thải trừ khỏi cơ thể. Thuốc có t1/2 từ 4-6 thì thích hợp để chế dạng TDKD. - Cỡ liều và sự an toàn: Hàm lượng dược chất chứa trong một đơn vị liều thuốc TDKD thường lớn hơn liều của dạng thuốc quy ước. Để đảm bảo an toàn cho người bệnh, các dược chất có chỉ số điều trị thấp, liều tác dụng gần với liều độc không nến chế dạng TDKD [19]. 1.1.4. Một số hệ TDKD và cơ chế giải phóng dược chất Thuốc uống TDKD thường được trình bày dưới dạng pellet, cốm đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén. Tuy vậy, về cấu tạo và cơ chế giải phóng dược chất thì có nhiều loại khác nhau. 4 1.14.1. Hệ cốt ( matrix): - Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn. - Cốt trơ khuếch tán. - Cốt trao đổi ion. 1.1.42. Hệ màng bao - Hệ màng bao khuếch tán. - Hệ màng bao hoà tan. - Hệ thẩm thấu. 1.1.5. Hệ màng bao khuếch tán Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được bao bỏi một màng polyme không tan trong đường tiêu hoá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất. Cơ chế giải phóng: gồm 3 giai đoạn [15] - Nước từ môi trường thấm vào màng, màng hút nước và trương nở. - Hoà tan dược chất trong hệ. - Khuếch tán dược chất qua màng vào môi trường hoà tan. Tốc độ khuếch tán dược chất qua màng có thể được xác định một cách đơn giản theo định luật Fick: ỉ ị = s.cc cy (1) dt e Trong đó: — : Tốc đô khuếch tán dược chất qua màng. dt D : Hệ số khuếch tán dược chất qua màng, s : Diện tích bề mặt màng khuếch tán. e : Bề dày màng. Cj : Nồng độ dược chất trong màng. C2 : Nồng độ dược chất ngoài màng. 5 [...]... thuốc TDKD Một số tác giảđã thành công trong việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc TDKD bằng kỹ thuật bao màng kiểm soát tốc độ giải phóng từ pellet [6 ], [8 ] 24 2.2.4.1 Lựa chọn thành phần màng bao Propranolol hydroclorid đã được nghiên cứu bào chế dưới dạng pellet bao màng bằng những vật liệu bao khác nhau Trong phạm vi đề tài này chúng tồi tiến hành nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD... hạt đem bồi càng lớn thì hiệu suất tạo pellet càng cao và quá trình bào chế nhanh hơn.Trong quạ trình bồi có sự phân hoá về đường kính, đồng thời có sự hình thành nhân con mới Tuy nhiên, càng giai đoạn sau khi pellet to hơn thì lượng nhân con tạo ra ít hơn, pellet tạo ra tròn đều hơn và đồng nhất hơn 2.2.4 Nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD Pellet được bao màng bằng một polyme, thường... như mẫu thử (dung dịch chuẩn) Mẫu trắng: Methanol Đo mật độ quang của mẫu thử và mẫu chuẩn trên tại bước sóng Ằ,=290nm Hàm lượng Propranolol hydroclorid có trong lOOg pellet được tính toán theo công thức: D đ ĩk io o (%) Dcĩrit (3) Trong đ ó : Dt: là mật độ quang của dung dịch thử Dc: là mật độ quang của dung dịch chuẩn mt: khối lượng bột pellet mẫu thử (mg) mc: khối lượng bột Propranolol hydroclorid. .. một số công trình nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD cho thấy ưu điểm của bao pellet trong việc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc TDKD điển hình: 1) Bao pellet với EC siêu mịn bằng kỹ thuật bao bột khô ( Dry powder coating technique) [2 0 ] Nguyên liệu bao: EC, AMG, ATB, Triacetyl citrat, PEG 400, Talc, HPMC Thiết bị sử dụng: Máy tầng sôi 2) úhg dụng sáp trong điều... (Đức) - Cân xác định độ ẩm Chyo - IB (Nhật) 2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 2.1.2.1 Phương pháp bào chế pellet Propranolol hydroclorid Bào chế pellet Propranolol hydrocloiid bằng phương pháp bồi dần từ bột, thiết bị sử dụng là nồi bao truyền thống Quy trình bào chế gồm 2 giai đoạn: Gây nhârt : Nhân con được bào chế từ hỗn hợp bột kép Avicel, Lactose và tá dược dính lỏng cồn PVP 5% Cho hỗn hợp bột kép vào... tương đối đều và đạt tiêu chuẩn Dược điển Mỹ 24 2.2.3 Nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid 2 2.3.1 Bào chế nhân trơ Công thức gây nhân trơ: Avicel : 200g Lactose : 100g Cồn PVP 5% : vừa đủ Trong đó: Avicel là tá dược tạo cầu, Lactose là tá dược độn, cồn PVP 5%: tá dược dính Bào chế nhân trơ bằng nồi bao với các điều kiện bao như sau: Độ nghiêng của nồi bao: 45° Tốc độ quay của nồi bao:70... kính 0,3 - 0,5 mm 22.3.2 Bào chế pellet Propranolol hydroclorid Nhân trơ bào chế ở trên được bồi tiếp với hỗn hợp bột kép: Propranolol hydroclorid / Avicel [ 1 : 3 ] Vói các điều kiện bao sau: Độ nghiêng của nồi bao : 45°c Tốc độ quay nồi bao : 60 vòng/phút Tốc độ phun dịch : 5 - 10 ml/chu kỳ Tốc độ thêm bột : 2 - 3g/chu kỳ Áp suất khí nén : 5 - 7 kg/ c m 2 Quá trình bao pellet được thực hiện qua 4... phức tạp, đường kính pellet nhỏ, không đều, hiệu suất không cao • Phương pháp tạo hạt trong thiết bị tầng sôi cải tiến: Nguyên tắc: Tương tự như phương pháp bồi dần trong nồi bao nhưng các quá trình đã được tự động hoá 9 ưu điểm: Tạo được pellet tròn đều, chắc, hiệu suất cao Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng 1.2.4 Một số công trình nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD Trên... nhiên, pellet cũng có thể có đường kính to hơn tuỳ theo yêu cầu của từng chế phẩm Bản thân pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những chế phẩm trung gian được đưa vào nang cứng hoặc dập thành viên nén Một vài năm gần đây, pellet đã phát triển rộng rãi trong công nghiệp bào chế và trong phạm vi rộng của sản xuất [25] 1.2.2 Ưu nhược điểm của pellet -Ư u điểm: + SKD cao vì: pellet. .. quay, phun tá dược dính, thêm hỗn hợp bột kép (propranolol hydroclorid và tá dược) đảo đều Quá trình phun tá dược dính và thêm bột được lặp lại nhiều lần cho đến khi pellet có đường kính cần thiết Pellet thu được đem rây lấy hạt có đường kính từ 1,25 - l,5mm Hạt nhỏ hơn tiếp tục bồi tới đường kính mong muốn 2.1.2.2 C hế tạo pellet Propranolol hydrocloridTDKD Pellet có đường kính thích hợp được cho vào . phần nghiên cứu bào chế dạng thuốc mới này chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài: Nghiên cứu chế thử pellet Propranolol hydroclorid TDKD” với 2 mục tiêu chính như sau: ■ Bào chế pellet Propranolol. chuẩn Propranolol hydroclorid 20 2.2.2. Khảo sát sự giải phóng Propranolol hydroclorid của viên Avlocardyl đối chiếu 21 2.2.3. Nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid 22 2.2.4. Nghiên. BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC D ược HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THU HIỂN NGHIÊN CỨU CHÊ THỬ PELLET PROPRANOLOL HYDROCLORID TÁC DỤNG KÉO DÀI KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI HỌC Khoá 1999-2004 Người