Nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid

Công thức gây nhân trơ: Avicel : 200g.

Lactose : 100g. Cồn PVP 5% : vừa đủ.

Trong đó: Avicel là tá dược tạo cầu, Lactose là tá dược độn, cồn PVP 5%: tá dược dính.

Bào chế nhân trơ bằng nồi bao với các điều kiện bao như sau: Độ nghiêng của nồi bao: 45°.

Tốc độ quay của nồi bao:70 vòng / phút. Tốc độ phun dịch: 6 - 9 ml / phút.

Áp suất khí nén: 5 -7 kg/cm2.

Chúng tôi tiến hành gây nhân 2 mẻ, mỗi mẻ 300g bột kép, kết quả thu được 366g nhân trơ có đường kính 0,3 - 0,5 mm.

22.3.2. Bào ch ế pellet Propranolol hydroclorid

Nhân trơ bào chế ở trên được bồi tiếp với hỗn hợp bột kép: Propranolol hydroclorid / Avicel [ 1 : 3 ]

Vói các điều kiện bao sau: Độ nghiêng của nồi bao : 45°c.

Tốc độ quay nồi bao : 60 vòng/phút. Tốc độ phun dịch : 5 - 10 ml/chu kỳ. Tốc độ thêm bột : 2 - 3g/chu kỳ.

Áp suất khí nén : 5 - 7 kg/ c m 2. Quá trình bao pellet được thực hiện qua 4 giai đoạn: Giai đoạn 1: Từ nhân trơ đến đường kính: 0,5 - 0,7mm.

Giai đoạn 2: Từ đường kính 0,5 - 0,7 đến đường kính 0,7- l,0mm. Giai đoạn 3: Từ đường kính 0,7 - 1,0 đến đường kính 1,0 - l,25mm. Giai đoạn 4: Từ đường kính 1,0 - 1,25 đến đường kính 1,25 - l,5mm. Qua các giai đoạn pellet chưa đạt đến đường kính 1,25 - l,5mm được rây phân loại và tiếp tục bồi đến đường kính quy định.

Hiệu suất và phân bố đường kính của pellet qua từng giai đoạn được trình bày ở bảng 2.4 và bảng 2.5.

Bảng 2.4: Hiệu suất tạo pellet qua các giai đoạn

Giai đoạn Lượng hạt đem bồi(g) Lượng bột kép(g)

Lượng pellet thu được (g), (đường kính) Hiệu suất (%) 1 100 100 162 (0,5 - 1,0) 78 2 100 200 276(0,7 - 1,25) 87 3 100 200 288 (1,0 - 1,5) 92 4 100 175 172(1,0-1,5) 94

Bảng 2.5: Sự phân bố đường kính pellet qua các giai đoạn bồi Giai đoan 0 ,5 -0 ,7 0 , 7 -1 ,0 1 ,0 -1 ,2 5 1 ,2 5 -1 ,5 1 57(%) 2 1(%) 2 69(%) 18(%) 3 78(%) 14% 4 1 2% 82%

2.2.33. Khảo sát một số đặc tính của pellet

Chúng tôi tiến hành đánh giá một số đặc tính của pellet. - Cảm quan: Màu trắng ngà, tròn đều, chắc.

- Khối lượng riêng biểu kiến: d = 0,61 ± 0,02 (g/cm3). - Độ mài mòn: 0,32% ( n=3).

-Đ ộ ẩm: 3,2 ± 0,4% ( n=3). - Hàm lượng: 23,7%.

Nhận xét: Khi đường kính hạt đem bồi càng lớn thì hiệu suất tạo pellet càng cao và quá trình bào chế nhanh hơn.Trong quạ trình bồi có sự phân hoá về đường kính, đồng thời có sự hình thành nhân con mới. Tuy nhiên, càng giai đoạn sau khi pellet to hơn thì lượng nhân con tạo ra ít hơn, pellet tạo ra tròn đều hơn và đồng nhất hơn.

2.2.4. Nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD

Pellet được bao màng bằng một polyme, thường với mục đích kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc TDKD. Một số tác giả đã thành công trong việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc TDKD bằng kỹ thuật bao màng kiểm soát tốc độ giải phóng từ pellet [6], [8].

2.2.4.1. Lựa chọn thành phần màng bao

Propranolol hydroclorid đã được nghiên cứu bào chế dưới dạng pellet bao màng bằng những vật liệu bao khác nhau. Trong phạm vi đề tài này chúng tồi tiến hành nghiên cứu bào chế pellet Propranolol hydroclorid TDKD bằng hệ màng bao khuếch tán. Các thành phần màng bao được lựa chọn bao gồm:

- EC: Không tan trong nước, tan trong Ethanol tuyệt đối và các dung môi hữu cơ là polyme tạo màng đóng vai trò chính trong việc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất [11], [7].

- DBP: Chất hoá dẻo, đóng vai trò tăng tính hoàn thiện của màng bao. Làm cho màng đỡ rách, nứt trong quá trình bao, ngoài ra còn tăng tính sơ nước, góp phần kéo dài tốc độ giải phóng dược chất từ dạng thuốc.

- Talc: Đóng vai trò chống dính trong công thức màng bao làm cho pellet có thể chuyển động tự do dễ dàng, hạn chế được sự đính của pellet vào nồi bao và các pellet với nhau.

- Ethanol tuyệt đối: Dung môi thích hợp để tiến hành bao màng vì không « độc và có thể hoà tan được EC.

22.4.2. Thiết k ế thí nghiệm

- Lựa chọn các biến phụ thuộc: EC, DBP, Talc là các thành phần quan trọng ảnh hưởng tới khả năng giải phóng Propranolol hydroclorid khỏi pellet được lựa chọn làm biến độc lập.

Bảng 2.6: Kí hiệu và các mức của biến độc lập.

Biến độc lập Ký hiệu Mức dưới (g) ^{Mức trên} (g) Khoảng biến thiên EC 1 0 2 0 1 0 DBP

x 2

Lựa chọn biến phụ thuộc: Là phần trăm dược chất giải phóng tại các thời điểm kí hiệu là Yị với i = { 1, 2, 3, . . 8 giờ}.

- Chọn kiểu thiết kế thí nghiệm: Các thí nghiệm được bố trí theo phương pháp thiết kế tâm hỗn hợp (Central Composite Face - centered). Mô hình gồm

17 thí nghiệm được trình bày ở bảng 2.7.

Bảng 2.7: Mô hình thiết k ế thí nghiệm

Công thức Thứ tư tiến hành X, (g)

x 2 (g)

1 17 1 0 2 1 2 5 2 0 2 1 3 1 0 1 0 6 1 4 6 2 0 6 1 5 2 1 0 2 8 6 15 2 0 2 8 7 14 1 0 6 8 8 16 2 0 6 8 9 1 1 0 4 4,5 10 13 2 0 4 4,5 11 3 15 2 4,5 12 7 15 6 4,5 13 1 2 15 4 1 14 8 15 4 8 15 4 15 4 4,5 16 11 15 4 4,5 17 9 15 4 4,5 26

2.2.4.3.Tiến hành các thí nghiệm

- Tiến hành bao màng: Bao màng pellet TDKD theo các công thức thiết kế, mỗi mẻ bao lOOg pellet với các thông số máy và điều kiện bao như sau:

Mỗi mẻ lOOg vói các thông số máy và điều kiện như sau: Độ nghiêng của nồi bao: 45° .

Tốc độ quay nồi bao: 40 vòng/phút. Tốc độ phun dịch: 3 - 5 ml/phút. Áp suất khí nén: 5 - 7 kg/cm2. Nhiệt độ sấy: 50°c.

Sau khi phun hết dịch bao, tiếp tục thổi gió nóng trong 10 phút. Sấy pellet vừa bao ở 50° c trong 1 giờ để ổn định màng bao.

- Khảo sát một số đặc tính của pellet TDKD

+ Tỷ trọng: 0,61 ± 0,01 g/cm3, N15 (công thức trung tâm trong mô hình thiết kế thí nghiệm ), (n=3).

+ Độ ẩm: 2,8 ± 0,5%.

- Khảo sát khả năng giải phóng dược chất từ pellet Propranolol hydroclorid TDKD.

Tiến hành khảo sát khả năng giải phóng dược chất từ pellet của 17 công thức bằng phương pháp mô tả ở mục (2.1.3.2). Mỗi mẫu làm 6 lần và lấy kết quả trung bình. Kết quả được trình bày tại bảng 2.8.

Bảng 2.8: Phần trăm dược chất giải phóng của pellet Propranolol hydroclorid TDKD.

Công thức Thòi gian (giờ)

f2 1 2 3 4 6 8 N I 84,3 8 8 ,1 90,7 91,1 91,9 93,9 17,4 N2 8 ,8 29,3 33,9 41,3 58,6 74,3 54,3 N3 45,2 63,4 76,5 83,1 90,1 98,3 27,8 N4 3,1 7,1 7,9 1 0 ,2 15,7 23,6 19,8 N5 77,9 83,9 85,6 90,1 98,5 1 0 0 ,8 18,5 N6 13,8 20,5 24,4 30,8 39,8 47,7 33,4 N7 38,8 62,4 87,5 91,8 97,8 98,3 24,8 N8 5,6 8,5 9,3 15,4 22,9 32,1 2 2 ,6 N9 43,2 59,6 73,3 82,7 88,4 93,7 29,8 N10 7,3 1 2 ,6 15,4 20,3 27,4 34,2 25,1 N i l 33,2 54,2 6 8 ,6 75,2 8 6 ,1 90,6 35,2 N12 11,3 27,8 31,6 42,5 58,3 76,7 57,4 N13 16,1 2 2 ,2 37,3 51,8 72,4 82,3 61,7 N14 18,2 35,4 40,3 55,6 68,7 80,5 79,4 N15 9,8 2 1 ,8 32,4 45,3 63,8 74,3 54,4 N16 13,2 26,7 30,1 45,8 65,2 77,2 57,6 N17 17,7 31,3 38,5 52,8 71,5 82,4 73,7

f2 được tính theo công thức (8) với Avlocardyl là mẫu đối chiếu.

2.2.4.4.Xử ỉý tập số liệu thực nghiệm

- Chọn mô hình toán học: Mô hình hàm bậc hai có dạng

Yj = Ac + A, X, + A2X2 + A3X3 + A„x,2 + A12x ,x 2 + A,3X,X3 + A22x 22

+ A 2 3 X 2 X 3 + A 3 3 X 3 2 Với:

Yj là phần trăm dược chất giải phóng sau giờ thứ i. A0, Aị, .. .,A33: là các hệ số của phương trình hồi quy.

- Xác định các hệ số của phương trình hồi quy: Sử dụng phần mềm MODDE 5.0 để sử lý số liệu và xác định các hệ số của phương trình hồi quy. Kết quả được trình bày ở bảng 2 d .

Bảng 2.9: Hệ số của các phương trình hồi quy

Hệ số _{Y, y3} y6 y8 Ao *14,2292 *36,8133 *67,3860 *78,3742 Ai ^{*-20,0031 *-25,5827 *-23,7535 *-21,408} ^ 2 *-8,5388 *-7,1183 *-7,5823 *-6,8698 a 3 -0,1510 -0,3114 -0,4774 -0,4941 All *6,2736 *4,0664 *-4,9774 *-7,1387 A12 *4,7683 *-5,3042 *1,1843 *0,1703 a 13 1,8084 0,4715 2,0142 2,5021 A-23 ^{5,1933 -2,3683 -4,748 -5,6466} A-22 *1,5615 *-1,1470 -1,8292 -2,0668 A33 -0,2874 1,6940 2,4230 2,5772 R 0,9819 0,9693 0,9807 0,9630 Tị ^hiệu chỉnh ^{0,9587 0,9298 0,9559 0,9155} * là các hệ số có ý nghĩa thống kê (P < 0,05).

Rhiệu chỉnh: Hệ số tương quan giữa giá trị thực nghiệm và giá trị tính được theo mô hình. Rhiệu chỉnh càng gần 1 thì mô hình càng phù hợp với thực nghiệm.

Nhận xét sơ bộ: Giá trị Rhiệu chinh tương đối cao ( > 0,9 ), cho thấy sự phù hợp của mô hình với thực nghiệm. Các hệ số A0, Aị, A2, Au , A12 đều có nghĩa đối với tất cả các biến phụ thuộc. Như vậy cả EC, DBP đều có ảnh hưởng rõ rệt đến khả năng giải phóng dược chất. Trong đó EC có ảnh hưởng mạng hơn. Ngoài ra, hệ số A12 thể hiện ảnh hưởng đồng thỡi của EC, DBP đối vơí khả năng giải phóng dược chất.

Phân tích một số đường đáp ứng tiêu biểu:

4 5

EC ^DBP

2 3 4 s e

TALC

Hình 2.3: Ảnh hưởng của EC, DBP, Talc đối với YỊ và Y6.

Khi lượng EC và DBP tăng, Yj và Y6 đều giảm. Trong đó EC có ảnh hưởng mạng hơn, thể hiện ở độ dốc của đường đáp ứng. Trong khi đó ảnh hưởng của Talc là không rõ ràng. Tuy nhiên khi bột Talc ở mức thấp và mức cao, Yj và Y6 có cao hơn chút ít so với khi Talc ở mức giữa.

Nếu tăng đồng thời EC và DBP, Yị và Y6 giảm mạnh. Sự ảnh hưởng đồng thời này được thể hiện rõ hơn trong không gian ba chiều ( hình 2.5 vã i ^0

Hình 2.4: Mặt đáp ứng của 7, theo EC và DBP (Talc = 4 ,5 g ).

Hình 2.5: Mặt đáp ứng của Y6 theo EC và DBP ịTalc - 4,5g). - Tối ưu hoá công thức màng bao

M ục đích’. Lựa chọn được công thức màng bao có khả năng giải phóng dược chất giống với đồ thị giải phóng dược chất của viên Avlocardyl và đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ 24.

Xác định giá trị Xị, X2,

x 3

Bảng 2.10: Biến phụ thuộc và các điều kiện ràng buộc

Bỉến phu thuôc ^{% dược chất giải phóng}

Giới hạn dưới Đích Giói hạn trên

1 0 17,1 2 0

y3 2 0 43,7 45

y6 ^{45 66,5 80}

y8 ^{70 79,9 90}

^2 ⁵⁰ 1 0 0

Cồng thức tối ưu đạt được như sau: EC = 1 5 ,09(g).

DBP = 4,26(g). Talc = 7,99(g).

Ethanol tuyệt đối: 300ml.

Tiến hành bao pellet theo công thức tối ưu và khảo sát khả năng giải phóng dược chất của pellet Propranolol hydroclorid TDKD vừa được bào chế ở

trên theo phương pháp ghi ở mục (2.1.3.2). Kết quả thử hoà tan được và kết quả dự đoán theo mô hình được trình bày tại bảng 2 . 1 1 và hình 2.6.

Bảng 2.11: % dược chất giải phóng của công thức tối ưu và mô hình \ Thời giạn % giải phoha 1 2 3 4 6 8 _f2 Công thức tối ưu 16,4 35,8 44,7 54,9 70,3 87,6 65,2 Công thức dự

đoán theo mô hình

15,1 35,8 6 8 ,6 79,9 69,0

Từ kết quả trên cho thấy f2=65,2 >50

% dược chất giải phóng

Hình 2.6: Đồ thị giải phóng Propranolol hydroclorid của công thức tối ưu và kết quả dự doán theo mô hình.

Đồ thị giải phóng Propranolol hydroclorid của công thức tối ưu và mẫu viên nang Avlocardyl đối chiếu được trình bày hình 2.7.

% dược ch ất giải phóng

Hình 2.7: Đồ thị giải phóng Propranolol hydroclorid của công thức tối ưu và viên Avlocardyỉ.

Nhận xét: Công thức tối ưu có f2 = 65,2 > 50. Phần trăm Propranlol hydroclorid giải phóng từ pellet có chênh lệch so với mô hình nhưng vẫn đạt tiêu chuẩn Dược Điển Mỹ 24. Đồ thị giải phóng dược chất của công thức tối ưu gần giống với viên Avlocardyl LP. Kết quả cho thấy công thức tối ưu của màng bao do mô hình đưa ra thích hợp để làm công thức màng bao pellet Propranolol hydroclorid TDKD.

2.3. Bàn luận

2.3.1. Bào ch ế pellet Propranolol hydroclorỉd: được bào chế bằng phương pháp bồi dần từ bột bằng nồi bao truyền thống với hai giai đoạn:

- Gây nhân trơ: Thành phần chính của nhân trơ là Avicel : Lactose [2:1] và tá dược dính là cồn PVP 5%. Nhân trơ được hình thành chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố như: Tốc độ quay của nồi bao, tốc độ phun tá dược dính, kỹ thuật bao.. .Tốc độ quay nếu quá chậm, khối bột được thấm ẩm rồi sẽ chuyển động rất khó khăn và có xu hướng tập trung thành một khối. Hoặc tốc độ phun dịch

t(h )

quá nhanh dẫn đến hạt bết dính lại với nhau, ngược lại phun dịch quá chậm, lượng dịch phun không đủ để thấm ẩm dẫn đến khối bột tơi xốp khó hình thành hạt. Những yếu tố trên đều ảnh hưởng đến chất lượng và hiệu suất của nhân trơ tạo thành. Chính vì vậy, quá trình này phải lựa chọn được tốc độ quay của nồi bao, tốc độ phun tá dược dính thích hợp, bên cạnh đó việc tăng cường xáo trộn khối bột trong quá trình gây nhân là rất cần thiết vì nó còn tạo ra được chuyển động tự do cho hạt ngoài chuyển động quay quanh nồi bao.

Thực tế cho thấy giai đoạn gây nhân là rất quan trọng, vì nếu nhân trơ tạo rất không tròn, đều, chắc thì rất khó có thể bào chế được pellet tròn đều và đồng nhất như mong muốn.

- Bồi dần: Nhân trơ được bồi dần với hỗn hợp bột kép [Dược chất : Avicel] và tá dược dính là cồn PVP 5%.

Dược chất: Propranolol hydroclorid là dạng bột mịn, khả năng liên kết kém, nếu không dùng thêm tá dược trong thành phần thì khó có thể bào chế được pellet như mong muốn. Để thuận lợi cho việc bào chế pellet thêm tá dược tạo cầu là cần thiết và trong đề tài này chúng tôi lựa chọn Avicel PH 101 với vai trò vừa là tá dược độn vừa là tá dược tạo cầu.

- Thiết bị bào chế pellet là nồi bao truyền thống làm bằng thép không gỉ. Bề mặt bên trong của nồi bao nhẵn bóng nên khi nồi bao quay, hạt trượt trên bề mặt thành một khối mà không có chuyển động tự do. Vì vậy, chỉ có bề mặt phía trên của khối hạt là nhận được dịch phun và bột thuốc trong quá trình bồi. Nên cần phải liên tục đảo đều để tạo ra được sự xáo trộn tự do cho khối hạt. Trong quá trình bồi có sự phân hoá về đường kính nên phải chia quá trình thành nhiều giai đoạn, sau mỗi giai đoạn đều phải rây phân loại đường kính. Các hạt nhỏ hơn được tiếp tục bồi đến đường kính mong muốn. Hiện nay, bào chế pellet bằng phương pháp bồi dần từ bột bằng nồi bao truyền thống dần được thay thế bằng các phương pháp ưu việt hơn. Để bào chế được pellet tròn đều và đồng nhất, người thực hiện phải có kinh nghiệm và quan trong nhất kỹ

thuật bao. Quá trình tiến hành phải nhịp nhàng giữa tiếp bột và phun tá dược dính. Nếu cho thừa bột, bột không bám dính hết vào hạt dẫn đến tạo nhiều nhân con. Nếu phun thừa tá dược dính, các hạt sẽ dính bết lại vói nhau. Cả hai hiện tượng trên đều dẫn đến giảm sự đồng nhất về đường kính và giảm hiệu suất của quá trình tạo pellet.

Nếu sản xuất pellet bằng thiết bị chuyên dụng như thiết bị tầng sôi cải tiến hoặc đùn - tạo cầu thì quá trình sản xuất sẽ nhanh chóng và kinh tế hơn rất nhiều. Với máy đùn tạo cầu, tá dược tạo nên pellet trơ chỉ đơn thuần là tinh bột ngô, lactose và nước cất mà pellet tạo ra vẫn đạt tiêu chuẩn và được thương