Nghiên cứu chế thử viên nén propranolol hydroclorid tác dụng kéo dài

MUC LUC Trang DAT V N D ấ PHN I: TễNG Q U A N 1.1 Stf Lircrc vờ thuục tac dung kộo d i 1.1.1.Khõi niờm 1.1.2.Phõn loai thuục tõc dung kộo di .2 1.1.3 Uu, nhuac diờm cỹa thuục tõc dung kộo d i 1.1.4 Mot sụ hờ tõc dung kộo di v co chờ giõi phụng duỗrc ch õ t 1.1.5 Dõnh giõ sinh khõ dung cỹa thuục tõc dung kộo d i 10 1.2 So* Iiroc vờ bao p h im 11 1.2.1 Khõi niờm 11 1.2.2 Nguyờn lieu dung ky thuõtbao phim 11 1.2.3 Thiột lõp cụng thỷc chodung dich bao phim viờn n ộ n 12 1.3 Vi nột vờ Propranolol H ydroclorid 14 1.3.1 Cụng thỷc v tợnh chõt ly hoõ 14 1.3.2 Tõc dung duỗrc ly v chi dinh 14 1.3.3 Mot sụ chờ phõm Propranolol Hydroclorid trờn thi trung 16 r r r r PHN 2: THlTC NGHIấM V KẫT QU 17 2.1 Nguyờn võt lieu v phucmg phõp thuc nghiờm .17 2.1.1 Nguyờn võt lieu v phucmg tien nghiờn cỷu 17 2.1.2 Phucmg phõp thuc nghiờm 18 2.1.3 Phucmg phõp tợnh toõn .21 2.2 Kờt quõ thuc nghiờm v nhõn x ộ t .22 2.2.1 Xõy dung dung chuõn biờu thi mụi tuong quan giỹa nụng dụ Propranolol v mõt dụ quang mụi trung ho tan 22 2.2.2 Khõo sõt giõi phụng in vitro cỹa viờn Arvocardyl 160mg 22 2.2.3 Xõy dung cụng thỷc viờn nộn Propranolol Hydroclorid TDKD 24 2.2.4 So sõnh quõ trlnh giõi phụng Propranolol Hydroclorid tự viờn nộn sỹ dung HPMC v EC lm TDKD 25 2.2.5 Xõy dung cụng thỷc cụt tra khuyờch tõn vi tõ duỗrc kộo di EC 27 2.2.6 Quõ trinh giõi phụng Propranolol Hydroclorid tự viờn sỷ dung hụn hop tõ duỗrc HPMC v E C 31 2.2.7 Khõo sõt õnh huõng cỹa dụ dõy mng bao lờn su giõi phụng Propranolol Hydroclorid 33 BN LUN 38 Phõn 3: KẫT LUN V Dẩ X U T .40 TI LIEU THAM KHO DAT VN Dẩ Tuy mai di tự nhỹng nam 50 [17] nhung cõc chờ phõm thuục tac dung kộo di dõ v dang phõt triờn manh mở vi nhỹng dc tinh uu viờt Dang thuục ny cụ khõ nng tri nụng dụ duac chõt mõu pham vi diờu tri khong thi gian di nờn lm gim sụ lõn dựng thuục cho ngui bờnh, kinh tờ v dc biờt l nng cao hiờu qu diờu tri r r ? \ Cõc chờ phõm tac dung kộo di duac dựng chỷ yờu dờ diờu tri bờnh mõn tinh dụi hụi ngui bờnh phối dựng thuục thung xuyờn v kộo di Propranolol Hydroclorid l thuục chen P- adrenegic khụng chon loc, thi gian bõn hu ngn nờn phõi dựng nhiờu lõn ngy nờu su dung dang thuục qui uoc Trờn thờ gii nhiờu cụng trinh nghiờn cỹu bo chờ Propranolol Hydroclorid tõc dung kộo r r y r di dõ duac cụng bụ Trờn thi trung Viờt Nam cỹng dõ xuõt hiờn nhiờu chờ phõm Propranolol Hydroclorid tõc dung kộo di nhiờn chua cụ chờ phõm no cựng loai duac dua vo sõn xuõt nuc Vi võy chỹng tụi tiờn hnh dờ ti: Nghiờn cỹu chờ thiù viờn nộn Propranolol Hydroclorid tõc dung kộo di Voi nhỷng mue tiờu chmh nhu sau: r r Bo chờ viờn nộn Propranolol Hydroclorid tõc dung kộo di duõi dang cụt v lua chon mot cụng thỹc bo chờ thich hỗ/p cụ thờ õp dung õuoc r thuc tờ Dõnh giõ õnh huong cỹa mot sụ yờu tụ cụng thỹc bo chờ toi su giõi phụng cua duoc chõt khụi viờn nộn PHNI - TễNG QUAN 1.1 Stf lircrc vờ thuục TDKD 1.1.1 Khõi nient [5] [7] _ Thuục TDKD l nhợmg chờ phõm cụ khõ nõng giõi phụng duac chõt liờn r r ? r r > \ tue theo thi gian di õờ tri nụng duac chõt pham vi õiờu tri khoõng thi gian di nhõm nõng cao hiờu quõ diờu tri, giõm bõt tõc dung phu cỹa thuục v giõm sụ lõn dựng thuục cho nguựi bờnh r 1.1.2 Phõn loai thuục tõc dung kộo di [7] Cõc thuục TDKD duac phõn loai nhu sau: _ r r - Thuục giõi phụng kộo di: giõi phụng dirge chõt tự tự liờn tue khoõng thi gian mong muụn dờ tri nụng dụ duac chõt pham vi diờu tri - Thuục giõi phụng cụ kiờm soõt: tri nụng dụ duac chõt hng dinh r r y r ^ mõu pham vi diờu tri v dinh huang (khu trỹ) tõc dung cỹa thuục nhựng pham vi nhõt dinh ca thờ - Thuục giõi phụng theo chuong trinh: cụ khõ nõng kiờm soõt duac tục dụ giõi phụng duac chõt theo mot chuong trinh thi gian dinh sõn - Thuục giõi phụng nhõc lai: duac chõt duac giõi phụng ngt quõng sau nhỹng khoõng thi gian nhõt dinh Nụng dụ duac chõt mõu tri pham vi diờu tri nhung khụng hng dinh - Thuục giõi phụng tai dich: giõi phụng phõn ln duac chõt tai nai diờu tri, tõp trung duac nụng dụ duac chõt cao tai dich, phõt huy duac tụi da hiờu quõ diờu tri -2- Thuục qui uục Dang giõi phụng kộo di Dang gii phụng nhõc lai Dang giõi phụng cụ kiờm soõt MEC: Nụng dụ tụi thiờu cụ tõc dung diờu tri MTC: Nụng dụ tụi thiờu gõy dục 1.1.3 Uu, nhuO'c diờm cỹa thuục tõc dung kộo di: * So või dang thuục qui uục, thuục tõc dung kộo di cụ mot sụ uu õiờm sau:[6] [7] - Duy tri duỗc nụng dụ duoc chõt mõu pham vi diờu tri - Giõm duac dao dụng nụng dụ thuục mõu dõn dờn giõm tõc dung r r phu, tõc dung khụng mong muụn cỹa thuục - Giõm sụ lõn dựng thuục cho ngui bờnh, trõnh duac quờn thuục, bụ thuục r r r r - Giõm tụng liờu diờu tri: + Giõm hoc loai trự tõc dung phu khu trỹ + Giõm hoac loai trự tõc dung phu ton thõn - Nõng cao duac sinh khõ dung cỹa thuục thuục duac hõp thu dờu dan -3- - Giõm luỗmg thuục cho cõ dot diờu tri dụ giõ thnh cỹa mot don vi thuục cao nhung giõ thnh cỹa mot dot diờu tri lai thõp hon thuục qui uoc * Mot sụ nhuỗ/c õiờm cỹa thuục tõc dung kộo di : [6] [7] - Thuục TDKD khụng thõi trự nhanh khụi co thờ duoc mụi cụ hiờn tuong ngụ dục r r r - Thuục TDKD dựng theo dung uụng dụi hụi k thuõt bo chờcao nờn r ' ? nờu cụ thay dụi sinh hoc cỹa co thờ hay sai sot quõ trinh bo chờ sở dan dờn thõt bai dõp ỹng lõm sng so voi y dụ thiờt kờ ban dõu r r r m - Chợ cụ ft duoc chõt bo chờ duoc duụi dang thuục tõc dung kộo di r r r 1.1.4 Mot sụ hờ tõc dung kộo di v cor chờ giõi phụng duoc chõt: [8] r r r - Hờ TDKD giõi phụng duoc chõt theo co chờ khuờch tõn nhu + Hờ mng bao khuờch tõn + Hờ cụt tro khuờch tõn r r - Hờ TDKD giõi phụng duoc chõt theo co chờ ho tan + Hờ mng bao ho tan + Cụt thõn nuoc v cụt so nuục an mon - Hờ TDKD giõi phụng duoc chõt theo co chờ trao dụi ion - Hờ TDKD giõi phụng duoc chõt theo co chờ õp suõt thõm thõu Duoi dõy, nhựng dõc diờm chmh cỹa viờn nộn duai dang cụt dựng qua dung tiờu hoõ sở duoc trinh by chi tiờt hon A.* Hờ cụt tr& khuờch tõn: r r * Nguyờn tõc cõu tao: - Dirỗc chõt diùỗrc phõn tõn vo mot cụt tra xụp, khụng tan dung r r r # # tiờu hoõ, dụng vai trụ nhu bụ khung mang thuục Sau uụng, thuục duac giõi r \ r r r phụng khụi cụt bõng cõch khuyờch tõn tự cụt dich tiờu hoõ, sau dụ cụt duac thõi nguyờn ven ngoi Quõ trinh giõi phụng duac chõt cỹa hờ xõy theo cõc buoc sau: r r r + Cụt thõm mụi trung khuờch tõn r y + Hoõ tan lap duac chõt ụ bờ mat hờ r r r + Dung mụi (dich tiờu hoõ) thõm sõu vo phia cụt thụng qua hờ thụng vi r r r > r mao quõn cỹa cụt, tiờp tue hoõ tan cõc lap duac chõt nõm sõu cụt + Dung dich duac chõt khuờch tõn tự cụt dich tiờu hoõ + Cụt dõ duac giõi phụng hờt duac chõt duac thõi theo dung tiờu hoõ r Du ỷc chõt phõn tõn hờ polymer Cụt Thi diờm ban dõut=0 Thi diờm sau thi gian t=t Hùnh 2: Hờ cụt tro1khuờch tõn * Ta duac tao cụt: [2] [12] Cõc polymer khụng tan: Ethyl cellulose, polyvinyl clorid, polymer methy lmethacry lat Mot sụ tõ duac vụ ca: Calci sulfat, dicalci phosphat * Phuang phõp bo chờ: Bo chờ viờn theo phuang phõp dõp thng hoac xõt hat ut * Quõ trlnh giõi phụng duac chõt: r Theo Higuchi, tục dụ gii phụng duac chõt phu thuục tuyờn tinh theo cõn bõc f f cỷa thi gian: M = k4t (k: hõng sụ ho tan Higuchi) Nghùa l khụng tuyờn tinh theo dụng hoc bõc khụng nờn khụ dat duac nụng dụ duac chõt hõng dinh mõu * Mot sụ yờu tụ õnh huõng õờn su giõi phụng duac chõt: [14] f f f f f - Kờnh mao quõn cỹa cụt: Quõ trinh giõi phụng duac chõt l dich tiờu r r r > ' hoõ di vo cụt qua kờnh mao quõn cỹa cụt, ho tan duac chõt rụi khuờch tõn ngoi qua nhỹng kờnh mao quõn dụ Vi võy, lire nộn cụ õnh dõng kờ dờn r r f r dang cụt ny Luc nộn Ion, dụ xụp giõm dụ dung mụi khụ thõm vo cụt v F r r r dung dich thuục cỹng khụ khuờch tõn ngoi nờn tục dụ gii phụng thuục sở chõm lai Ngugc lai, lue nộn nhụ tục dụ giõi phụng sở nhanh han Khi cho thờm mot sụ chõt phu tan dich tiờu hoõ sở tao nhỹng kờnh mao quõn mai lm tng tục dụ ho tan F F F ? - Tục dụ thõm dung mụi: Ngoi kờnh mao quõn, tục dụ thõm cỹa dung F F _ F F mụi cỹng õnh dờn quõ trinh giõi phụng thuục Tục dụ thõm cỹa dung mụi tinh thõm nuc cỹa cụt quyờt dinh Tõ duac lm cụt cụ nhụm thõn nuc cng nhiốu cng de tham nuoc Dờ tng dụ thõm nirục ngui ta kờt hỗrp vụi mot sụ chõt diờn hoat - T le tõ diroc cụt: Nụi chung t lờ tõ duoc cụt tng thi dụ di khuờch tõn tng, dụ tục dụ khuờch tõn giõm r B.Cụt thõn nirõc v so' nirõc õn mon * Nguyờn tõc cõu tao: Duoc chõt duoc phụi hop voi mot polymer thõn nuoc hoac voi sõp hay r r r r chõt bộo, dụng vai trụ nhu mot khung mang duoc chõt Sau uụng, cụt sờ ho tan hoac bi õn mon tự tự dung tiờu hoõ dờ kộo di sir giõi phụng duoc chõt Thi diờm ban dõu Thi diờm t Hợnh 3: Cụt n mon a Cụt thõn nirõc * Tõ duỗrc tao cụt: [2] [12] Cõc chõt keo thõn nuoc cụ phõn tự luỗmg Ion truong n v hụa tan nuoc nhu: alginat, gụm, adragan, gụm xanthan, cõc dõn chõt cựa cellulose: Hydroxy propyl methyl cellulose, Methyl Cellulose r * Phuong phõp bo chờ: Bo chờ theo phuong phõp xõt hat uot r * Quõ trinh giõi phụng duac chõt: Sir giõi phụng duac chõt khụi cụt khụng chợ phu thuục vo sir hoõ tan cụt m cụn phu thuục rõt nhiờu vo su khuờch tõn cỹa duac chõt qua lap gel tao r r thnh cụt thõm nuc r r r r ? Khi duac chõt duac khuyờch tõn, tục dụ hoõ tan duac chõt duac biờu thi theo phuang trinh Noyộs - Whitney: [8] 7/ n dt rv = K.A.{Cs - Ct ) = ,A.(Cs - Ct) h Trong dụ: dC : tục dụ hoõ tan K A Cs Ct D h : hng sụ tục dụ ho tan : tụng diờn tich bờ mat tiờp xỹc cỹa hờ vai mụitrung ho tan : nụng dụ bõo ho cỹa duac chõt : nụng dụ duac chõt mụi trung ho tan taithi diờm t : hờ sụ khuờch tõn : bờ dy lap khuờch tõn dt Cõc thụng sụ A v h luụn thay dụi nờn hờ khụng dat duac sir giõi phụng theo dụng hoc bõc * Mot sụ yờu tụ õnh huõng õờn su giõi phụng duac chõt: r r r - Su giõi phụng duac chõt cỹa cụt thõn nuc chỹ yờu phu thuục vo bõn chõt polymer Polymer cụ dụ nhot cng cao cng lm chõm tục dụ giõi phụng cỹa duac chõt - Sir giõi phụng duac chõt cỹa cụt cụn phu thuục vo t le duac chõt v tõ duac, phu thuục vo pH v hờ men dung tiờu hoõ b Cụt sa nirõc an mon: * Tõ duac tao cụt: l cõc tõ duac sa nuc - Nhụm tõ duac an mon theo pH ducmg tiờu hoõ: Cụt duac ion hoõ v n mon theo pH thich hop cỹa ducmg tiờu hoõ, dõn dờn lụ thuục trờn bờ mõt v duac chõt duac giõi phụng: Eudragit, CAP - Nhụm an mon bai hờ men duụng tiờu hoõ: Cụt sở bi hờ men phõn hu v n mon theo duụng tiờu hoõ v giõi phụng thuục: alcol bộo, acid bộo, v cõc ester cỹa chỹng, dõu hydrogen hoõ * Phuang phõp bo chờ: - Tõ duac bộo dun chõy, phụi hop duac chõt, dờ nguụi, xõt hat qua rõy hay ^ r tao hat bng phuang phõp phun sõy lanh - Tõ duac khõc tao hat bng dung mụi hựu co thich hap hoac xõt hat binh thung, dõp viờn F * Quõ trinh giõi phụng duac chõt: r r r - Sau uụng, cụt sở bi hờ men cỹa duụng tiờu hoõ (chỹ yờu ụ ruụt) thu phõn v n mon dõn hoc bi n mon dõn theo bõc thang pH duụng tiờu hoõ - Sir giõi phụng duac chõt cỹng t le thuõn vụi cõn bõc cỹa thụi gian khụng tuõn theo dụng hoc bõc nờn khụ dat nụng dụ hng dinh mõu r r r r r * Mot sụ yờu tụ õnh dờn su giõi phụng duac chõt: - Cõc yờu tụ ngoai mụi nhu pH duụng tiờu hoõ, hoat dụng cỹa hờ men tiờu r r hoõ cụ õnh huụng dờn sir giõi phụng duac chõt cỹa hờ - Cỹng giụng nhu cụt tra khụng tan, ngoi bõn chõt tõ duac t lờ duac chõt - tõ duac thi mot sụ yờu tụ thuục vờ k thuõt bo chờ nhu: kich thuục tiờu ~r > f phõn duac chõt, lire nộn dờu cụ õnh huụng dõng kờ toi tục dụ giõi phụng duac chõt - Dộ diờu chinh tục dụ giõi phụng, dụi nguụi ta cho thờm vo cụt cõc chõt thõn nuục - Xõc dinh su giõi phụng Propranolol Hydroclorid tự viờn nộn nhir mue 2.1.2 kờt quõ duoc trinh bõy nhu bõng 6: Bõng 6: Phõn tram Propranolol Hydroclorid giõi phụng : Thi gian (h) - ^ Phõn trm giõi phụng Cụng thỹc Cụng thỹc HPMC:Lactose (100:40) (mg) EC:Lactose (100 :40) (mg) 78,81 47,28 90,32 56,95 99,80 59,48 101,97 70,57 47,35 ' 37,96 78,30 Nhõn xột: - Cụng thỹc 1, HPMC duoc sỹ dung vụi vai trụ l tõ duoc kộo di Lactose dụng vai trụ l tõ duoc don dụng thi tao kờnh khuờch tõn, tao diờu kiờn giõi phụng duoc chõt Gio thỹ t le giõi phụng l 47,35% v viờn giõi phụng hon ton sau gio Cụng thỹc voi tõ duoc kộo di l EC thi quõ trinh khuờch tõn duoc chõt diờn dốu dn hon sau nhựng khoõng thụi gian khõo sõt Sau gio duoc chõt giõi phụng 78,3% hm luong, nhu võy ụ t le nghiờn cỹu chỹng tụi nhõn thõy EC cụ khõ nng kộo di sir giõi phụng Propranolol Hydroclorid khụi viờn Vi võy huụng khõo sõt tiờp theo sở l thay dụi t le thnh phõn EC: Lactose cụng thỹc 2.2.5 Xõy dung cụng thuc cụt trtf khuờch tõn voi tõ duoc kộo di EC: Tiờp tue khõo sõt theo huụng su dung EC lõm tõ duoc kộo di, chỹng tụi thỹ chờ tao viờn nộn Propranolol Hydroclrid voi Ethyl Cellulose : Lactose duge thay dụi theo nhiờu t le khõc nhau, cõc diờu kiờn khõc võn giỹ nguyờn Cõc cụng thỹc duge nờu o bõng Bõng 7: Cụng thirc dõp viờn voi tõ duoc kộo di EC Tõ duge tran chõy Cụng thỹc Propranolol Hydroclorid (mg) 160 Tõ duge kộo di EC (mg) 120 160 113,3 26,7 3 160 106,7 33,3 3 160 100 40 3 160 93,3 46,7 3 160 86,7 53,3 3 160 80 60 3 Lactose Magnesi Stearat (mg) (mg) 20 Talc (mg) *Viờn nộn õuoc bo chờ theo phuong phõp xõt hat uot nhu õõ nờu o mue 2.2.4 Xõc dinh sir gii phụng Propranolol Hydroclorid tỹ viờn nộn nhu mue 2.1.2 kờt quõ dugc trinh by nhu bng 8: Bng 8: Phõn trm Propranolol Hydroclorid giõi phụng tự* cụt EC vol ty le khõc nhau: Phõn tram Propranolol Hydroclorid giõi phụng (%) Thi gian Cụng thỹc Cụng thỹc Cụng thỹc Cụng thỹc Cụng thỹc Cụng thỹc Cụng thỹc EC:Lactose (120 : 20) (mg) EC: Lactose (106,7 : 33,3) (mg) EC: Lactose (100 :40) (mg) EC: Lactose (93,3 :46,7) (mg) EC: Lactose (86,7 :53,3) (mg) EC: Lactose (80 : 60) (mg) 31,74 ECtLactose (113,3 :26,7) (mg) 40,91 45,99 47,22 47,28 50,67 51,34 51,86 48,93 54,39 54,81 56,95 56,43 60,62 59,27 56,50 59,52 60,11 59,48 63,41 64,41 67,12 64,46 70,78 70,41 70,57 72,06 78,20 75,80 73,54 78,74 78,55 78,30 81,19 82,60 84,86 (h) 36,51 36,65 37,96 39,54 40,80 41,59 Nhõn xột: - Trong cõc cụng thỹc trờn EC voi vai trụ l tõ dugc kộo di tao cụt tro Sau 8h thỹ dụ ho tan võn cụn nguyờn hinh dang cụt, dụ Lactose dụng vai trụ l kờnh mao quõn dõn dich mụi trung di vo cụt v khuờch tõn dugc chõt ngoi - Vờ k thuõt bo chờ, viờn cụ tợ le EC cng cao thi cng khụ xõt hat, EC cụ dụ nhot Ion - Sir gii phụng dugc chõt phu thuục vo t le EC v Lactose, gim t le EC tỹ 120 mg xuụng 80 mg thi tục dụ giõi phụng thuục tng dõn ễ cõc cụng thỹc trờn dờu cho thõy tục dụ giõi phụng thuục khõ nhanh gi dõu cõ mụi trirụ'ng acid dc diờm Propranolol Hydroclorid l chõt rõt dờ tan - Dira vo bõng sụ liờu chỹng tụi nhõn thõy cõc cụng thỹc ty le nghiờn cỹu r r r \ cụ tục dụ giõi phụng duoc chõt tuong dụi dờu dan sau cõc khoõng thi gian r r \ r khõo sõt Cõc cụng thỹc 3,4,5 cụ tục dụ giõi phụng duoc chõt gõn giụng vụi mõu chuõn nhõt, nờn chỹng tụi tiờp tue tiờn hnh so sõnh khõ nõng giõi phụng Propranolol Hydroclorid cỹa cụng thỹc ny vụi mõu chuõn r * So sõnh sur giõi phụng duac chõt cỹa cụng thỹc (3,4,5) vụi mõu chuõn v xột mụi quan hờ giira tợ le giõi phụng propranolol Hydroclorid vụi cõn bõc hai cỹa thi gian Kờt quõ bõng 9, hinh Bõng 9: So sõnh su* giõi phụng Propranolol Hydroclorid cỹa cõc cụng thirc m* *7 (3,4,5) voi mõu chuõn : Thi gian (t) Vt Phõn trm Propranolol giõi phụng (%) Cụng thirc Cụng thnc Cụng thirc Avlocardyl 1 31,74 36,51 36,65 15,65 1,41 40,91 45,99 47,22 36,90 1,71 48,93 54,39 54,81 46,70 56,50 59,52 60,11 58,35 2,45 64,46 70,78 70,41 73,08 2,83 73,54 78,74 78,55 84,33 0,9967 0,9983 0,9978 0,9855 22,79 23,141 22,642 13,245 9,3797 13,688 14,939 6,1427 r a b 100 80 Oỷ Avlocardyl CT3 CT4 CT5 Ieu 60 4Q oo 20 t(h) Hinh 6: Dụ thi biờu diờn sy anh hiroug cỹa t lờ EC-Lactose lờn su* giõi phụng Propranolol Hydroclorid Nhõn xột : r r > f - Tục dụ giõi phụng duge chõt cỹa cõ cụng thỷc dờu khõ tuyờn tinh theo cn bõc cỹa thi gian, diờu ny thờ hiờn qua giõ tri cỹa r ô1 - Trong ba cụng thỷc, tinh tự gi thỹ hai trụ di duoc chõt giõi phụng khõ \ > r i>j ? > dờu dan v gõn giụng voi mõu chuõn nhung gi dõu luỗmg r # Propranolol Hydroclorid duge giõi phụng rõt cao khoõng 36,5% so vụi 15,65% mõu chuõn Vi võy, dờ giõm bot su giõi phụng duge chõt gi dõu chỹng tụi tiờp tue khõo sõt sir õnh huụng cỹa mng bao tụi sir giõi phụng duge chõt 2.2.6 Quõ trinh giõi phụng Propranolol Hydroclorid tỷ viờn su dung hụn hop tõ dugc HPMC v EC: Dira trờn cõc cụng trinh nghiờn cỹu vờ viờn nộn Propranolol Hydroclorid tõc dung kộo di [10] [13] [15] chỹng tụi tiờp tue tiờn hnh dõp viờn vai hụn hap tõ dugc kộo di l HPMC v EC vai t lờ cõc thnh phõn nhu bng 10 Bng 10 : Cụng thỷc thỷc dõp viờn vụ*i tõ dugc tao cụt l hon hop HPMC-EC Cụng thỹc Propranolol Hydroclorid (mg) Tõ dugc kộo di 160 HPMC (mg) 50 EC (mg) 50 160 36 64 Lactose (mg) Tõ duac tran (%) M agnesi Sterat/ Talc (1:1) 40 40 *Viờn nộn õuỗrc bo chờ theo phuang phõp xõt hat uõt nhu dõ nờu a mue 2.2.4 Xõc dinh sir giõi phụng Propranolol Hydroclorid tự viờn nộn nhu mue 2.1.2 kờt quõ dugc trinh by nhu bng 11 Bng 11: Phõn tram Propranolol Hydroclorid giõi phụng : Thi gian (h) Phõn trm giõi phụng Cụng thỹc 10 Cụng thỹc 11 (HPMC: EC) (50:50) (mg) 54,07 (HPMC: EC) (36:64) 88,80 112,2 103,89 (mg) 71,37 Khi phụi hgp tõ duge cụ tõc dung kộo di l HPMC v EC theo cõc ti lờ (HPMC: EC) l (50:50) (mg) cụng thỹc 10 v (36:64) (mg) o cụng thỷc 11, dờu cho thõy tục dụ giõi phụng Propranolol Hydroclorid rõt nhanh \ r r r ễ cụng thỷc 10, gi dõu viờn giõi phụng duge chõt 54,07% v Propranolol Hydroclirid giõi phụng hon ton sau gi l 103,89%) Khi t lờ EC cụng thỷc tng, tự 16,7%) lờn 21,33%) khụi lugng viờn thi t lờ giõi phụng thuục tng nhanh hon dat 71,37%) gi dõu v chi sau mot gi duge chõt dõ giõi phụng hon ton 2.2.7 Khõo sõt õnh h cỷa dụ dõy mõng bao lờn sur giõi phụng Propranolol Hydroclorid : Trong cụng thỹc 4, sir giõi phụng duoc chõt mụi gio, (tinh tự gio thỹ trụ di) gõn giụng vụi mõu chuõn, nhung ụ gio dõu su giõi phụng duoc chõt nhanh hon nhiờu Propranolol Hydroclorid tan nhiờu mụi trung acid pH r r r 1,2 Do võy chỹng tụi tiờn hnh bao phim dụi vụi cụng thỹc dờ han chờ sir giõi phụng Propranolol Hydroclorid vụi cõc loai polymer tao mõng l: - Eudragit L100: tõ duoc tao phim, l dõn chõt acrylic tụng hop cụ nhụm -COOH nờn dựng dờ bao phim tan ụ rỹụt (pH ô 6) - Diethyl Phtalat : cụ tõc dung lm dờo, phụi hop voi Eudragit dờ lm tng dụ dờo dai, dn hụi cỹa mõng r r Cụng thirc mõng bao phim cho kg nhõn duoc thiờt kờ nhir bõng sau: Bõng 12: Cụng thuc mõng bao phim Nguyờn Liờu Cụng thirc mng bao Cụng thirc mng bao Cụng thirc mng bao cụ dụ dy lmg/cm2 cụ dụ dy 2mg/cm2 cụ dụ dy 3mg/cm2 Eudragit L100 (gam) 16,67 33,33 50 Diethyl Phtalat (gam) 12 Isopropanol (ml) 133,33 166,67 400 Aceton (ml) 66,67 133,33 200 Talc (gam) 10 20 30 Magnesi Stearat (gam) Titan Dioxyd (gam) 12 18 1,67 3,33 Nuục cõt (gam) 10 20 30 Glycerin (gam) 2,67 5,33 Cụn 90 (gam) 133,33 266,67 400 PEG 6000 (gam) - Eudragit : dụng vai trụ chõt tao phim - Diethyl Phtalat, PEG 6000 dụng vai trụ chõt hoõ dờo - Talc, Magnesi stearat l chõt lm tng dụ dy mng v chụng dinh - Titan dioxyd dụng vai trụ lm cỹng mng v tao mõu - Isopropanol, Aceton, mroc, cụn, glycerin l dung mụi ho tan Polymer, r r chõt hoõ dộo v phõn tõn cõc chõt khõc * Cõch chờ dich bao: - Ho tan Eudragit hụn hop 600 ml Isopropanol v Aceton - Phõn tõn Talc, Magnesi sterat, Titan dioxyd, dugc nghiờn v rõy qua rõy sụ 125, phõn tõn 400ml cụn, sau dụ thờm Diethyl Phtalat, Glycerin khuõy dờu - Ho tan PG 6000 nuac, phụi hop vo hụn dich trờn cho tiờp dung dich Eudragit vo hụn dich, thờm cụn vựa dỷ 2200ml, khuõy liờn tue quõ trinh tan Tinh thờ tich hụn dich bao cõn dựng v sụ lugng viờn dira vo cụng thỷc tinh lugng djeh bao dõ trinh by mue 1.2.3 Chuõn bi viờn dõp ỹng duac yờu cõu cỹa viờn nộn bao phim nhu mụ tõ mue a, Khõo sõt õnh huụng cỹa dụ dy mng bao lờn su giõi phụng Propranolol Hydroclorid: Chỷng tụi tiờn hnh bao mng voi loi viờn l cụng thỷc cõc dụ dy mng bao khõc theo bng 13 Bõng 13: Cụng thirc bao mng tan ụ ruụt vụi dụ dy mng bao khõc Cụng thỹc Dụ dy mng bao Loi viờn 12 1mg/cm Cụng thỹc 13 2mg/cm Cụng thỹc 14 3mg/cm2 Cụng thỹc Dõnh giõ khõ nng giõi phụng Propranolol Hydroclorid tự viờn bao phim nhu mue 2.1.2 Kờt quõ nhu bõng 14 hinh Bõng 14: nh huụng cỹa dụ dy mng bao lờn sy giõi phụng Propranolol Hydroclorid tir viờn bao phim Thi gian (t) Vt > Phõn trm Propranolol giõi phụng (%) Cụng thỹc 12 Cụng thỹc 13 Cụng thỹc 14 Avlocardyl 1 8,14 6,595 5,37 15,65 1,41 32,05 22,31 18,81 36,90 1,71 48,2 35,33 26,52 46,70 59,79 49,47 37,72 58,35 2,45 72,29 63,675 54,18 73,08 2,83 82,6 73,77 65,55 84,33 r 0,9748 0,9971 0,9915 0,9855 a 14,417 13,546 11,949 13,245 b 0,0507 -5,5527 -7,1293 6,1427 I 100 Ê0) Ê 43 Qh 'S o Ê r-H 80 Vien chuan cong thuc 12 cong thuc 13 cong thuc 14 60 40 20 t Hinh 7: Dụ thi biờu diờn su- õnh hirụng cỹa dụ dy mng bao lờn sir giõi phụng Propranolol Hydroclorid Nhõn xột: - Dụi vai mõng bao tan ruụt, lugng dugc chõt giõi phụng mụi trung acid pH 1,2 l rõt it Khi dụ dy mng bao tng lờn 1- mg/cm2 , su giõi phụng dugc chõt chõm lai So vai viờn truõc bao thi mng bao dõ han r r r chờ su giõi phụng dugc chõt khõ tụt - Nhin vo dụ thi ta thõy cụng thỹc 12 (dụ dy mng bao 1mg/cm ) cụ tục y r r y i dụ giõi phụng dugc chõt khõ dờu dan v tuang tir vai viờn chuõn Do dụ chỹng tụi chon cụng thỹc 12 dờ bo chờ viờn nộn Propranolol Hydroclorid tõc dung kộo di -36- g) ^ 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Hinh 8: Dụ thi biờu diờn tục dụ giõi phụng Propranolol Hydroclorid cụng thiùc 12 so voi viờn chuõn Avlocardyl * Cụns thỹc 72: Cụng thỹc dõp viờn: Propranolol Hydroclorid : 160mg Ethyl Cellulose : 113,3 mg Lactose : 26,7mg Magnesi Stearat - Talc ( 1:1 ) : 2% Cụn PVP 5% : vựa dỷ Cụng thỹc bao phim: : 16,67 gam Talc : 10 gam Diethyl Phtalat : gam Magnesi Stearat : gam Isopropanol : 133,33 ml Titan Dioxyd : gam Aceton : 66,67 ml PEG 6000 : 1,67 gam * Eudragit L100 -37- Nuac cõt : 10 gam Glycerin : 2,67 gam Cụn 90 : 133,33 gam BN LUN Dang cụt l dang thuục TDKD cụ k thuõt bo chờ tuang dụi dan giõn, dờ õp r r ? dung thirc tờ Vi võy khuụn khụ cỹa khụa luõn ny chỹng tụi d tiờn hnh nghiờn cỹu bo chờ viờn Propranolol Hydroclorid duụi dang cụt v tõ duoc kộo di dai diờn cho co chờ giõi phụng thuục khõc duge sỹ dung l HPMC v EC Khi bo chờ viờn nộn Propranolol Hydroclorid chỹng tụi quan tõm tụi khia canh õnh huong tụi quõ trinh giõi phụng duge chõt cỹa viờn: _ A Thnh phõn tõ duoc kộo di Dụ dy cỹa mng bao \ \ r r Xột vờ thnh phõn tõ duoc kộo di õnh huong tụi tục dụ giõi phụng duoc chõt : - Chỹng tụi sỹ dung HPMC l tõ duge thõn nuoc, truong nụ nuoc tao lụp gel kiờm soõt su giõi phụng v ho tan duge chõt lm tõ duge kộo di Khi tiờn hnh thỹ dụ ho tan, quõ trinh khuờch tõn duge chõt diờn rõt nhanh ụ giụ dõu, v duge chõt giõi phụng hon ton sau gi - Dira trờn cõc cụng trinh nghiờn cỹu vờ viờn nộn Propranolol Hydroclorid tõc dung kộo di [10] [13] [15] chỹng tụi tiờp tue tiờn hnh dõp viờn voi hụn hgp tõ duge kộo di l HPMC v EC voi t lờ Khi phụi hgp tõ duge cụ tõc dung kộo di l HPMC v EC theo cõc tợ lờ (HPMC: EC) l (50:50) mg ụ cụng thỹc 10 v (36:64) mg ụ cụng thỹc 11, dờu cho thõy tục r r dụ giõi phụng Propranolol Hydroclorid rõt nhanh Duge chõt giõi hon ton sau gi l 103,89% Khi t lờ EC cụng thỹc tng, tự 16,7% lờn 21,33%) khụi lugng viờn thi t lờ giõi phụng thuục tng nhanh hon dat 71,37%) gi dõu v chi sau mot gi duge chõt dõ giõi phụng hon ton 112,42% Trong trung hop ny, chỹng tụi nhõn thõy phụi hop hai tõ duoc l HPMC v EC vai dõ lm tng dụ ho tan v t le EC tng lờn thi quõ trinh giõi phụng thuục cỹng tng co chờ khuờch tõn dụng vai trụ chinh [15] - Tiờp tue nghiờn cỹu cõc cụng thỹc sỹ dung EC voi vai trụ l tõ duoc kộo di tao cụt tro, duoc chõt duoc phõn tõn vo cụt v cụt dụng vai trụ nhu mot khung mang thuục Sau 8h thỹ dụ ho tan võn cụn nguyờn hinh dang cụt, dụ Lactose dụng vai trụ l kờnh mao quõn dõn dich mụi r F r trung di vo cụt v khuờch tõn duoc chõt ngoi Trong cõc cụng thỹc chỹng tụi nhõn thõy, ụ cụng thỹc tinh tự gi thỹ hai trụ di duoc chõt duoc giõi phụng khõ dờu dan v gõn giụng voi mõu chuõn nhung gi r \ dõu lugng Propranolol Hydroclorid dugc giõi phụng rõt cao 36,51% so vụi r r 15,65% mõu chuõn Vi võy, huụng tiờp theo chỹng tụi tiờn hnh bao mng tan ruụt dờ giõm bot su giõi phụng dugc chõt gi dõu (trong mụi trung acid pH 1,2) v tiờp tue khõo sõt sir õnh huụng cỹa mng bao tụi sir giõi phụng dugc chõt - Vờ k thuõt bo chờ, viờn cụ ti le EC cng cao thi cng khụ xõt hat, EC cụ dụ nhõt Ion r > r Xột vờ õụ dy mng bao õnh huõng tõi tục õụ giõi phụng duoc chõt: Chỹng tụi tiờn hnh bao mng vai loi viờn l cụng thỹc cõc dụ dy mng bao 1mg/cm2, 2mg/cm2, 3mg/cm2 v nhõn thõy dụ dy mng bao tng lờn 1- mg/cm , su giõi phụng dugc chõt chõm lai So voi viờn r truục bao thi mng bao dõ han chờ sir giõi phụng dugc chõt khõ tụt Chỹng tụi dõ lira chon dugc cụng thỹc 12 cụ tục dụ giõi phụng dugc chõt khõ > ? ? r dờu gõn tuang duang vai viờn chuõn v cụ thờ õp dung thuc tờ Phn 3: KẫT LUN V Dẩ XUT Qua quõ trinh thirc nghiờm, chỹng tụi õõ thu duac mot sụ kờt quõ sau: r r Qua quõ trinh nghiờn cỷu chựng tụi dõ thiờt kờ xõy dung dugc 14 cụng thỹc bo chờ viờn nộn Propranolol Hydroclorid tõc dung kộo di v lira chon dugc cụng thỹc 12 cụ kh nng giõi phụng Propranolol Hydroclorid gõn tuong duong vụi mõu chuõn v cụ thờ õp dung thirc tờ r r r r Chỹng tụi dõ tiờn hnh dõnh giõ õnh huụng cỹa mot sụ yờu tụ cụng r r ' thỹc bo chờ toi sir giõi phụng cỹa dugc chõt khụi viờn nộn nhu: + Dõ khõo sõt kh nng kộo di sir giõi phụng Propranolol Hydroclorid cựa viờn nộn vụi tõ dugc kộo di l HPMC, v hụn hgp HPMC- EC + Dõ khõo sõt õnh huụng cựa t le EC - Lactose lờn su giõi phụng Propranolol Hydroclorid tự viờn nộn + Xõy dirng cụng thỹc mng bao v khõo sõt õnh huụng cựa mng bao tan ụ ruụt lờn sir giõi phụng Propranolol Hydroclorid tự viờn bao phim Xõy dirng dugc dụ thi giõi phụng Propranolol Hydroclorid so vụi thi gian cựa viờn Avlocardyl 160 mg Vi diốu kiờn thi nghiờm v thi gian cụ han nờn chựng tụi khụng thờ tiờp tue r r r r t A khõo sõt thờm dugc mot sụ yờu tụ õnh huụng tụi tục dụ giõi phụng dugc chõt v r r \ r nhm thu dugc mụ hinh gii phụng tụt han vi võy chỹng tụi cụ mot sụ dờ xuõt nhu sau: f)ố xuõU - Tiờp tue khõo sõt thờm mot sụ õnh cựa t le tõ dugc kộo di, tõ dugc tran chõy, tõ dugc dinh, v cõc phuang phõp bo chờ khõc dờn tục dụ gii phụng dugc chõt [...]... nghiờn cỹu viờn nộn Propranolol tõc dung kộo di nhu sau: Propranolol Hydroclorid : 160 mg Tõ duoc kộo di + Lactose : 140 mg Tõ duoc tron chõy : 2% khụi luỗmg hat Dung dich PVP 5% trong cụn (Tõ duoc dinh) : 8 mg 2.2.4 So sõnh quõ trinh giõi phụng Propranolol Hydroclorid tự viờn nộn khi su dung HPMC v EC lm TDKD: Bng 5 : Cụng thỷc dõp viờn vụi tõ duỗrc kộo di HPMC v EC Cụng Propranolol thỹc Hydroclorid (mg)... (mõu chuõn) Tiờn hnh thỹ dụ ho tan theo phuang phõp dõ nờu trong phõn phuang F \ phõp nghiờn cỹu Kờt quõ phõn tram Propranolol Hydroclorid ho tan sau tựng khoõng thi gian dugc trinh by bõng 4: Bõng 4: Lirong Propranolol Hydroclorid ho tan theo thi gian Thi gian (h) Lugng Propranolol Hydroclorid ho tan (mg) % ho tan 100.00 s ô 80.00 'G 60.00 o X 40.00 $ 20.00 0.00 1 2 3 4 6 8 25,04 59,04 74,72 93,37... chuõn trong nuc dõ biờt truc nụng dụ Propranolol Hydroclorid - Mau chuõn: Pha dung dich Propranolol Hydroclorid chuõn bng cõch cõn mot lugng chinh xõc khoõng lOmg Propranblol Hydroclorid trong binh dinh mue 100 ml thờm khoõng 70 ml nuc cõt lc ho tan, bụ xung nuc cõt vựa dỷ ti vach thu dugc dung dich chuõn - Cõch tinh kột quõ: Nụng dụ cỹa Propranolol Hydroclorid trong mõu thỹ ụ lõn hỹt thỹ n dugc tinh... giõi phụng Propranolol Hydroclorid tỷ viờn khi su dung hụn hop 2 tõ dugc HPMC v EC: Dira trờn cõc cụng trinh nghiờn cỹu vờ viờn nộn Propranolol Hydroclorid tõc dung kộo di [10] [13] [15] chỹng tụi tiờp tue tiờn hnh dõp viờn vai hụn hap 2 tõ dugc kộo di l HPMC v EC vai t lờ cõc thnh phõn nhu bng 10 Bng 10 : Cụng thỷc thỷc dõp viờn vụ*i tõ dugc tao cụt l hon hop HPMC-EC Cụng thỹc Propranolol Hydroclorid. .. bao lờn sur giõi phụng Propranolol Hydroclorid : Trong cụng thỹc 4, sir giõi phụng duoc chõt trong mụi gio, (tinh tự gio thỹ 2 trụ di) gõn giụng vụi mõu chuõn, nhung ụ gio dõu su giõi phụng duoc chõt nhanh hon nhiờu do Propranolol Hydroclorid tan nhiờu trong mụi trung acid pH r 9 r r 1,2 Do võy chỹng tụi tiờn hnh bao phim dụi vụi cụng thỹc 4 dờ han chờ sir giõi phụng Propranolol Hydroclorid vụi cõc loai... giõi phụng duac chõt cỹa 3 cụng thỹc (3,4,5) vụi mõu chuõn v xột mụi quan hờ giira tợ le giõi phụng propranolol Hydroclorid vụi cõn bõc hai cỹa thi gian Kờt quõ bõng 9, hinh 6 Bõng 9: So sõnh su* giõi phụng Propranolol Hydroclorid cỹa cõc cụng thirc m* *7 (3,4,5) voi mõu chuõn : Thi gian (t) Vt Phõn trm Propranolol giõi phụng (%) Cụng thirc 3 Cụng thnc 4 Cụng thirc 5 Avlocardyl 1 1 31,74 36,51 36,65... uụng ban dõu 80mg/ngy Liờu tõc dung thụng thuụng tự 160-240 mg/ngy 1.3.3 Mot sụ chờ phõm Propranolol Hydroclorid trờn thi trirụng : f f ? Bng 1: Mot sụ chờ phõm Propranolol Hydroclorid trờn thj trirụng: F Dang bo chờ Viờn nộn Dung dich Dung dich tiờm Viờn nang tõc dung kộo di r Tờn Biờt Dugc/ hõng sõn xuõt Propranolol (Non-proprietary) Alpharma, APS, Hillcross (Inderalđ )/ Astra Zeneca / (Syprofđ... 295,81 Tờn khoa hoc: 1-(Isopropylamino)-3-(l-naphthyloxy)-2-propanol hydrochloride r r r \ Tinh chõt l hoõ: Propranolol Hydroclorid l tinh thờ rõn mu trng, bờn vựng, tan dờ dng trong niroc v Ethanol Phõn loai: Propranolol l thuục chen |3- adrenergic 1.3.2 Tõc dung diroc l v chù djnh : [16] Propranolol Hydroclorid l thuục chen (3- adrenergic khụng chon loc (cõ thu thờ pi v (32 ), thuục khụng cụ hoat tinh... di EC Tõ duge tran chõy Cụng thỹc Propranolol Hydroclorid (mg) 3 160 Tõ duge kộo di EC (mg) 120 4 160 113,3 26,7 3 3 5 160 106,7 33,3 3 3 6 160 100 40 3 3 7 160 93,3 46,7 3 3 8 160 86,7 53,3 3 3 9 160 80 60 3 3 Lactose Magnesi Stearat (mg) (mg) 3 20 Talc (mg) 3 *Viờn nộn õuoc bo chờ theo phuong phõp xõt hat uot nhu õõ nờu o mue 2.2.4 Xõc dinh sir gii phụng Propranolol Hydroclorid tỹ viờn nộn nhu mue... xõt hat uot nhu õõ nờu o mue 2.2.4 Xõc dinh sir gii phụng Propranolol Hydroclorid tỹ viờn nộn nhu mue 2.1.2 kờt quõ dugc trinh by nhu bng 8: Bng 8: Phõn trm Propranolol Hydroclorid giõi phụng tự* cụt EC vol ty le khõc nhau: Phõn tram Propranolol Hydroclorid giõi phụng (%) Thi gian Cụng thỹc 3 Cụng thỹc 4 Cụng thỹc 5 Cụng thỹc 6 Cụng thỹc 7 Cụng thỹc 8 Cụng thỹc 9 EC:Lactose (120 : 20) (mg) EC: Lactose ... phõn tram Propranolol Hydroclorid ho tan sau tựng khoõng thi gian dugc trinh by bõng 4: Bõng 4: Lirong Propranolol Hydroclorid ho tan theo thi gian Thi gian (h) Lugng Propranolol Hydroclorid. .. phụng Propranolol Hydroclorid tỹ viờn nộn nhu mue 2.1.2 kờt quõ dugc trinh by nhu bng 8: Bng 8: Phõn trm Propranolol Hydroclorid giõi phụng tự* cụt EC vol ty le khõc nhau: Phõn tram Propranolol Hydroclorid. .. hoõ: Propranolol Hydroclorid l tinh thờ rõn mu trng, bờn vựng, tan dờ dng niroc v Ethanol Phõn loai: Propranolol l thuục chen |3- adrenergic 1.3.2 Tõc dung diroc l v chù djnh : [16] Propranolol Hydroclorid