Nghiên cứu bào chế pellet theophylin tác dụng kéo dài

Các dạng thuốc quy ước của theophylin thường giải phóng dược cliấl nhanh gây ra hiện tượng dược chất vượt quá nồng độ an toàn, làm xuất hiện các đáp ứng lâm sàng không mong muốn.. Theoph

BỘ Y TẼ' TRUÒNG ĐẠI HỌC DUỢC HÀ NỘI

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET

THEOPHYLIN TÁC DỤNG KÉO DÀI

1995 - 2000

Người thực hiện: s v Đỗ thị Hổng SâmNgười hướng dẫn: Th.sĩ Nguyễn Trần Linh

TS Võ Xuân Minh Nơi thực hiện: Bộ mồn bào chếThời gian thực hiện: Từ 01 /0 3 / 2000 đến

0 1 / 0 5 / 2 0 0 0

HÀ NỘ! 6 - 20 0 0

í C L ị n

\

J i i i ĩ c ẳ m t í n

V ói lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin p hép được bày tỏ lời cảm

ơn chân thành tới:

2.2.1 Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 5

2.2.2 Ưu nhược điểm của thuốc tác đụng kéo dài 62.2.3 Thiết kế dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng qua

2.2.4 Đánh giá thuốc tác dụng kéo dài 72.3 Theophylin và theophylin tác dụng kéo dài 8

2.3.2 Theophylin tác dụng kéo dài 10

3.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 13

pellet và pellet tác dụng kéo dài.

3.1.3.4 Phương pháp bào chế viên nang theophylin

tác dụng kéo dài

3.1.3.5 Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng

theophylin từ viên nang

3.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét

3.2.1 Khảo sát đồ thị giải phóng theophylin của viên

Euphylline L.A 300 mg

3.2.2 Nghiên cứu chế tạo pellet theophylin

3.2.2.1 Công thức và phương pháp chế tạo

3.2.2.2 Khảo sát một số tính chất của pellet

3.2.3 Nghiên cứu chế tạo pellet theophylin tác dụng kéo diu

và viên nang theophylin lác dụng kéo dài

3.2.3.1 Thiết kế thí nghiệm

3.2.3.2 Tiến hành thực nghiệrn 3.2.3.3 Phân tích kết quả

3.2.3.4 Lựa chọn công thức bào chế viên nang

theophylin tác dụng kéo dài tối ưu

Phần IV Kết luận và đề xuất.

16171718

lcS18

21

23

26

2930

Tài liệu tham khảo.

PHẦN I ĐẶT VÂN ĐỂ

Trong những năm gần đây, với sự phát triển ngày càng cao của kỹ tlniật bào chế, trên cơ sở cải tiến, nâng cao chất lượng và hiệu quả điều trị của những chế phẩm đi từ các dược chất truyền thống, nhiều thế hệ dạng thuốc mới ra đời Thuốc tác dụng kéo dài ( TDKD) được coi là thế hệ các dạng thuốc thứ hai, kế tục các dạng thuốc quy ước, đã và đang phát triển với nhiều triển vọng mới

Trên thị trường hiện nay, đã có một số chế phẩm thuốc TDKD dược người sử dụng chấp nhận Các chế phẩin thuốc TDKD được dùng chủ yếu dể điều trị các bệnh mạn tính, đòi hỏi người bệnh phải đùng thuốc thường xuyên và kéo dài như bệnh hen phê' quản, bệnli viêm mạn tính, bệnh động kinh và các bệnh tim mạch

Theophylin là thuốc điều trị hen phế quản có khoảng điều trị hẹp (10-20 f_ig /

1111) Ị 10Ị Các dạng thuốc quy ước của theophylin thường giải phóng dược cliấl nhanh gây ra hiện tượng dược chất vượt quá nồng độ an toàn, làm xuất hiện các đáp ứng lâm sàng không mong muốn Do đó, hiện nay theophylin thường được bào chế dưới các dạng thuốc TDKD Theophylin TDKD có khả năng đạt được nồng độ huyết tương ổn định trong khoảng thời gian đài tạo ra đáp ứng lâm sàng ổn định trong diều Irị, tránh hiện tượng giảm nồng độ thuốc trong máu đặc biệt là vào han tiêm, pliòim các cơn hen đột ngột xuất hiện gây nguy hiểm cho bệnh nhân, giảm số lán dùng thuốc [13]

Bởi lợi ích thiết thực của dạng thuốc theophylin TDKD nên chủng tôi thực hiện đề tài này nhằm ba mục tiêu :

- Cliế tạo pellet theophylin

- Chế tạo pellet theophylin TDKD bằng phương pháp bao màng mỏng

- Đánh giá ảnh hưởng của một số thành phần chính trong màng bao pellet tới tốc độ giải phóng theophylin ra khỏi pellet bao và chọn được công thức bào chế viên nang theophylin TDKD 12 h

2.1.2 ưu điểm:

- Pellet chứa dược chất khi đưa vào hỗn dịch, viên nang, viên nén sẽ ĩiAng cao sinh khả dụng và độ an toàn của thuốc khi uống Vì pellet dễ phân bố đểu troim đường tiêu hoá (do có kích Ihước nhỏ) nên làm giảm sự dao động trong lốc độ hấp (Im thuốc, cũng như nồng độ thuốc trong máu Pellet còn làm giảm sự dao động trong lốc độ tháo rỗng dạ dày cũng như thời gian vận chuyển thuốc trong đường tiêu hoá[9]

- Dựa trên pellet, có thể tạo được dạng thuốc TDKD giải phóng dược chất lừ từ ở dường tiêu hoá trong khoảng thời gian mong muốn tại vị trí hấp thu tối ưu |9|

- Pellet làm cho việc thiết kế dạng thuốc được thuận lợi hơn |9J

2.1.3 Nhược điểm:

- Quá trinh sản xuất pellet thường kéo dài và đắt tiền [2].

- Quá trình sản xuất pellet đòi hỏi phải có những thiết bị chuyên dùng ở imrc clộ khá cao 12]

- Pellet là một chế phẩm trung gian nên bắt buộc phải được đóng vào các nang cứng hoặc dập thành các viên nén có kích thước thích hợp trước khi đưa đến tay người dùng[2j

- Độ đồng đều về khối lượng và hàm lượng dược chất trong từng đơn vị sản phẩm chịu ảnh hưởng lớn vào mức độ đồng đều về kích thước và tỷ trọng pellet, sức hút lĩnh diện, trạng thái bề mặt của pellet (thô ráp, gliổ ghề), hàm lượng dược cliaì trong từng pellet[2|

2.1.4 Phưong pháp ch ế tạo pellet:

Pellet có thể được chế tạo bằng nhiều phương pháp khác nhau, sau dây là một

số phương pháp chế tạo đang được áp đụng phổ biến trong ngành dược [2|

* Phương pháp đùn: phương pháp này gồm 4 giai đoạn kế tiếp nhau:

- Tạo khối dẻo đồng nhất giữa bột kép và tá dược dính lỏng (vvel niỉiss)

- Đùn thành sợi và cắt thành hạt (extrusion)

- Làm tròn (spheronization)

- Làm khô sản phẩm

+ Uu điểm: Tạo được pellet tròn đều, chắc Hiệu suất cao

+ Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị phức tạp

* Bao lóp bằng dung dịch và hỗn dịch:

Dược chất hoặc tá dược được điều chế thành dạng dung dịch hay hỗn địcli Sau đó phun dung dịch hoặc hỗn dịch này lên trên bề mặt của các nhân chê sẩn, các nhân này có thể là các tinh thể thô của dược chất hoặc là các pellet trơ không cliứa dược chất Sau khi dung môi bay hơi, để lại một lớp màng mỏng chứa dược cliất hay

tá dược bao quanh nhân

Uu điểm của phương pháp này là cho phép tạo ra các pellet có dộ dồng nliAl cao về kích thước và tính chất bề mặt

* Phương pháp bổi dần trong nồi bao:

+ Nguyên tắc: nhân được cho vào nồi bao đang quay, dung dịch tá dược dínli được phun đều vào khối nhân, ngay sau đó bột mịn sẽ được thêm vào khối nhân đã lliấm ẩm Khi liếp xúc với không khí nóng thổi liên tục vào thiết bị, đung môi sẽ bỉiy hơi và các cầu nối lỏng sẽ được thay thế bằng các cầu nối rắn Chính các cấu nối rắn này giúp cho lớp bột đó gắn chắc vào nhân Quá trình được lặp lại liên tục cho tới khi thu được các pellet có kích thước mong muốn

+ Uu điểm: Không đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, dễ áp dụng

+ Nhược điểm: Tốn nhiều thời gian

Hiệu suất tạo pellet không cao

* Phương pháp sử dụng thiết bị tầng sôi cải tiến

+ Nguyên tắc: các nhân sau khi được đưa vào thiết bị tầng sôi, chúng được không khí đẩy chuyển động từ dưới lên và đi vào vùng plnin dịclì, sau dó cítc nhân

- 3

lại tiếp tục đuợc đưa lên khoang trên của thiết bị, ở đây do thể tích của buồng bao

tăng lên làm cho áp lực khí nén giảm một cách đột ngột cộng thêm với lực trọng trường các nhân sẽ rơi tự do từ trên xuống, như vậy với hai lực ngược chiều nhau sẽ làm cho nhân được “treo” trong buồng không khí nóng, do diện tích mặt thoáng lớn, phần dung môi của chất lỏng đã bám dính lên bề mặt của các nhân sẽ bay hơi rất nhanh và thoát ra ngoài

+ Uu điểm: Tạo được pellel tròn, bền Hiệu suất cao

+ Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị chuyên dụng

* Phương pháp phun sấy và phun kết tụ:

+ Nguyên tắc: pellet được hình thành một cách trực tiếp từ pha lỏng lliông qua sự bay hơi của dung môi khi phun vào trong buồng không khí nóng chuyển

động hoặc do sự đông rắn của dung dịch đang ở trạng thái nóng chảy khi phun vào

luồng kliông khí lạnh chuyển động

+ Uu điểm: Nhanh, thời gian dược chất tiếp xúc với ẩm và nhiệt giảm

+ Nhược điểm: Đòi hỏi trang thiết bị phức tạp, kích thước pellet nhỏ và

không đều

Hiệu suất không cao

Ngoài ra còn có phương pháp tạo hạt compact, phương pháp ly tâm

2.1.5 Kiểm tra chất lượng pellet:

Dưới đây là một số chỉ tiêu quan trọng cần phải kiểm tra đối với pellet \2\:

- Sự phân bố kích thước pellet:

Đánh giá sự phân bố kích thưóc của pellet bằng cách:

năng xử lý và đưa ra các thông tin về hình dạng , kích thước và tínli chất bề mặt của pellet.

- Diện tích bề mặt của pellet:

Để tính toán tổng diện tích bề mặt của một lượng pellet nào đó người la dựa vào diện tích bề mặt riêng Diện tích bề mặt riêng là diện tích bề mặt tính cho một dơn vị thể tích hoặc một đơn vị khối lượng pellet

- Độ mài mòn:

Dùng máy xác định độ mài mòn (íriabillator)

- Xác định khả năng giải phóng dược chất in vitro (dissolution test):

DÌMig các thiết bị hoà tan ghi trong ƯSP 23 hoặc các thiết bị đã được tliay dổi

ít nhiều cho phù hợp với dạng thuốc pellet

- Các thử nghiệm khác: Xác định hàm lượng dược chất, mức độ đồng nliất về hàm lượng dược chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau đó (nang thuốc, viên nén)

2.2 Thuốc tác dụng kéo dài :

2.2.1 Khái niệm vé thuốc tác dụng kéo d à i :

Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tực theo thời gian để duy trì nồng độ máu trong khoảng thời gian điều trị và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh [8]

5

Thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần đùng thuốc cho người bệnh so với các dạng thuốc quy ước [15].

2.2.2 ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo d à i :

* Ưu điểm [5] :

- Duy trì nồng độ dược chất trong phạm vi điều trị, giảm sự dao động nồng độ thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh - đáy), đo đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh phiền phức bỏ lliuốc, quên Ihuốc, đảm bảo sự tuân lliủ chế độ điều trị của bệnh nhân

- Nâng cao SKD của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn và triệt dể [lơn, cóthể điều chỉnh cho thuốc được giải phóng tại vị trí hấp thu tối ưu, trong nhiều trườnghợp, tập trung được nồng độ dược chất cao tại nơi điều trị, phát huy tối đa lác dụngcủa thuốc

- Giảm tổng liều thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó :

+ Tối thiểu hoá hoặc loại trừ phản ứng bất lợi

+ Tối thiểu hoá sự tích luỹ thuốc khi điền trị các bệnh mạn tính + Kinh tế

* Nhược điểm:

- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác đụng phụ hay không chịu thuốc thì sẽ nguy hiểm và thuốc sẽ không thải trừ ra khỏi cơ thể

- Thuốc TDKD là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao

- Chỉ có một số dược chất chế được dưới dạng TDKD

2.2.3 Thiết k ế dạng thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống:

* Các hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống l 9] :

- Hệ khuếch tán : Gồm hai loại:

+ Hệ màng bao khuếch tán [9]

Nguyên tắc cấu tạo: bao dược chất bởi một màng polymer không lan tron ụ dịch tiêu lioá, đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc cỉộ giải plióim được chất Hệ này thường được gọi là “bình chứa” (reservoir)

6

Dược chất

Dược chất trong hệ

Màng khuếch tán

Hình 1 Hệ màng bao khuếch tán.

Quá trình giải phóng dược chất của hệ xảy ra theo ba giai đoạn :

Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và trương nở Giai đoạn này cần một thòi gian tiềm tàng, tuỳ theo khả năng thấm môi trường của màng

Iloà tan được chất trong hệ

Khuếch tán dược chất la môi trường bên ngoài Trước khi kluicch lún dược ra môi trường bên ngoài, dược chất cần được phân bố bảo lioà trong màng Với liệ dã bảo quản lâu, dược chất đã khuếch tán vào màng trong thời gian bảo quản

+ Hệ cốt trơ khuếch tán

- Hệ hoà tan: cũng gồm hai loại :

+ Hệ màng bao hoà tan

+ Cốt thân nước và sơ nước ăn mòn

- Hệ trao đổi ion

- Hệ thẩm thấu

2.2.4 Đánh giá thuốc tác dụng kéo d à i :

Ngoài những tiêu chuẩn đánh giá như thuốc thông thường, thuốc TDKD còn

có những tiêu chuẩn cần được nhấn mạnh như sau:

a Đánh giá khả năng giải phóng dược chất in-vitro thực hiện qua trắc nghiệm lioà tan (disolution test)

Dược chíìt dược giải -► phóng

Có hai loại thuốc TDKD : Thuốc TDKD 12 h.

Thuốc TDKD 24 h

Trong nhiều dược điển có quy định về các test thử nghiệm hoà lan clio hai loại thuốc TDKD trên Cụ thể như trong ƯSP 23 có quy định test thử cho viên nang iheophylin TDKD 12 h và 24 h

Ví dụ:

Test 1 cho nang theophylin TDKD 12 h:

Thời gian (h) Lương chất hoà tan

3%-5%

2 4

Thời gian (lĩ) Lương chất hoà tan

2

4

5 8b.Mức độ hấp thu của thuốc in-vivo

2.3 Theophylin và theophylin tác dụng kéo dài :

o H C7H8N40 2.H20 : 198,2

1,3-Dimethylxanlhin hoặc

- Nguồn gốc : theophylin được chiết xuất từ chè hoặc tổng hợp từ cíiíTeinc, Iirea

- Các phương pháp định lượng:

+ Phương pháp định lượng acid - base [1]

+ Phương pháp đo độ hấp thụ tử ngoại [5J

+ Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao |5|

- Dược động học 14,6] :

+ Theophylin được hấp thu nhanh và hoàn toàn khi uống

+ Khoảng nồng độ điều trị tối ưu là 10-20 |ig / ml (vùng điều trị hẹp)

+ Theophylin liên kết với protein huyết tương xấp xỉ 60%

+ Theophylin được chuyển lioá ở gan thành 1,3 - climethyluric acid, 1 - methyluiic acid và 3 - methylxanthin Những chất chuyển hoá này dược tlini trừ qua nước tiểu

4- Thời gian bán thải của theophylin ở người trưởng thành không hút thuốc lá

là 7 - 9 h, trẻ em là 3 - 5 h, ở người hút thuốc là 4 - 5 h, ở trẻ đẻ non, người bị bệnh phổi, suy tim, bệnh gan là trên 24 h

+ Theophylin qua được hàng rào nhau thai và có thể vào sữa mẹ

- Tác dụng và áp dụng điều trị [4,6] :

Theophylin làm mềm cơ trơn, giảm co thắt phế quản, kích thích hô lìấp, kích

9

lliícli cơ lim và trung ương thẩn kinh, giảm sức cản ngoại vi và áp lực lình mạch, gíìy bài niệu.

Theophylin được chỉ định trong phòng và điều trị bệnh hen viêm phế quản, khí thủng và nhiễm khuẩn hô hấp cấp Theophylin còn được sử đụng để giảm sự ngừng thở

- Chú ý : do theophylin có phạm vi điều trị hẹp và nhiều tác dụng phụ nên khi sử

dụng cần phải thận trọng Cần lưu ý ở các bệnh nhãn loét dạ dày, cườníỊ giáp, bệnh

tim mạch, rối loạn chức năng gan, nghiện rượu mạn, sốt cao, thiếu oxy nglìiêm trọng, bệnh tim phổi, phù phổi hoặc các bệnh phổi mạn khác, trẻ sơ sinh, người già

Các chất cường giao cảm, các chất xanthin khác làm tăng dộc tính của (heophylin Các thuốc kìm hãm men gan làm giảm chuyển hoá theophylin cổ thể gây độc Các thuốc có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương cao làm tăng lượng theophylin trong máu, gây độc [4, 6]

2.3.2 Theophyỉỉn tác dụng kéo d à i :

Để hạn chế tác đụng phụ, hiện nay theophylin được dùng nhiều ở dạng tliuốc TDKD Ngoài những ưu điểm chung của thuốc TDKD, theophylin còn có thêm các

ưu điểm sau [4] :

- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, tối thiểu lioá sự dao động đỉnh - đáy của nồng độ máu, do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc Điều này rất quan trọng đối với một thuốc có đặc điểm dược động học phức

1 0

lạp và phạm vi điều trị hẹp như theophylin.

- Phòng các cơn hen đột ngột xuất hiện gây nguy hiểm cho bệnh nhân vì klii sử dụng theophylin TDKD, nồng độ điều trị được duy trì trong thời gian dài

- Đối với người bệnh có thời gian bán thải ngắn ( người hút thuốc, trẻ em ) lioặc cơn hen hay xuất hiện, việc uống thuốc nhiều lần trong ngày sẽ gãy phiền phức Đặc biệt khi bệnh nhân quen thuốc uống, sau đó đã tăng gấp đôi liêu có thể gây ngộ độc nghiêm trọng Trường hợp này sử dụng theophylin TDKD là rất có lợi

- Tránh sự giảm nồng độ thuốc trong máu xuống dưới mức điều trị vào ban đêm Thật vậy, với dạng thuốc quy ước, theophylin được sử dụng 4 lẩn (rong ngày, như vậy 6 h uống 1 lần, điều dó khó có thể thực hiện được vì vướng giấc ngủ của bệnh nhân (thường kéo dài 8 h) Hậu quả là có sự giảm nồng độ theophylin trong máu về đêm, các chê phẩm TDKD thường dùng 2 lần / ngày ( có khi 1 lần / ngày) không gặp trở ngại này

* Các dạng thuốc TDKD có nhiều cơ chế khác nhau để điều khiển sự giái phóng dược chất từ viên nén và hạt Tuy nhiên, vói theophylin có 4 cơ chế cơ bản sau f 6,81:

- Sự ăn mòn của cốt ( cả viên nén và hạt)

- Sự ăn mòn của lớp vỏ bao xung quanh chế phẩm ( cả viên nén và hạt)

- Sự khuếch tán của thuốc qua màng bao khuếch tán, cốt trơ khuếch tán

- Sự giải phóng dược chất từ hệ thẩm thấu do tác dụng của áp suất lliẩm thấu

Bảng 1 Một sô chê phẩm theophylin TDKD trên thị trường.

Respiratoire Laboratoire 3M San té

12-1811

Uniphyll Purdue Predei ick Viên nén HPMC nlcol

Slobid William H Rorer, Inc Viên nang Shellac, EC 12h

Theo-Dur

Sprinkle

Key Pharmaceuticals, Inc

- Diethyl phtalat ( Bộ môn Hoá dược - Đại học Dược Hà Nội ).

- Hyclroxy propyl methyl cellulose ( Pháp )

- Avicel P H I02 ( Pháp )

- Lactose ( Anh )

- Theophylin monohydrat ( Trung Quốc )

- Ethanol tuyệt đối ( Khoa Hoá- Trường đại học Tổng hợp )

- Polyvinyl pyrrolidone ( Mỹ )

3.1.2 Máy móc, thiết b ị :

-N ồi bao Erweka ( Đức )

- Máy trắc nghiệm hoà tan Erweka DT ( Đức )

- Máy đo tốc độ chảy của hạt và bột Erweka GWF ( Đức )

- Máy do thể lích biểu kiến của hạt và bột Erweka SVM ( Đức )

- Máy quang phổ hấp thụ tủ' ngoại UV-VIS 752 ( Trung Quốc )

- Máy khuấy ( Talboys engineering Corp )

3.1.3 Phương pháp thực nghiệm :

3.1.3.1 Phương pháp c h ế tạo p e lỉe t:

Pellet được chế tạo bằng phương pháp bồi dần trong nổi bao : phương pliáp này gồm hai giai đoạn :

* Gây nhân : dược chất là theophylin monohydrat được trộn với tá dược thích hợp vàđưa vào nồi bao, cho nổi bao quay Phun tá dược dính là cồn PVP 5% rồi dào clcu.

Nhân con được hình thành trong khi nồi bao quay Thổi khí nóng dể sấy khô Rây lấy cỡ hạt 0,315- 0,71 mm làm nhân