Nghiên cứu chế thử viên nén propranolol hydrochlorid tác dụng kéo dài

m BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI +Ị* %ĨẨế %Ịjế VJU KỸM 9JU %Ị+ %Ị* *Ịjế %Ịjầ WJ> %Ị+ +J a VJU *Ịjế *Ị>» *Ị>» rp» «rị>* t ị * r ị-» «rỊ>» *ị>« *ị>* aqp «rỊ>» rỊ>* *ị>» PHÙNG THỊ TÂN HƯƠNG NGHIÊN CỨU CHẾ THỬ VIÊN NÉN PROPRANOLOL HYDROCHLORID TÁC DỤNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ ĐẠI IIỌC KHÓA 1999-2004 QĩxjẮiò'i h iíótnị d ẫ n .: DSCKII N guy Q uế ThS Nguyễn Thị Thanh Duyên Qỉú’i th ự c kiện. : Bộ m ôn công nghiệp dược Qhài. g ia n th e hiên'. Tháng 2/2004-5/2004 HÀ NỘI, THÁNG NĂM 2004 m LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc t i : DS Ngụy Quê Ths Nguyễn Thị Thanh Duyên Là người thầy tận tình giúp đỡ em thực đề tài này. Em xin chân thành cảm ơn thầy ThS. Nguyễn Đình Luyện, ThS Nguyễn Văn Hân, ThS Nguyễn Thị Lan toàn thể thầy cô giáo, cán môn Công Nghiệp Dược tạo điều kiện thuận lợi cho em hoàn thành khoá luận tốt nghiệp. Hà Nội, tháng năm 2004 Sinh viên Phùng Thị Tân Hương MỤC LỤC ĐẶT VÂN ĐỂ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .2 1.1 Đại cương thuốc tác dụng kéo dài . 1.1.1 Khái n iệ m 1.1.2 Phân loại thuốc TDKD 1.1.3 Một số hệ TDKD chế giải phóng dược c h ấ t 1.1.4 Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài 1.1.5 Đặc điểm dược chất dùng để chế dạng tác dụng kéo dài . 1.1.6 Đánh giá sinh khả dụng thuốc tác dụng kéo dài . 1.2 Propranolol Hydrochlorid: . 10 1.2.1 Công thức tính chất lý h ó a: . 10 1.2.2 Dược động học: .10 1.2.3 Tác dụng dược lý : 10 1.2.4 Chỉ đ ịn h : . .11 1.2.5 Chống định: . 12 1.2.6 Thận trọng: 13 1.2.7 Tác dụng không mong m uốn: 13 1.2.8 Liều lượng cách dùng: . 13 1.3 Một số nghiên cứu vê dạng thuốc TDKD chứa Propranolol . 14 1.3.1 Hệ cốt thân nước: 14 1.3.2 Hẹ cốt trơ khuếch tán: . 15 1.4. Một sỏ chê phẩm Propranolol Hydrochlorid có thị trường: 16 CHƯƠNG 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 17 2.1 Nguyên vật liệu phương pháp thực nghiệm : 16 2.1.1 Nguyên vật liệu thiết b ị 17 2.1.2 Phương pháp thực nghiệm : .18 2.1.3.Phương pháp đánh giá . 21 2.2 Thực nghiệm - Kết : . 22 2.2.1 Quét phổ Propranolol Hydrochlorid: 22 2.2.2 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan mật độ quangvà nồng độ dung dịch Propranolol Hydrochlorid 23 2.2.3 Khảo sát giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ viên Arvocardyl 160mg thị trường: 24 2.2.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD24 2.2.5 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ HPMC- NaCMC lên giải phóng viên nén Propranolol Hydrochlorid thực nghiệm 27 2.2.6 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ HPMC- Eudragit LI 00 lên giải phóng viên nén Propranolol Hydrochlorid thực nghiệm . 28 2.2.7 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ IIPMC-Avicel lên giải phóng viên nén Propranolol Hydrochlorid thực nghiệm 30 2.3. Bàn luận: . 35 CHƯƠNG 3- KẾT LUẬN VÀ ĐỂ X U Ấ T . 38 TÀI LIÊU THAM KHẢO KÍ HIỆU MỘT SỐ CHỮ VIẾT TẮT HPMC: Hydroxy propyl methyl cellulose NaCMC: Natri Carboxymethylcellulose E udragit: Polymethacrylate PVP: Polivinyl pyrolidon TDKD: Tác dụng kéo dài BP: Dược điển Anh USP: Dược điển Mỹ ĐẶT VÂN ĐỂ Mô hình bệnh tật Việt Nam năm gần có đan xen mô hình bệnh tật nước phát triển mô hình bệnh tật nước phát triển. Trong tỉ lệ người mắc bệnh tim mạch cao huyết áp, nhồi máu tim, loạn nhịp tim . ngày cao. Đa số bệnh tim mạch bệnh mãn tính, phải dùng thuốc thường xuyên kéo dài. Các thuốc chẹn ß adrenergic nói chung Propranolol Hydrochlorid nói riêng tỏ có nhiều triển vọng, cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân. Propranolol Hydrochlorid thuốc chẹn ß adrenergic không chọn lọc, hấp thu tốt qua đường uống nhung có thời gian bán thải ngắn nên phải dùng nhiều lần ngày sử dụng dạng thuốc qui ước. Việc bào chế dạng thuốc TDKD cần thiết với đặc tính ưu việt khả trì nồng độ dược chất máu phạm vi điều trị thời gian dài, nâng cao hiệu điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh kinh tế hơn. Đó hướng phát triển nhiều triển vọng cho ngành công nghiệp dược Việt Nam. Trên giới có nhiều công trình nghiên cứu bào chế Propranolol Hydrochlorid tác dụng kéo dài, thị trường Việt Nam có số chế phẩm Propranolol Hydrochlorid TDKD, chưa có chế phẩm loại sản xuất nước. Vì tiến hành đề tài: “ Nghiên cứu chê thủ viên nén Propranolol Hydrochlorid tác dụng kéo dài.” Với mục tiêu sau: 1- Lựa chọn tá dược kéo dài dùng viên nén Propranolol Hydrochlorid dạng cốt. 2- Khảo sát sô' yếu tố công thức bào ch ế ảnh hưởng đến giải phóng dược chất viên nén Propranolol Hydrochlorid TD KD. 3- Bào ch ế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD dạng cốt lựa chọn công thức bào ch ế thích hợp áp dụng thực tế. CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đ ại cư ong vê th u ố c tác d ụ n g kéo dài 1.1.1 Khái niệm [2,5] Thuốc TDKD chế phẩm có khả giải phóng dược chất liên tục thời gian dài để trì nồng độ dược chất máu phạm vi điều trị, nhằm nâng cao hiệu điều trị, giảm bớt tác dụng phụ giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh. 1.1.2. Phàn loại thuốc TDKD [2,8] Thuốc TDKD phân loại sau: - Thuốc giải phóng kéo dài: Dược chất giải phóng từ từ liên tục khoảng thời gian mong muốn để trì nồng độ dược chất phạm vi điều trị. - Thuốc giải phóng có kiểm soát: Duy trì nồng độ dược chất định máu phạm vi diều trị định hướng (khu trú) tác dụng thuốc phạm vi định thể. - Thuốc giải phóng theo chương trình: Có khả kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất theo chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại: Dược chất giải phóng ngắt quãng sau khoảng thời gian định. Nồng độ dược chất trì phạm vi điều trị không định. - Thuốc giải phóng đích: Giải phóng phần lớn dược chất nơi điều trị, phát huy tác dụng điều trị tối đa. Nồng độ Hình 1.1: Đồ thị biểu diễn nồng độ dược chất máu theo thời gian. 1. Thuốc qui ước 2. Thuốc giải phóng kéo dài 3.Thuốc giải phóng nhắc lại 4. Thuốc giải phóng có kiểm soát MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị MTC: Nồng độ tối thiểu gày độc 1.1.3. Một số hệ TDKD chê giải phóng dược chất [2,5,6,8] - Giải phóng dược chất theo chế khuếch tán. + Hệ màng bao khuếch tán. + Hệ cốt trơ khuếch tán. - Giải phóng dược chất theo chế hoà tan. + Hệ màng bao hoà tan. + Cốt thân nước cốt sơ nước ăn mòn. - Giải phóng dược chất theo chế trao đổi ion. - Giải phóng dược chất theo chế áp suất thẩm thấu. Dưới đặc điểm viên nén dạng cốt dùng qua đường tiêu hoá: 1/ Hệ cốt thân nước sơ nước ăn mòn. * Nguyên tắc cấu tao: Dược chất phối hợp với hay nhiều polyme thân nước sáp, chất béo, đóng vai trò khung mang dược chất. Sau uống, cốt bị hòa tan bị ăn mòn từ từ đường tiêu hóa để kéo dài giải phóng dược chất. Dược chất phân tán cốt / X Phần cốt bị ăn mòn giải phóng hết dươc chất Thời điểm t Thời điểm ban đầu Hình 1.2: Hệ cốt ăn mòn. ạ) Cốt thân ỊỊựớc. -Tá dươc tao cốt: Các chất keo thân nước có phân tử lượng lớn trương nở hòa tan nước như: Alginat, gôm Adragan, gôm Xanthan . Các dẫn chất cellulose: HPMC, MC, NaCMC . -Phương pháp bào chế: Dập thẳng xát hạt ướt. -Quá trình giải phổng dươc chất Sau uống, dược chất cốt giải phóng theo bước sau: Cốt thấm nước hòa tan lớp dược chất bề mặt cốt. Polyme trương nở tạo thành hàng rào gel hóa kiểm soát trình giải phóng dược chất. Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào cốt hòa tan dược chất cốt. Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel môi trường bên ngoài. Như giải phóng dược chất khỏi cốt không phụ thuộc vào hòa tan cốt mà phụ thuộc nhiều vào khuếch tán dược chất qua lớp gel tạo thành cốt thấm môi trường hòa tan. Khi dược chất khuếch tán qua lớp gel, tốc độ giải phóng dược chất biểu thị theo phương trình Noyes - Whitney:[5] dt = — .A .( C s - C t) h Trong đó: dC : Tốc độ hòa tan D : Hệ số khuếch tán dược chất h : Bề dày lớp khuếch tán dt A : Tổng diện tích bề mặt tiếp xúc hệ với môi trường hòa tan Cs : Nồng độ bão hòa dược chất Ct : Nồng độ dược chất môi trường hòa tan thời điểm t Các thông số A h thay đổi nên hệ không đạt giải phóng theo động học bậc không. Môt số yếu tố ảnh hưởng đến sư giải phổng dươc chất: Sự giải phóng dược chất cốt thân nước chủ yếu phụ thuộc vào chất polyme. Polyme có độ nhót cao làm chậm tốc độ giải phóng dược chất. Sự giải phóng dược chất cốt phụ thuộc vào tỉ lệ dược chất tá dược, phụ thuộc pH nồng độ ion đường tiêu hóa. b ) Cốt 50’nước ăn mòn: -Tá dươc tao cốt: tá dược sơ nước. Nhóm tá dược ăn mòn theo pH đường tiêu hóa: Eudragit, CAP . Nhóm tá dược ăn mòn hệ men đường tiêu hóa: Alcol béo, Acid béo este chúng, dầu hydrogen hóa . Cốt dược ion hoá ăn mòn theo pH thích hợp hệ men đường tiêu hóa, dẫn đến lộ thuốc bề mặt dược chất giải phóng. -Phương pháp bào chế: Tá dược béo đun chảy, phối hợp dược chất, để nguội, xát hạt qua rây hay tạo hạt phương pháp phun sấy lạnh. Tá dược khác dập thẳng hay xát hạt dung môi thích hợp dập viên. -Quá trình giải phổng dươc chất: Sau uống, cốt bị phân hủy ăn mòn dần hệ men đường tiêu hóa bị ăn mòn dần theo bậc thang pH đường tiêu hóa. Sự giải phóng dược chất tỉ lệ thuận với bậc hai thời gian, không tuân theo động học bậc không nên khó đạt nồng độ định máu. - Mốt số yếu tố ảnh hưởng đến sư giải phổng dươc chất: Bản chất tá dược, tỉ lệ dược chất - tá dược yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng hoạt chất. Ngoài yếu tố ngoại môi pH, hoạt động hệ men đường tiêu hóa số yếu tố thuộc kỹ thuật bào chế như: kích thước tiểu phân dược chất, lực nén . ảnh hưởng đến giải phóng dược chất từ hệ. Để điều chỉnh tốc độ giải phóng, phối hợp tá dược thân nước khác. 21 Cốt trơ khuếch tán: *Nsuyẽn tắc cấu tao: Dược chất phân tán vào cốt trơ xốp không tan đường tiêu hóa, đóng vai trò khung mang dược chất. Sau uống, thuốc giải phóng khỏi cốt cách khuếch tán từ cốt dịch tiêu hoá, sau cốt đào thải nguyên vẹn ngoài. Dược chất phân tán cốt Phần cốt giải phóng hết dược chất Phần cốt chưa giải phóng hết dược chất Thời điểm t Thời điểm ban đầu Hình 1.3: Hệ cốt trơ khuếch tán. *Ouá trình giải phỏrm dươc chất: Cốt thấm môi trường hoà tan lớp dược chất bề mặt hệ. Dung môi thấm sâu vào phía cốt thông qua hệ thống vi mao quản, tiếp tục hòa tan lớp dược chất nằm sâu cốt. Bảng 2.6: % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ viên nén thực nghiệm Thòi gian (h) % Propranolol Hydrochlorid giải phóng CT 2(%) CT 1(%) CT 3(%) 95,69 24,94 76,32 49,14 89,42 101,60 57,61 99,87 65,07 74,72 82,33 Thời gian (h) Hình 2.4: Đồ thị biểu diễn % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ viên nén thực nghiệm Nhận xét: - CT 1: IIPMC tiếp xúc với môi trường hòa tan trương nở tạo lớp gel bền vững kiểm soát giải phóng dược chất, sau 8h giữ hình dạng cốt. - CT 2: NaCMC tạo gel bền vững so với HPMC, đặc biệt môi trường acid, sau tiếp xúc với môi trường hòa tan dược chất giải phóng hết. - CT 3: Eudagit L I 00 có khả kết dính, thêm vào tỉ lệ Avicel cao nên tiếp xúc với môi trường hòa tan viên bị rã nhanh chóng, dược chất giải phóng hoàn toàn. Như vậy: Trong công thức với tỉ lệ HPMC chiếm 40%, tá dược tạo kênh khuếch tán Avicel 18% giải phóng dược chất diễn đặn, nhiên cao so với qui định. Trong công thức công thức 3, sử dụng hai tá 26 dược NaCMC Eudragit L I00 riêng rẽ không kiểm soát giải phóng dược chất. Vì đề hai hướng khảo sát sau: n Kết họp HPMC với Eudragit L100, IỈPMCvới NaCMC theo tỉ lệ khác nhau. 21 Thay đổi tỉ lệ HPMC- Avicel công thức. 2.2.5 Khảo sát ảnh hưỏng tỉ lệ HPMC- NaCMC lên sụ giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ viên nén thực nghiệm Dựa số nghiên cứu cốt HPMC NaCMC [17,18,19,20] tiến hành khảo sát sơ kết hợp hai tá dược viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD. Bảng 2.7: Các công thức với tỉ lệ HPMC-NaCMC thay đổi. Công thức CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 Propranolol Iiydrochlorid(%) 40 40 40 40 40 HPMC (%) 13,33 20 26,67 30 32 NaCMC (%) 26,67 20 13,33 10 Avicel (%) 18 18 18 18 18 Mg Stearat (%) 1 1 Aerosil (%) 1 1 Các công thức bào chế theo phương pháp nêu mục 2.1.2.1/, kiểm tra đạt yêu cầu độ bền học, độ đồng khối lượng định lượng. Tiến hành đánh giá độ hòa tan, kết trình bày bảng 2.8 hình 2.5. Bảng 2.8: % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ viên thực nghiệm- kết hợp HPMC-NaCMC. % Propranolol Hydrochlorid giải phóng Thời gian (h) CT1 CT4 CT5 CT6 CT7 CT 24,94 49,14 57,61 65,07 74,72 82,33 54,06 72,39 85,31 96,32 101,32 104,13 46,32 62,98 78,72 91,81 102,17 105,17 26,26 46,28 55,57 66,25 86,45 101,95 27,72 47,93 60,26 71,85 87,03 96,19 25,41 47,30 55,58 69,01 81,92 91,57 27 Hình 5: Đồ thị biểu diễn % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ viên thực nghiệm Nhận xét: Khi phối hợp HPMC- NaCMC tốc độ giải phóng dược chất tăng lên. Tỉ lệ NaCMC cao dược chất giải phóng nhanh, tỉ lệ HPMCNaCMC 13,33: 26,67 (CT4) % dược chất giải phóng tăng cao qui định USP 24 tất giờ, đến thứ giải phóng 101,32%. Với công thức khác giảm tỉ lệ NaCMC, tăng HPMC giải phóng dược chất kiểm soát tốt hơn, nhiên cao so với qui định. Tất công thức có tốc độ giải phóng dược chất cao so vói viên đối chiếu. 2.2.6 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ HPMC - Eudragit L100 lên giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ viên nén thực nghiệm. Hệ cốt HPMC - Eudragit nghiên cứu nhằm kéo dài giải phóng dược chất, ưu điểm cốt HPMC - Eudragit có giải phóng dược chất phụ thuộc pH. Vì tiến hành khảo sát sơ số công thức hệ cốt HPMCEudragit L I00 với tỉ lệ sau: 28 Bảng 2. 9: Các công thức với tỉ lệ HPMC Eudragit L100 thay đổi. - Công Propranolol thức Hydrochlorid( %) 40 CT9 CT10 40 HPMC (%) 30 26,67 CT11 40 20 CT12 40 13,3 Eudragit L100(%) 10 13,3 20 26,67 CT13 40 10 30 Avicel (%) 18 18 Mg Stearat(%) 1 Aerosil (%) 1 18 18 1 18 Các công thức bào chế theo phương pháp nêu mục 2.1.2.1. Viên thu đem đánh giá tiêu chuẩn thử hòa tan theo phương pháp trình bày mục 2.1.2. Kết quả: Các mẫu viên thu đạt tiêu chuẩn độ đồng khối lượng, độ bền học, định lượng. Kết thử hòa tan trình bày bảng 2.10 hình 2.6. Bảng 2.10: % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ viên kết họp HPMC-Eiidragit L100 % Propranolol H ydrochlorid giải phóng Thời gian (h) CT CT9 CT 10 C T 11 CT 12 CT 13 24,94 25,95 23,75 23,54 22,65 28,43 49,14 57,61 40,30 56,53 38,04 49,21 34,10 40,66 36,95 45,47 43,34 56,65 65,07 79,84 69,04 48,16 55,80 66,58 74,72 97,78 92,80 66,03 81,82 96,36 82,33 100,36 101,25 82,67 93,92 102,38 29 Thời gian (h) Hình 2.6: Đồ thị biểu diễn % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ viên kết hợp HPMC-Eudragit L100 so sánh với viên đối chiếu. Nhận xét: Với tỉ lệ HPMC-Eudragit L100 = 20: 20 (% tổng khối lượng viên) công thức 11 có kiểm soát giải phóng tốt nhất. % dược chất giải phóng thời điểm tương đối gần với viên đối chiếu. Tuy nhiên môi trường acid, % Propranolol Hydrochlorid giải phóng 23,54%, cao so với qui định USP 24 viên đối chiếu. Các công thức khác tăng HPMC tăng Eudragit L100 làm tăng giải phóng dược chất. 2.2.7 Khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ HPMC-Avicel tới sụ giải phóng Propranolol Hydrochlorid tù viên nén thực nghiệm. Nhận thấy công thức 1: yếu tố tỉ lệ HPMC, Avicel ảnh hưởng nhiều đến trình giải phóng dược chất. Cốt thân nước HPMC bị ảnh hưởng tỉ lệ tá dược trơn, lực nén [5,7,17] . Do tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid với tỉ lệ HPMC - Avicel thay đổi, điều kiện khác giữ nguyên. 30 Các công thức nêu bảng 2.11: Bảng 2.11: Các công thức với tỉ lệ HPMC-Avicel thay đổi. Công thức CT CT CT CT Propranolol Hydrochlorid (%) HPMC (%) Avicel (%) Mg Stearat (%) Aerosil (%) 40 40 40 40 43 48 53 58 15 10 1 1 1 1 14 15 16 17 Các công thức bào chế theo phương pháp nêu mục 2.1.2.1. Viên thu đem đánh giá tiêu chuẩn thử hòa tan theo phương pháp trình bày mục 2.1.2. Kết quả: Các mẫu viên thu đạt tiêu chuẩn độ đồng khối lượng, độ bền học, định lượng. Kết thử hòa tan trình bày bảng 2.12 hình 2.7. Bảng 2.12: % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ viên nén thực nghiệm. % Propranolol Hydrochlorid giải phóng CT 16 CT 14 CT15 17,98 23,10 18,91 38,23 35,91 41,03 Thời gian (h) CT 24,94 49,14 57,61 49,41 45,67 45,50 37,40 65,07 56,47 53,34 51,21 43,90 74,72 65,21 60,34 82,33 64,89 79,70 75,98 72,32 53,25 61,45 ' 31 C T17 17,60 31,46 Thời gian (h) Hình 2. 7: Đồ thị biểu diễn % Propranolol Hydrochlorid, giải phóng từ viên thực nghiệm. Nhận xét: Trong công thức HPMC đóng vai trò tá dược kéo dài tạo cốt trương nở hòa tan. Avicel tá dược tạo kênh khuếch tán tạo điều kiện cho môi trường thấm sâu vào cốt dược chất giải phóng. Sau thử hòa tan giữ hình dạng cốt. Sự giải phóng dược chất từ cốt chủ yếu theo chế khuếch tán, phần hoà tan lớp gel. Khi tỉ lệ HPMC tăng lên từ 40% đến 58%, đồng thời tỉ lệ Avicel giảm từ 18% xuống 0% tỉ lệ Propranolol Hydrochlorid giải phóng giảm tương ứng từ 24,94% xuốngl7,6% đầu tiên, thứ giảm từ 82,33% xuống 61,45%. Nói chung tỉ lệ Avicel giảm viên chịu nén hơn, khối bột giảm khả trơn chảy. Các công thức có tốc độ giải phóng dược chất tương đối đặn khoảng thời gian khảo sát. Công thức 15, 16 có giải phóng dược chất gần với qui định gần với viên đối chiếu. Chúng tiến hành so sánh giải phóng dược chất hai công thức so với viên đối chiếu khoảng thời gian 12 giờ. Đồng thời đánh giá giống đường cong hoà tan viên thực nghiệm viên đối chiếu theo phương pháp trình bày mục 2.1.3. 32 Kết trình bày bảng 2.13 hình 2.8: Bảng 2.13: So sánh % giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ viên công thức 15,16 với viên đối chiếu. Thòi gian (h) 10 12 f2 % Propranolol Hydrochlorid giải phóng CT 16 Viên đối chiếu CT 15 17,14 19,57 18,78 32,93 37,40 36,20 43,74 44,55 45,90 52,90 50,47 52,52 61,47 66,51 64,16 71,60 76,57 79,92 79,97 86,56 84,47 89,65 84,75 90,75 100 65,04 77,95 Hình 2. 8: Đồ thị biểu diễn giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ viên thực nghiệm - công thức 15,16 so với viên đối chiếu. Nhận xét: Sự giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ viên TDKD bào chế theo công thức 15 gần giống với viên đối chiếu cả, thể qua trị số f2= 77,95. 33 Tổng kết ba hướng nghiên cứu, nhận thấy công thức 15 với thành phần sau có giải phóng Propranolol Iiydrochlorid phù hợp với tiêu chuẩn USP 24 gần giống với viên chuẩn nhất. Công thức 15: Propranolol Hydrochlorid 160 mg 40% HPMC 192 mg 48% Avicel 40 mg 10% Mg Stearat 4m g 1% Aerosil 4m g 1% 34 2.3. Bàn luận: Propranolol Hydrochlorid thuốc chẹn ß adrenergic không chọn lọc, có thời gian bán thải từ - [13] nên phải dùng nhiều lần ngày dạng viên qui ước. Propranolol Hydrochlorid có đặc điểm thích hợp để chế dạng TDKD trình bày mục 1.1.5. Viên nén hệ cốt dạng thuốc TDKD có kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, dễ áp dụng thực tế. Vì đề tài nghiên cứu bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid dạng cốt với thành phần tá dược kéo dài HPMC, NaCMC, Eudragit, tá dược độn sử dụng Avicel. Các tá dược có khả trơn chảy tốt nên phương pháp bào chế lựa chọn để nghiên cứu phương pháp dập thẳng. Khi bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid quan tâm đến hai yếu tố ảnh hưởng nhiều đến trình giải phóng dược chất viên: - Thành phần tá dược kéo dài. - Tỉ lệ tá dược kéo dài Avicel. n Thành phần tá dược kéo dài Ba loại tá dược kéo dài sử dụng nghiên cứu gồm HPMC E15, NaCMC, Eudragit L100. Khi bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid sử dụng riêng rẽ HPMC E l5 (công thức 1), NaCMC (công thức 2), Eudragit L100 ( công thức ) làm tá dược kéo dài, tiến hành thử độ hòa tan, nhận thấy công thức công thức khả kéo dài giải phóng dược chất. Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan viên bị rã nhanh, dược chất giải phóng gần hoàn toàn, công thức 3: 101,6% sau 2h công thức 2: 99,87% sau 3h. Công thức có kiểm soát giải phóng tốt, sau % Propranolol Hydrochlorid giải phóng 82,33%, giữ hình dạng cốt nhiên tốc độ giải phóng dược chất đầu cao so với qui định USP 24 so với viên đối chiếu. Theo Sevgi Takka cộng [17], kết hợp NaCMC, Eudragit L100 với HPMC tỉ lệ định viên nén Propranolol Hydrochlorid có tương tác 35 NaCMC HPMC làm tăng độ nhớt lớp gel, đồng thời tạo phức Propranolol Hydrochlorid anion polyme (NaMC, Eudragit L I00 ) dẫn đến kéo dài thời gian giải phóng. Dựa công thức khảo sát sơ bộ, (CT 1, CT 2, CT 3), tiến hành kết hợp NaCMC, Eudragit L100 vào cốt HPMC nhằm mục đích kiểm soát giải phóng dược chất từ viên TDKD mong muốn. + Kết ÌIƠỌ HP MC - NaCMC ỵớị tỉ Ịê khác nhau: Nhận thấy công thức có giải phóng dược chất nhanh so với cốt HPMC. Khi tỉ lệ NaCMC công thức tăng, từ 8% lên 26,67% khối lượng viên % Propranolol Hydrochlorid giải phóng tăng từ 25,41% lên 54,06% đầu thứ > 80%, không đạt qui định theo dược điển Mỹ. Cả hai tá dược HPMC NaCMC tạo hệ cốt thân nước, có chung chế giải phóng dược chất: trương nở tạo hàng rào gel kiểm soát giải phóng dược chất. Tuy nhiên NaCMC có độ bền gel HPMC, nên không tạo lớp gel bền vũng để kiểm soát giải phóng dược chất. + Kết HP MC - Eudragil LW0± Nhận thấy công thức 11 với tỉ lệ HPMC-Eudragit L I00 = 20: 20 đạt giải phóng tương đối gần với viên đối chiếu, % Propranolol Hydrochlorid giải phóng đầu 23,54% lớn so với qui định. Khi tăng hai thành phần, tổng khối lượng tá dược kéo dài giữ nguyên (40% khối lượng viên) làm tăng giải phóng dược chất. Cơ chế giải phóng dược chất tuỳ thuộc vào tỉ lệ HPMC Eudragit, HPMC chiếm tỉ lệ lớn chế khuếch tán đóng vai trò chính, Eudragit chiếm tỉ lệ lớn chế ăn mòn đóng vai trò định. Ớ tỉ lệ cân (20:20) trình giải phóng dược chất kiểm soát hai chế ăn mòn khuếch tán qua lớp gel. Trong cồng thức nhận thấy thay đổi thành phần tá dược kéo dài kiểm soát giải phóng dược chất tốt, nhiên đầu môi trường acid % Propranolol Hydrochlorid giải phóng cao so với qui định. 36 Xem xét thành phần công thức viên nhận thấy tỉ lệ tá dược kéo dài Avicel ảnh hưởng nhiều đến giải phóng Propranolol Hydrochlorid. Vì hướng khảo sát đánh giá ảnh hưởng tỉ lệ HPMC- Avicel tới giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ viên nén hệ cốt. / T ỉ lệ IỈP M C -A vicel Sự giải phóng dược chất từ hệ cốt HPMC nói chung phụ thuộc vào yếu tố kỹ thuật bào chế lực nén, kích thước hạt, phối hợp tá dược trơn . HPMC tiếp xúc với môi trường hòa tan hình thành lớp gel bao quanh nhân thuốc rắn kiểm soát giải phóng dược chất. Tỉ lệ HPMC hòa tan đóng vai trò quan trọng trình giải phóng dược chất, phụ thuộc vào hình dạng, kích thước cốt, môi trường hoà tan loại polyme . Chúng tiến hành bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD hệ cốt thân nước HPMC với tỉ lệ Avicel giảm từ 18 xuống 15, 10, 5, 0% tương ứng với tỉ lệ HPMC tăng từ 40 lên 43, 48, 53, 58% nhận thấy giải phóng dược chất giảm tất giờ. Có thể giải thích tỉ lệ HPMC tăng lên bề dày lớp khuếch tán tăng, tỉ lệ Avicel giảm dẫn đến làm giảm số lượng kênh khuếch tán, kết giảm tỉ lệ dược chất giải phóng. Giờ đầu tiếp xúc với môi trường hoà tan HPMC chưa tạo dược lớp gel dược chất dược giải phóng chủ yếu theo chế ăn mòn bề mặt phụ thuộc nhiều vào tỉ lệ Avicel. Những sau HPMC trương nở tạo lớp gel ổn định % Propranolol Hydrochlorid giải phóng phụ thuộc chủ yếu vào tỉ lệ HPMC theo chế khuếch tán. Từ nghiên cứu này, lựa chọn công thức 15 với tỉ lệ HPMC 48% Avicel 10% có giải phóng dược chất đặn, đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ 24 gần sát với viên đối chiếu, áp dụng thực tế. 37 CHƯƠNG - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 3.1 Kết luận: Qua trình thực ngiệm, thu số kết sau: 1- Xác định công thức để bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid hệ cốt với tá dược kéo dài HPMC, NaCMC, Eudragit L100 đại diện cho chế giải phóng dược chất khuếch tán ăn mòn. Xây dựng 17 công thức bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD. 2- Đã khảo sát giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ viên đối chiếu Arvocardyl có thị trường, đạt so với qui định ƯSP 24. 3- Khi sử dụng riêng rẽ HPMC (CT 1), NaCMC (CT 2), Eudragit L100 (CT 3) làm tá dược kéo dài, nhận thấy CT có tác dụng kéo dài giải phóng dược chất thời gian khảo sát ( giờ), nhiên cao so với qui dinh. 4- Khi kết hợp HPMC - NaCMC nhận thấy tỉ lệ dược chất giải phóng tăng cao so với qui định tất giờ. 5- Khi kết hợp HPMC - Eudragit L100 nhận thấy công thức 11 với tỉ lệ HPM C: Eudragit L 100 = 20 : 20 có giải phóng dược chất sát với viên đối chiếu, nhiên đầu môi trường acid % Propranolol Hydrochlorid giải phóng 23,54%, cao so với viên đối chiếu USP 24. 6- Trong viên nén hệ cốt HPMC, điều chỉnh tỉ lệ HPMC - Avicel nhận thấy công thức 15 với tỉ lệ HPMC : Avicel = 48 : 10 có giải phóng Propranolol Hydrochlorid sát với viên đối chiếu đạĩ so với qui định USP 24. 7- Lựa chọn công thức 15 phù họp so với viên đối chiếu đạt tiêu chuẩn qui định USP 24. Công thức 15: 160 mg 192 mg 40 mg mg mg Propranolol Hydrochlorid HPMC Avicel Mg Stearat Aerosil 38 40% 48% 10% 1% 1% 3.2 Đề xuất: Qua trình thực nghiệm đưa cáe đề nghị sau: 1- Nghiên cứu tiếp công thức 15 độ ổn định sinh khả dụng invitro để đưa vào ứng dụng thực tế. 2- Nghiên cứu thêm hệ màng bao công thức 11 để hạn chế giải phóng dược chất đầu. 3- Áp dụng phần mềm tối ưu để nghiên cún bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD. 39 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu Tiếng Việt: 1. Bộ môn Bào chế ( 2002), Kỹ thuật bào ch ế sinh dược học dạng thuốc, Nhà xuất Y học, tập 1,2. 2. Bộ môn Bào chế (1999), Bài giảng Sinh dược học kỹ thuật bào chế (Chuyên đề sau đại học), Đại học Dược Hà N ộ i. 3. Bộ môn Hoá phân tích (1998), Hoá phân tích I, II. Đại học Dược Hà Nội. 4. Bộ môn Hoá phân tích (2003), Kiểm nghiệm thuốc, Đại học Dược Hà Nội. 5. Bộ môn Công nghiệp Dược (1997), Kỹ thuật sản xuất chế phẩm thuốc uôhg có tác dụng kéo dài (Tài liệu sau đại học). Đại học Dược Hà Nội. 6. Đinh Quang Hào (2003), Nghiên cứu chế thử viên nén Propranolol Hydrochlorìd TDKD, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà N ộ i. 7. Đặng Thanh Hải ( 2003), Nghiên cứu bào c h ế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà N ộ i. 8. Nguyễn Thị Ngọc Hà (2003), Nghiên cứu bào chế viên nén Captopril tác dụng kéo dài, Luận án thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà N ộ i. 9. Bộ y tế (2003), Dược thư Việt N a m , Nhà xuất Y học, trang 830- 833. 10. Dược điển Việt Nam III (2002), Nhà xuất Y học. Tài liệu Tiếng Anh: 11. USP 24 (2000), pp 1428- 1434. 12.BP 2003, pp 2352-2354. 13. AHFS- Drug information 1998. pp 1394-1401. 14. Herbert A.Lieberman, Leon Lachman, 1989, Pharmaceutical dosage formstablets, Marcel Dekker, pp 181-229. 15. Athur H. Kibbe (2000), Handbook o f Pharmaceutical excipients, pp 87-89, 102-105, 143-145, 252-255, 401-405. 16. Nuttanan Sinchaipanid et al (2001), Application o f waxes for controlled release of Propranolol Hydrochlorid pellets using hot melt fluidized bed coating technique. Pharma Indochina II, 20-23 October 2001-Ha Noi, Viet Nam. 17. Sevgi Takka et al (2001), Effect o f anionic polymers on the release o f Propranolol Hydrochlorid from matrix tablets. European Journal of Pharmaceutic and Biopharmaceutics, pp 75-82. 18. Ye Huang, Kavita H. Khanvikar, Angela D.Moore, Marquetta Hilliard- Lott (2003), Effects o f manufacturing process variables on invitro dissolution characteristics o f extend- release tablets formulated with Hydroxypropyl methylcellulose. Drug development and industrial pharmacy, pp 79-88. 19. A. Streubel, J. Siepmann, A.Dashevsky, R. Bodmeier (2000), pH- Independent release o f a weakly basic drug from water- insoluble and soluble matrix tablets. Journal of controllled release, pp 101-110. 20. Ali Nokhodchi, Shabnam Noruzi - Sani Mohamad - Reza Siahi - Shadbad, Frazanch Lotfipoor Majid Saeedi (2002), The effect o f various surfactants on the release rate o f Propranolol Hydrochlorid from HP MC- Eudragit matrices. European Journal of Pharmaceutic and Biopharmaceutics, pp 349 - 356. [...]... giải phóng dược chất Propranolol Hydrochlorid kéo dài ổn định trong 12h Trong đề tài " Nghiên cứu chế thử viên nén Propranolol Hydrochlorid tác dụng kéo d ả i” khóa luận tốt nghiệp dược sĩ năm 2003 của Đinh Quang Hào, đã nghiên cún bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid hệ cốt trơ khuếch tán với các tá dược kéo dài EC, HPMC theo phương pháp xát hạt ướt, kết hợp với màng bao Eudragit L tan trong ruột... bào chế tương đối đơn giản, dễ áp dụng trong thực tế Vì vậy trong giai đoạn nghiên cứu sơ bộ, chúng tôi lựa chọn dạng cốt để bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid Dựa trên các nghiên cứu về Propranolol Hydrochlorid chúng tôi lựa chọn các tá dược kéo dài như sau: 24 HPMC: Polyme non-ionic thân nước, trưang nở trong nước tạo lớp gel kiểm soát sự giải phóng dược chất NaCMC: Polyme anionic, cơ chế. .. chất đã được nghiên cứu ch ế dưới dạng tác dụng kéo dài: [ 11] Tim mạch: Nifedipin, Captopril, Propranolol Hydrochlorid, Diltiazem, Kali Chlorid NSAID: Ketoprofen, Ibuprofen, Diclofenac, Indomethacin Hen phế quản: Theophylin, Salbutamol Kháng histamin: Chlopheninramin 1.1.6 Đánh giá sinh khả dụng của thuốc tác dụng kéo dài [8,10,11] n Đánh giá sinh khả dụng invitro: Nhiều công trình nghiên cún sinh... đổi ion Trong nghiên cứu: n Ảnh hưởng của các anion poỉyme tới sự giải phóng của Propranolol Hydrochlorid từ viên nén hệ cốt.[\l] Các anion polyme được sử dụng rộng rãi trong ngành Dược như NaCMC, Eudragit L, Eudragit s đã được phối hợp vào viên nén hệ cốt HPMC để biến đổi khả năng giải phóng Propranolol Hydrochlorid trong các môi trường p li khác nhau Công thức cơ bản gồm các thành phần: Propranolol. .. Dicalci phosphat *Phương pháp bào chế: Dập thẳng hoặc xát hạt ướt 1.1.4 Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài. [8,14] Mục đích chính của thuốc tác dụng kéo dài là cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trị so với dạng thuốc qui ước I! ưu điểm: Có khả năng duy trì nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị, giảm sự dao động nồng độ thuốc trong máu do đó giảm tác dụng không mong muốn 7 Giảm số lần... hóa Thời gian bán thải của Propranolol trong khoảng từ 2-6 giờ [13] 1.2.3 Tác dụng dược lý: Các thuốc chẹn P-adrenergic ức chế tác dụng của các chất dẫn truyền thần kinh giao cảm bằng cơ chế cạnh tranh ở các vị trí gắn thụ thể p Propranolol là chất chẹn P-adrenergic không chọn lọc (cả thụ thể PịVà p2)> chỉ có đồng phân Lpropranolol là có hoạt tính ức chế (3-adrenergic thật sự Propranolol không có hoạt... tương đối giống với viên đối chiếu Arvocardyl 15 1.4 Một sô chê phẩm Propranolol Hydrochlorid có trên thị trường: Dạng bào chê Tên biệt dược/ Hãngsản xuất -Half-Inderal LA, Inderal LA/ Astra Zeneca Viên nang -Bedranol SRI APS, Lagap tác dụng -HalfBetaPrograne,BetaProgranel Tillomed kéo dài -Arvocardyỉ /Zeneca Pharma -Lopranol LAI Opus -Propranolol /Alpharma, APS, Hillcross Viên nén -Inderall Astra... viên đối chiếu Thòi gian (h) %Propranolol Hydrochlorid giải phóng 1 2 3 4 6 8 10 12 17,14 32,93 43,74 52,52 66,51 79,92 86,56 90,75 Thời gian (h) Hình 2 3: Đồ thị biều diễn sự giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ viên đối chiếu Nhận xét: Sự giải phóng dược chất từ viên Arvocardyl đạt tiêu chuẩn qui định trong USP 24 2.2.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD: Dạng cốt là... nhịp Propranolol còn có tác dụng giảm và ngăn chặn chứng đau nửa đầu do tác động lên các thụ thể (3-adrenergic ở mạch trên màng não mềm do đó chống các co thắt các tiểu động mạch trên vỏ não Trong bệnh cường giáp, Propranolol làm giảm nồng độ T3, không ảnh hưởng đến T4 Propranolol cũng có tác dụng làm giảm áp lực tĩnh mạch cửa, giảm lưu lượng tuần hoàn bàng hệ gánh chủ ở bệnh nhân xơ gan Cơ chế tác dụng. .. hưỏng của tỉ lệ HPMC- NaCMC lên sụ giải phóng của Propranolol Hydrochlorid từ viên nén thực nghiệm Dựa trên một số nghiên cứu về cốt HPMC và NaCMC [17,18,19,20] chúng tôi tiến hành khảo sát sơ bộ sự kết hợp của hai tá dược này trong viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD Bảng 2.7: Các công thức với tỉ lệ HPMC-NaCMC thay đổi Công thức CT4 CT5 CT6 CT7 CT8 Propranolol Iiydrochlorid(%) 40 40 40 40 40 HPMC . của thuốc tác dụng kéo dài 7 1.1.5 Đặc điểm của dược chất dùng để chế dưới dạng tác dụng kéo dài 8 1.1.6 Đánh giá sinh khả dụng của thuốc tác dụng kéo dài 9 1.2 Propranolol Hydrochlorid: . hành đề tài: “ Nghiên cứu chê thủ viên nén Propranolol Hydrochlorid tác dụng kéo dài. ” Với những mục tiêu chính như sau: 1- Lựa chọn tá dược kéo dài dùng trong viên nén Propranolol Hydrochlorid. được sự giải phóng dược chất Propranolol Hydrochlorid kéo dài ổn định trong 12h. Trong đề tài " Nghiên cứu chế thử viên nén Propranolol Hydrochlorid tác dụng kéo dải” khóa luận tốt nghiệp