Mục tiêu:
Xác định bước sóng có độ hấp thụ cực đại của dung dịch Propranolol Hydrochlorid, từ đó làm cơ sở cho phép định lượng trong trắc nghiệm hòa tan.
Tiến hành:
Cân một lượng chính xác Propranolol Hydrochlorid, pha trong bình định mức với nước cất thu được một dung dịch có nồng độ chính xác khoảng 40 ị-ig/ml.
Quét phổ hấp thụ của dung dịch này trong khoảng bước sóng 200 nm-400 nm.
Wavelength (nm)
Graph 1 - sam plel X :, Y:
Hình 2.1: Phổ hấp thụ UV-VIS của Propranolol Hydrochlorid.
Kết quả: cho thấy Propranolol Hydrochlorid có hai cực đại hấp thụ ở hai bước sóng tương ứng 289 nm và 319 nm. Nên có thể sử dụng phương pháp đo quang để xác định % dược chất giải phóng trong trắc nghiệm hòa tan, phù hợp với qui định trong USP 24 và BP 2003.
2.2.2. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa m ật độ quang và nồng độ dung dịch Propranolol H ydrochlorid
Mục tiêu: Khảo sát sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ dung dịch Propranolol Hydrochlorid và mật độ quang, từ đó làm cơ sở cho phép định lượng trong trắc nghiệm hòa tan.
Tiến hành: Pha các dung dịch Propranolol Hydrochlorid trong môi trường nước cất có nồng độ trong khoảng 5 |ig/m l - 200 |ig/ml. Đo mật độ quang của các dung dịch trên tại bước sóng 320 nm.
Kết quả thu được ở bảng 3 và được biểu diễn trên hình 2.
Bảng 2. 3: Sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ Propranolol Hydrochlorid
Nồng độ (Ịig/m l) 5 10 20 40 80 100 200
Mật độ quang 0,0378 0,0711 0,1357 0,2622 0,5159 0,6497 1,2573
c
H ình 2 .2 : Đ ồ thị biểu diễn sự phụ thuộc mật độ quang và nồng độ Propranolol H ydrochlorid trong môi trường nước cất
Nhận xét: Có sự tương quan tuyến tính giữa nồng độ dung dịch và mật độ quang trong khoảng khảo sát ( r2 ~ 1). Vì vậy có thể ứng dụng trong việc định lượng các mẫu thử trong trắc nghiệm nước cất với nồng độ nằm trong khoảng đã khảo sát.
2.2.3 Khảo sát sự giải phóng của Propranolol Hydrochloric! tù viên Arvocardyl 160mg trên thị trường:
Để so sánh trong quá trình nghiên cún chúng tôi chọn viên nang Arvocardyl 160mg, số lô sản xuất 24013 của hãng Zeneca Pharma làm viên đối chiếu.
Tiến hành thử hòa tan theo phương pháp đã trình bày trong mục 2.1.2.5.
Kết quả phần trăm Propranolol Hydrochloric! giải phóng sau từng khoảng thời gian được trình bày trong bảng 2.4 và được biểu diễn trên hình 2.3:
Bảng 2.4: % Propranolol Hydrochlorid giải phóng theo thời gian từ viên đối chiếu.
Thòi gian (h) 1 2 3 4 6 8 10 12 % Propranolol Hydrochlorid giải phóng 17,14 32,93 43,74 52,52 66,51 79,92 86,56 90,75 Thời gian (h)
Hình 2. 3: Đồ thị biều diễn sự giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ viên đối chiếu.
Nhận xét: Sự giải phóng dược chất từ viên Arvocardyl đạt tiêu chuẩn qui định trong USP 24.
2.2.4 Xây dựng công thức bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD:
Dạng cốt là dạng thuốc TDKD có kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, dễ áp dụng trong thực tế. Vì vậy trong giai đoạn nghiên cứu sơ bộ, chúng tôi lựa chọn dạng cốt để bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid.
Dựa trên các nghiên cứu về Propranolol Hydrochlorid chúng tôi lựa chọn các tá dược kéo dài như sau:
HPMC: Polyme non-ionic thân nước, trưang nở trong nước tạo lớp gel kiểm soát sự giải phóng dược chất.
NaCMC: Polyme anionic, cơ chế giải phóng dược chất cũng do trương nở tạo hàng rào gel kiểm soát sự giải phóng.
Eudragit L I 00: Là một polymethacrylate tan trong ruột, kiểm soát sự giải phóng dược chất từ viên nén hệ cốt theo cơ chế ãn mòn và cũng được dùng trong dập thẳng với tỉ lệ 10 -50%.
Bảng 2.5: Công thức khảo sát sơ bộ
Propranolol Hydrochlorid (%) IIPMC (%) NaCMC (%) Eudragit L100 (%) Avỉcel (%) Mg Stearat (%) Aerosil (%) CT1 40 40 18 1 1 C T 2 40 40 18 1 1 C T 3 40 40 18 1 1
Trong đó, vai trò của các thành phần trong công thức là:
HPMC, NaCMC, Eudragit L100 là tá dược kéo dài sự giải phóng dược chất, tạo cốt trương nở hòa tan và cốt ăn mòn. Cả ba tá dược này đều có khả năng trơn chảy tốt.
Avicel là tá dược độn, có khả năng chịu nén, trơn chảy tốt, đồng thời còn tạo kênh khuếch tán theo cơ chế vi mao quản.
Aerosil, Mg Stearat là tá dược trơn, tăng độ trơn chảy của khối bột, chống ma sát, chống dính chày cối, đồng thời còn là tác nhân sơ nước.
Viên được bào chế theo phương pháp đã trình bày trong mục 2.1.2.1/, kiểm tra các tiêu chuẩn của viên theo các phương pháp đã trình bày ở mục 2.1.2.
Nhận xét:
Cả ba công thức đều có: hỗn hợp bột có khả năng trơn chảy tốt, viên đạt tiêu chuẩn độ bền cơ học, độ đồng đều khối lượng và định lượng.
Tiến hành thử hòa tan theo phương pháp đã trình bày trong mục 2.1.2.5/. Kết quả thử hòa tan của các công thức được trình bày trong bảng 2.6 và hình 2.4:
Bảng 2.6: % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ các viên nén thực nghiệm
Thòi gian (h) % Propranolol Hydrochlorid giải phóng
CT 1(%) CT 2(%) CT 3(%) 1 24,94 76,32 95,69 2 49,14 89,42 101,60 3 57,61 99,87 4 65,07 6 74,72 8 82,33 Thời gian (h)
Hình 2.4: Đồ thị biểu diễn % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ các viên nén thực nghiệm
Nhận xét:
- CT 1: IIPMC khi tiếp xúc với môi trường hòa tan thì trương nở tạo lớp gel bền vững kiểm soát sự giải phóng dược chất, sau 8h vẫn còn giữ được hình dạng cốt.
- CT 2: NaCMC tạo gel kém bền vững hơn so với HPMC, đặc biệt là trong môi trường acid, sau khi tiếp xúc với môi trường hòa tan 3 giờ dược chất đã được giải phóng hết.
- CT 3: Eudagit L I 00 ít có khả năng kết dính, thêm vào đó do tỉ lệ Avicel khá cao nên ngay khi tiếp xúc với môi trường hòa tan thì viên bị rã nhanh chóng, dược chất được giải phóng hoàn toàn.
Như vậy: Trong công thức 1 với tỉ lệ HPMC chiếm 40%, tá dược tạo kênh khuếch tán là Avicel 18% sự giải phóng dược chất diễn ra khá đều đặn, tuy nhiên vẫn còn cao hơn so với qui định. Trong công thức 2 và công thức 3, sử dụng hai tá
dược NaCMC và Eudragit L I00 riêng rẽ không kiểm soát được sự giải phóng dược chất. Vì vậy chúng tôi đề ra hai hướng khảo sát tiếp theo như sau:
n Kết họp HPMC với Eudragit L100, IỈPMCvới NaCMC theo các tỉ lệ khác nhau. 21 Thay đổi tỉ lệ HPMC- Avicel trong công thức.
2.2.5 Khảo sát ảnh hưỏng của tỉ lệ HPMC- NaCMC lên sụ giải phóng của Propranolol Hydrochlorid từ viên nén thực nghiệm
Dựa trên một số nghiên cứu về cốt HPMC và NaCMC [17,18,19,20] chúng tôi tiến hành khảo sát sơ bộ sự kết hợp của hai tá dược này trong viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD.
Bảng 2.7: Các công thức với tỉ lệ HPMC-NaCMC thay đổi.
Công thức Propranolol Iiydrochlorid(%) HPMC (%) NaCMC (%) Avicel (%) Mg Stearat (%) Aerosil (%) CT4 40 13,33 26,67 18 1 1 CT5 40 20 20 18 1 1 CT6 40 26,67 13,33 18 1 1 CT7 40 30 10 18 1 1 CT8 40 32 8 18 1 1
Các công thức được bào chế theo phương pháp đã nêu trong mục 2.1.2.1/, kiểm tra đạt yêu cầu về độ bền cơ học, độ đồng đều khối lượng và định lượng.
Tiến hành đánh giá độ hòa tan, kết quả được trình bày trong bảng 2.8 và hình 2.5.
Bảng 2.8: % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ các viên thực nghiệm- kết hợp HPMC-NaCMC.
Thời gian (h)
% Propranolol Hydrochlorid giải phóng
C T 1 C T 4 C T 5 C T 6 C T 7 CT 8 1 24,94 54,06 46,32 26,26 27,72 25,41 2 49,14 72,39 62,98 46,28 47,93 47,30 3 57,61 85,31 78,72 55,57 60,26 55,58 4 65,07 96,32 91,81 66,25 71,85 69,01 6 74,72 101,32 102,17 86,45 87,03 81,92 8 82,33 104,13 105,17 101,95 96,19 91,57
Hình 5: Đồ thị biểu diễn % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ các viên thực nghiệm
Nhận xét: Khi phối hợp HPMC- NaCMC thì tốc độ giải phóng dược chất tăng lên. Tỉ lệ NaCMC càng cao thì dược chất giải phóng càng nhanh, khi tỉ lệ HPMC- NaCMC là 13,33: 26,67 (CT4) thì % dược chất giải phóng tăng cao quá qui định trong USP 24 ở tất cả các giờ, đến giờ thứ 6 đã giải phóng 101,32%.
Với các công thức khác khi giảm tỉ lệ NaCMC, tăng HPMC thì sự giải phóng dược chất được kiểm soát tốt hơn, tuy nhiên vẫn cao hơn so với qui định.
Tất cả các công thức đều có tốc độ giải phóng dược chất cao hơn so vói viên đối chiếu.
2.2.6 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC - Eudragit L100 lên sự giải phóng của Propranolol Hydrochlorid từ viên nén thực nghiệm.
Hệ cốt HPMC - Eudragit đã được nghiên cứu nhằm kéo dài sự giải phóng dược chất, ưu điểm của cốt HPMC - Eudragit là có sự giải phóng dược chất ít phụ thuộc pH. Vì vậy chúng tôi tiến hành khảo sát sơ bộ một số công thức hệ cốt HPMC- Eudragit L I00 với tỉ lệ như sau:
Bảng 2. 9: Các công thức với tỉ lệ HPMC - Eudragit L100 thay đổi. Công thức Propranolol Hydrochlorid( %) HPMC (%) Eudragit L100(%) Avicel (%) Mg Stearat(%) Aerosil (%) CT9 40 30 10 18 1 1 CT10 40 26,67 13,3 18 1 1 CT11 40 20 20 18 1 1 CT12 40 13,3 26,67 18 1 1 CT13 40 10 30 18 1 1
Các công thức được bào chế theo phương pháp như đã nêu ở mục 2.1.2.1. Viên thu được đem đánh giá các tiêu chuẩn và thử hòa tan theo phương pháp đã trình bày trong mục 2.1.2.
Kết quả: Các mẫu viên thu được đều đạt tiêu chuẩn về độ đồng đều khối lượng, độ bền cơ học, định lượng.
Kết quả thử hòa tan được trình bày trong bảng 2.10 và hình 2.6.
Bảng 2.10: % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ các viên kết họp HPMC-Eiidragit L100
Thời gian (h)
% Propranolol H ydrochlorid giải phóng
CT 1 C T 9 CT 10 C T 1 1 CT 12 CT 13 1 24,94 25,95 23,75 23,54 22,65 28,43 2 49,14 40,30 38,04 34,10 36,95 43,34 3 57,61 56,53 49,21 40,66 45,47 56,65 4 65,07 79,84 69,04 48,16 55,80 66,58 6 74,72 97,78 92,80 66,03 81,82 96,36 8 82,33 100,36 101,25 82,67 93,92 102,38
Thời gian (h)
Hình 2 .6 : Đồ thị biểu diễn % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ các viên kết hợp HPMC-Eudragit L100 và so sánh với viên đối chiếu.
Nhận xét: Với tỉ lệ HPMC-Eudragit L100 = 20: 20 (% tổng khối lượng viên) ở công thức 11 có sự kiểm soát giải phóng tốt nhất. % dược chất giải phóng tại các thời điểm tương đối gần với viên đối chiếu. Tuy nhiên ở giờ đầu tiên trong môi trường acid, % Propranolol Hydrochlorid giải phóng là 23,54%, cao hơn so với qui định trong USP 24 và viên đối chiếu.
Các công thức khác khi tăng HPMC hoặc tăng Eudragit L100 đều làm tăng sự giải phóng dược chất.
2.2.7 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC-Avicel tới sụ giải phóng của Propranolol Hydrochlorid tù viên nén thực nghiệm.
Nhận thấy trong công thức 1: các yếu tố như tỉ lệ HPMC, Avicel ảnh hưởng nhiều nhất đến quá trình giải phóng dược chất. Cốt thân nước HPMC ít bị ảnh hưởng bởi tỉ lệ tá dược trơn, lực nén [5,7,17]... Do đó chúng tôi tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid với tỉ lệ HPMC - Avicel thay đổi, các điều kiện khác giữ nguyên.
Các công thức được nêu ở bảng 2.11:
Bảng 2.11: Các công thức với tỉ lệ HPMC-Avicel thay đổi.
Công thức Propranolol Hydrochlorid (%) HPMC (%) Avicel (%) Mg Stearat (%) Aerosil (%) CT 14 40 43 15 1 1 CT 15 40 48 10 1 1 CT 16 40 53 5 1 1 CT 17 40 58 0 1 1
Các công thức được bào chế theo phương pháp như đã nêu ở mục 2.1.2.1. Viên thu được đem đánh giá các tiêu chuẩn và thử hòa tan theo phương pháp đã trình bày trong mục 2.1.2.
Kết quả: Các mẫu viên thu được đều đạt tiêu chuẩn về độ đồng đều khối lượng, độ bền cơ học, định lượng.
Kết quả thử hòa tan được trình bày trong bảng 2.12 và hình 2.7.
Bảng 2.12: % Propranolol Hydrochlorid giải phóng từ các viên nén thực nghiệm.
Thời gian (h)
% Propranolol Hydrochlorid giải phóng
CT 1 CT 14 CT15 CT 16 C T 17 1 24,94 23,10 18,91 17,98 17,60 2 49,14 41,03 38,23 35,91 31,46 3 57,61 49,41 45,67 45,50 37,40 4 65,07 56,47 53,34 51,21 43,90 6 74,72 64,89 ' 65,21 60,34 53,25 8 82,33 79,70 75,98 72,32 61,45
Thời gian (h)
Hình 2. 7: Đồ thị biểu diễn % Propranolol Hydrochlorid, giải phóng từ các viên thực nghiệm.
Nhận xét:
Trong các công thức trên HPMC đóng vai trò là tá dược kéo dài tạo cốt trương nở hòa tan. Avicel là tá dược tạo kênh khuếch tán tạo điều kiện cho môi trường thấm sâu vào trong cốt và dược chất được giải phóng. Sau 8 giờ thử hòa tan vẫn còn giữ được hình dạng cốt. Sự giải phóng dược chất từ cốt chủ yếu theo cơ chế khuếch tán, một phần do sự hoà tan của lớp gel.
Khi tỉ lệ HPMC tăng lên từ 40% đến 58%, đồng thời tỉ lệ Avicel giảm từ 18% xuống 0% thì tỉ lệ Propranolol Hydrochlorid giải phóng giảm tương ứng từ 24,94% xuốngl7,6% trong giờ đầu tiên, và ở giờ thứ 8 cũng giảm từ 82,33% xuống 61,45%.
Nói chung khi tỉ lệ Avicel giảm thì viên chịu nén kém hơn, khối bột giảm khả năng trơn chảy.
Các công thức đều có tốc độ giải phóng dược chất tương đối đều đặn trong khoảng thời gian khảo sát.
Công thức 15, 16 có sự giải phóng dược chất gần với qui định và gần với viên đối chiếu. Chúng tôi tiến hành so sánh sự giải phóng dược chất của hai công thức này so với viên đối chiếu trong khoảng thời gian 12 giờ. Đồng thời đánh giá sự giống nhau giữa đường cong hoà tan của viên thực nghiệm và viên đối chiếu theo phương pháp đã trình bày trong mục 2.1.3.
Kết quả được trình bày trong bảng 2.13 và hình 2.8:
Bảng 2.13: So sánh % giải phóng Propranolol Hydrochlorid từ các viên công thức 15,16 với viên đối chiếu.
Thòi gian (h) % Propranolol Hydrochlorid giải phóng
CT 15 CT 16 Viên đối chiếu
1 19,57 18,78 17,14 2 37,40 36,20 32,93 3 45,90 44,55 43,74 4 52,90 50,47 52,52 6 64,16 61,47 66,51 8 76,57 71,60 79,92 10 84,47 79,97 86,56 12 89,65 84,75 90,75 f 2 77,95 65,04 100
Hình 2. 8: Đồ thị biểu diễn sự giải phóng của Propranolol Hydrochlorid từ các viên thực nghiệm - công thức 15,16 so với viên đối chiếu.
Nhận xét:
Sự giải phóng của Propranolol Hydrochlorid từ viên TDKD bào chế theo công thức 15 là gần giống với viên đối chiếu hơn cả, thể hiện qua trị số f2 = 77,95.
Tổng kết cả ba hướng nghiên cứu, chúng tôi nhận thấy rằng công thức 15 với thành phần như sau là có sự giải phóng Propranolol Iiydrochlorid phù hợp với tiêu chuẩn trong USP 24 và gần giống với viên chuẩn nhất.
Công thức 15: Propranolol Hydrochlorid 160 mg 40% HPMC 192 mg 48% Avicel 40 mg 10% Mg Stearat 4 m g 1% Aerosil 4 m g 1%
2.3. Bàn luận:
Propranolol Hydrochlorid là một thuốc chẹn ß adrenergic không chọn lọc, có thời gian bán thải từ 2 - 4 giờ [13] nên phải dùng nhiều lần trong ngày dưới dạng viên qui ước. Propranolol Hydrochlorid có các đặc điểm thích hợp để chế dưới dạng TDKD như đã trình bày trong mục 1.1.5.
Viên nén hệ cốt là dạng thuốc TDKD có kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, dễ áp dụng trong thực tế. Vì vậy trong đề tài này chúng tôi nghiên cứu bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid dưới dạng cốt với thành phần tá dược kéo dài là HPMC, NaCMC, Eudragit, tá dược độn được sử dụng là Avicel. Các tá dược này đều có khả năng trơn chảy tốt nên phương pháp bào chế được lựa chọn để nghiên cứu là phương pháp dập thẳng.
Khi bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid chúng tôi quan tâm đến hai yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất đến quá trình giải phóng dược chất của viên:
- Thành phần tá dược kéo dài. - Tỉ lệ tá dược kéo dài và Avicel.
n Thành phần tá dược kéo dài
Ba loại tá dược kéo dài được sử dụng trong nghiên cứu này gồm HPMC E15, NaCMC, Eudragit L100.
Khi bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid sử dụng riêng rẽ HPMC E l 5 (công thức 1), NaCMC (công thức 2), Eudragit L100 ( công thức 3 ) làm tá dược kéo dài, tiến hành thử độ hòa tan, nhận thấy ở công thức 2 và công thức 3 không có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất.
Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan viên bị rã rất nhanh, dược chất được giải phóng gần như hoàn toàn, công thức 3: 101,6% sau 2h và công thức 2: 99,87% sau 3h.