Propranolol Hydrochlorid là một thuốc chẹn ß adrenergic không chọn lọc, có thời gian bán thải từ 2 - 4 giờ [13] nên phải dùng nhiều lần trong ngày dưới dạng viên qui ước. Propranolol Hydrochlorid có các đặc điểm thích hợp để chế dưới dạng TDKD như đã trình bày trong mục 1.1.5.
Viên nén hệ cốt là dạng thuốc TDKD có kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, dễ áp dụng trong thực tế. Vì vậy trong đề tài này chúng tôi nghiên cứu bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid dưới dạng cốt với thành phần tá dược kéo dài là HPMC, NaCMC, Eudragit, tá dược độn được sử dụng là Avicel. Các tá dược này đều có khả năng trơn chảy tốt nên phương pháp bào chế được lựa chọn để nghiên cứu là phương pháp dập thẳng.
Khi bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid chúng tôi quan tâm đến hai yếu tố ảnh hưởng nhiều nhất đến quá trình giải phóng dược chất của viên:
- Thành phần tá dược kéo dài. - Tỉ lệ tá dược kéo dài và Avicel.
n Thành phần tá dược kéo dài
Ba loại tá dược kéo dài được sử dụng trong nghiên cứu này gồm HPMC E15, NaCMC, Eudragit L100.
Khi bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid sử dụng riêng rẽ HPMC E l 5 (công thức 1), NaCMC (công thức 2), Eudragit L100 ( công thức 3 ) làm tá dược kéo dài, tiến hành thử độ hòa tan, nhận thấy ở công thức 2 và công thức 3 không có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất.
Khi tiếp xúc với môi trường hòa tan viên bị rã rất nhanh, dược chất được giải phóng gần như hoàn toàn, công thức 3: 101,6% sau 2h và công thức 2: 99,87% sau 3h.
Công thức 1 có sự kiểm soát giải phóng khá tốt, sau 8 giờ % Propranolol Hydrochlorid giải phóng là 82,33%, vẫn còn giữ được hình dạng cốt tuy nhiên tốc độ giải phóng dược chất trong các giờ đầu khá cao so với qui định trong USP 24 và so với viên đối chiếu.
Theo Sevgi Takka và cộng sự [17], khi kết hợp NaCMC, Eudragit L100 với HPMC ở tỉ lệ nhất định trong viên nén Propranolol Hydrochlorid đã có sự tương tác
giữa NaCMC và HPMC làm tăng độ nhớt của lớp gel, đồng thời cũng do sự tạo phức giữa Propranolol Hydrochlorid và anion polyme (NaMC, Eudragit L I 00 ) dẫn đến kéo dài thời gian giải phóng.
Dựa trên các công thức khảo sát sơ bộ, (CT 1, CT 2, CT 3), chúng tôi tiến hành kết hợp NaCMC, Eudragit L100 vào cốt HPMC nhằm mục đích có thể kiểm soát sự giải phóng dược chất từ viên TDKD như mong muốn.
+ Kết ÌIƠỌ HP MC - NaCMC ỵớị các tỉ Ịê khác nhau:
Nhận thấy ở các công thức đều có sự giải phóng dược chất nhanh hơn so với cốt HPMC. Khi tỉ lệ NaCMC trong công thức tăng, từ 8% lên 26,67% khối lượng viên thì % Propranolol Hydrochlorid giải phóng tăng từ 25,41% lên 54,06% trong giờ đầu và ở giờ thứ 6 đều > 80%, không đạt qui định theo dược điển Mỹ.
Cả hai tá dược HPMC và NaCMC đều tạo hệ cốt thân nước, có chung cơ chế giải phóng dược chất: trương nở tạo hàng rào gel kiểm soát sự giải phóng dược chất.
Tuy nhiên NaCMC có độ bền gel kém hơn HPMC, nên không tạo được lớp gel bền vũng để kiểm soát sự giải phóng dược chất.
+ Kết hơn HP MC - Eudragil LW0±
Nhận thấy ở công thức 11 với tỉ lệ HPMC-Eudragit L I 00 = 20: 20 đạt được sự giải phóng tương đối gần với viên đối chiếu, nhưng % Propranolol Hydrochlorid giải phóng trong giờ đầu là 23,54% lớn hơn so với qui định. Khi tăng một trong hai thành phần, tổng khối lượng tá dược kéo dài giữ nguyên (40% khối lượng viên) đều làm tăng sự giải phóng dược chất.
Cơ chế giải phóng dược chất là tuỳ thuộc vào tỉ lệ HPMC và Eudragit, khi HPMC chiếm tỉ lệ lớn hơn thì cơ chế khuếch tán đóng vai trò chính, khi Eudragit chiếm tỉ lệ lớn thì cơ chế ăn mòn đóng vai trò quyết định. Ớ một tỉ lệ cân bằng (20:20) quá trình giải phóng dược chất được kiểm soát bằng cả hai cơ chế ăn mòn và khuếch tán qua lớp gel.
Trong các cồng thức nhận thấy rằng khi thay đổi thành phần tá dược kéo dài đã kiểm soát được sự giải phóng dược chất khá tốt, tuy nhiên ở giờ đầu trong môi trường acid % Propranolol Hydrochlorid giải phóng luôn cao hơn so với qui định.
Xem xét trong thành phần công thức viên chúng tôi nhận thấy tỉ lệ tá dược kéo dài và Avicel là ảnh hưởng nhiều nhất đến sự giải phóng của Propranolol Hydrochlorid. Vì vậy hướng khảo sát tiếp theo là đánh giá sự ảnh hưởng của tỉ lệ HPMC- Avicel tới sự giải phóng của Propranolol Hydrochlorid từ viên nén hệ cốt.
2 / T ỉ lệ IỈP M C -A vicel
Sự giải phóng dược chất từ hệ cốt HPMC nói chung ít phụ thuộc vào các yếu tố kỹ thuật bào chế như lực nén, kích thước hạt, sự phối hợp của tá dược trơn...
HPMC khi tiếp xúc với môi trường hòa tan hình thành một lớp gel bao quanh nhân thuốc rắn kiểm soát sự giải phóng dược chất.
Tỉ lệ HPMC hòa tan cũng đóng một vai trò quan trọng trong quá trình giải phóng dược chất, phụ thuộc vào hình dạng, kích thước của cốt, môi trường hoà tan và loại polyme...
Chúng tôi tiến hành bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD hệ cốt thân nước HPMC với tỉ lệ Avicel giảm từ 18 xuống 15, 10, 5, 0% tương ứng với tỉ lệ HPMC tăng từ 40 lên 43, 48, 53, 58% nhận thấy sự giải phóng dược chất giảm đều trong tất cả các giờ.
Có thể giải thích rằng khi tỉ lệ HPMC tăng lên thì bề dày lớp khuếch tán tăng, tỉ lệ Avicel giảm dẫn đến làm giảm số lượng kênh khuếch tán, kết quả là giảm tỉ lệ dược chất giải phóng. Giờ đầu khi mới tiếp xúc với môi trường hoà tan HPMC chưa tạo ngay dược lớp gel thì dược chất dược giải phóng chủ yếu theo cơ chế ăn mòn bề mặt và phụ thuộc nhiều vào tỉ lệ Avicel. Những giờ sau khi HPMC đã trương nở tạo lớp gel ổn định thì % Propranolol Hydrochlorid giải phóng phụ thuộc chủ yếu vào tỉ lệ HPMC và theo cơ chế khuếch tán.
Từ các nghiên cứu này, chúng tôi đã lựa chọn được công thức 15 với tỉ lệ HPMC 48% và Avicel 10% có sự giải phóng dược chất khá đều đặn, đạt tiêu chuẩn dược điển Mỹ 24 và gần sát với viên đối chiếu, có thể áp dụng trong thực tế.
CHƯƠNG 3 - KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
3.1 Kết luận:
Qua quá trình thực ngiệm, chúng tôi đã thu được một số kết quả như sau:
1- Xác định được công thức cơ bản để bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid hệ cốt với 3 tá dược kéo dài là HPMC, NaCMC, Eudragit L100 đại diện cho các cơ chế giải phóng dược chất khuếch tán và ăn mòn. Xây dựng được 17 công thức bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD.
2- Đã khảo sát được sự giải phóng của Propranolol Hydrochlorid từ viên đối chiếu Arvocardyl có trên thị trường, đạt so với qui định của ƯSP 24.
3- Khi sử dụng riêng rẽ HPMC (CT 1), NaCMC (CT 2), Eudragit L100 (CT 3) làm tá dược kéo dài, nhận thấy CT 1 có tác dụng kéo dài sự giải phóng dược chất trong thời gian khảo sát ( 8 giờ), tuy nhiên vẫn cao hơn so với qui dinh.
4- Khi kết hợp HPMC - NaCMC nhận thấy tỉ lệ dược chất giải phóng tăng cao hơn so với qui định ở tất cả các giờ.
5- Khi kết hợp HPMC - Eudragit L100 nhận thấy ở công thức 11 với tỉ lệ H PM C: Eudragit L 100 = 20 : 20 có sự giải phóng dược chất sát với viên đối chiếu, tuy nhiên giờ đầu trong môi trường acid % Propranolol Hydrochlorid giải phóng là 23,54%, cao hơn so với viên đối chiếu và USP 24.
6- Trong viên nén hệ cốt HPMC, điều chỉnh tỉ lệ HPMC - Avicel nhận thấy ở công thức 15 với tỉ lệ HPMC : Avicel = 48 : 10 có sự giải phóng Propranolol Hydrochlorid sát với viên đối chiếu và đạĩ so với qui định của USP 24.
7- Lựa chọn được công thức 15 là phù họp nhất so với viên đối chiếu và đạt tiêu chuẩn qui định trong USP 24.
Công thức 15: Propranolol Hydrochlorid 160 mg 40% HPMC 192 mg 48% Avicel 40 mg 10% Mg Stearat 4 mg 1% Aerosil 4 mg 1%
3.2 Đề xuất:
Qua quá trình thực nghiệm chúng tôi đưa ra cáe đề nghị sau:
1- Nghiên cứu tiếp công thức 15 về độ ổn định và sinh khả dụng invitro để có thể đưa vào ứng dụng trong thực tế.
2- Nghiên cứu thêm về hệ màng bao đối với công thức 11 để hạn chế sự giải phóng dược chất ở giờ đầu.
3- Áp dụng các phần mềm tối ưu để nghiên cún bào chế viên nén Propranolol Hydrochlorid TDKD.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tài liệu T iếng Việt:
1. Bộ môn Bào chế ( 2002), K ỹ thuật bào c h ế và sinh dược học các dạng thuốc,
Nhà xuất bản Y học, tập 1,2.
2. Bộ môn Bào chế (1999), Bài giảng Sinh dược học và kỹ thuật bào chế
(Chuyên đề sau đại học), Đại học Dược Hà N ộ i.
3. Bộ môn Hoá phân tích (1998), Hoá phân tích I, II. Đại học Dược Hà Nội. 4. Bộ môn Hoá phân tích (2003), Kiểm nghiệm thuốc, Đại học Dược Hà Nội. 5. Bộ môn Công nghiệp Dược (1997), Kỹ thuật sản xuất những ch ế phẩm thuốc
uôhg có tác dụng kéo dài (Tài liệu sau đại học). Đại học Dược Hà Nội.
6. Đinh Quang Hào (2003), Nghiên cứu chế thử viên nén Propranolol Hydrochlorìd TDKD, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà N ộ i.
7. Đặng Thanh Hải ( 2003), Nghiên cứu bào c h ế viên nén Diclofenac tác dụng kéo dài, Khoá luận tốt nghiệp Dược sĩ đại học, Đại học Dược Hà N ộ i.
8. Nguyễn Thị Ngọc Hà (2003), Nghiên cứu bào ch ế viên nén Captopril tác dụng kéo dài, Luận án thạc sĩ dược học, Đại học Dược Hà N ộ i.
9. Bộ y tế (2003), Dược thư Việt N a m, Nhà xuất bản Y học, trang 830- 833. 10. Dược điển Việt Nam III (2002), Nhà xuất bản Y học.
Tài liệu Tiếng A nh:
11. USP 24 (2000), pp 1428- 1434. 12.BP 2003, pp 2352-2354.
13. AHFS- Drug information 1998. pp 1394-1401.
14. Herbert A.Lieberman, Leon Lachman, 1989, Pharmaceutical dosage forms- tablets, Marcel Dekker, pp 181-229.
15. Athur H. Kibbe (2000), Handbook o f Pharmaceutical excipients, pp 87-89, 102-105, 143-145, 252-255, 401-405.
16. Nuttanan Sinchaipanid et al (2001), Application o f waxes fo r controlled release o f Propranolol Hydrochlorid pellets using hot melt fluidized bed coating technique. Pharma Indochina II, 20-23 October 2001-Ha Noi, Viet Nam.
17. Sevgi Takka et al (2001), Effect o f anionic polymers on the release o f Propranolol Hydrochlorid from matrix tablets. European Journal of Pharmaceutic and Biopharmaceutics, pp 75-82.
18. Ye Huang, Kavita H. Khanvikar, Angela D.Moore, Marquetta Hilliard- Lott (2003), Effects o f manufacturing process variables on invitro dissolution characteristics o f extend- release tablets form ulated with Hydroxypropyl methylcellulose. Drug development and industrial pharmacy, pp 79-88. 19. A. Streubel, J. Siepmann, A.Dashevsky, R. Bodmeier (2000), pH- Independent
release o f a weakly basic drug from water- insoluble and soluble matrix tablets. Journal of controllled release, pp 101-110.
20. Ali Nokhodchi, Shabnam Noruzi - Sani Mohamad - Reza Siahi - Shadbad, Frazanch Lotfipoor Majid Saeedi (2002), The effect o f various surfactants on the release rate o f Propranolol Hydrochlorid from HP MC- Eudragit matrices.