Nghiên cứu bào chế viên nén mini captopril tác dụng kéo dài

Tuy nhiên, việc bào chế captopril dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài gặp một số vấn đề khó khăn do captopril rất dễ bị oxy hoá, nhất là ở trong môi trường dịch ruột có pH kiềm và có rất

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ NGỌC TRANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN MINI

CAPTOPRIL TÁC DỤNG KÉO DÀI

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHOÁ 1999-2004)

Người hướng dẫn : T h S Nguyễn Trần Linh

PGS TS Võ Xuân Minh Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế

Thời gian thực hiện : 3/2004 - 5/2004

HÀ N Ộ I-5/2004

ĩ U 3

n è s c ẩ i n ® iì

Lời đẩu tiên, cm xin gừ lời cễm ƠÍ 1 sấu sắc vồ lòng biết ơũ vô hạn dếíi-

DOS Tô Võ Ẫuâíi Minh Thổ Ngu/en Tíầi Iữnh Những người không đửừuỵềũ đạt cho em kiến thức mà còn tạo đều kiện vả tận tính hướng dẫn em ừoũg suốt thời gian em thực hiện vồ hoàn thành khoá luận.

Em xin com ƠÍ 1 tất cể cốc thẩỵ cô giáo, cốc cô kỹ thuật viên đang công tốc tại

bộ môn Dào chế cảm ơn sự nhiệt tình chì bẫo vồ giúp đõ của các thể/, các cô đối vói em.

Cuối cùũg, em cũng xỉn được cam ơù gia đnh, bạn b è đẽ động viên, khích Ịệ giúp em hoàn thồíầ tốt khoá luận Í 1 Ổ/.

Hồ Nội, lìgầỵ 3 0 tháng 5 năm 2004

ốừứì viên Nguyễn Thị Ngọc Trang

HPLC : High Performance Liquid Chromatography

Sắc ký lỏng hiệu năng cao HPMC : Hydroxy propyl methyl cellulose

Kl/kl : Khối lượng/khối lượng

RSD : Relative Standard Deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

PHẦN 1: TỔNG QUAN 3

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 3

1.1.1 Khái niệm 3

1.1.2 Phân loại 3

1.1.3 ư u nhược điểm của thuốc tác dụng kéo d ài 4

1.1.4 Một số hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống 4

1.1.5 Hệ cốt trơ khuếch tán 5

1.2 VÀI NÉT VỀ VIÊN NÉN MINI 6

1.2.1 Khái niệm 6

1.2.2 Ưu nhược điểm của viên nén mini 7

1.2.3 Một số nghiên cứu gần đây về viên nén mini 8

1.3 CAPTOPRIL 10

1.3.1 Công thức cấu tạo 10

1.3.2 Tính chất lý hoá 10

1.3.3 Đặc điểm dược động học 10

1.3.4 Tác dụng dược lý 10

1.3.5 Tác dụng không mong muốn 11

1.3.6 Chỉ định 11

1.3.7 Chống chỉ định 12

1.3.8 Tương tác thuốc 12

1.3.9 Liều dùng 12

1.3.10 Độ ổn định của captopril 13

1.4 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ú ư BÀO CHẾ DẠNG

THUỐC CAPTOPRIL GIẢI PHÓNG CÓ ĐlỀU CHỈNH 15

1.4.1 Viên bao 15

1.4.2 Pellet 16

1.4.3 Vi nang 16

1.4.4 Hệ cốt bán rắn 16

1.4.5 Hệ nổi 16

1.4.6 Hệ kết dính niêm mạc 17

1.4.7 Viên nén dạng cốt 18

PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 19

2.1 NGUYÊN, VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM 19

2.1.1 Nguyên, vật liệu và phương tiện nghiên cứu 19

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 20

2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN X ÉT 23

2.2.1 Khảo sát điều kiện sắc ký để định lượng captopril 23

2.2.2 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ captopril 27

2.2.3 Khảo sát khả năng bị oxy hoá của captopril và tác dụng chống oxy hoá của acid ascorbic và dinatri edetat đối vói captopril 28

2.2.4 Xây dựng công thức tối ưu cho viên nén mini Captopril 33

2.2.5 Xây dựng công thức bào chế viên bao mini Captopril tác dụng kéo dài với màng bao ethyl cellulose 43

PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 50

TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VẤN ĐỂ

Từ năm 1960 trở lại đây, mô hình bệnh tật của nước ta đã có nhiều thay đổi đáng kể so với thời gian trước đó Cùng với xu hướng tăng dần các bệnh không nhiễm trùng, thì tăng huyết áp là một trong những bệnh tim mạch chiếm tỷ lệ mắc bệnh tương đối lớn, đặc biệt ở người cao tuổi Đây là một bệnh mạn tính nhưng khả năng gây tai biến và tử vong rất cao Do đó, nhu cầu thuốc điều trị tăng huyết áp là rất lớn

Captopril là một thuốc ức chế men chuyển angiotensin đã dùng từ rất lâu trên thế giới để điều trị tăng huyết áp và suy tim Do thời gian bán thải tương đối ngắn l-3h, nên nếu dùng dạng thuốc quy ước đòi hỏi người bệnh phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày Điều này gây phiền phức đối với bệnh nhân, đặc biệt là người cao tuổi, trí nhớ đã suy giảm Thêm vào đó, dạng thuốc quy ước khó kiểm soát nồng độ dược chất trong máu nên không những ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị mà còn có thể gây nguy hiểm cho bệnh nhân Chính vì điều này mà việc nghiên cứu bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài của captopril là cần thiết

Trong các dạng thuốc tác dụng kéo dài, dạng thuốc chứa nhiều đơn vị như viên nén mini, pellet, vi nang, vi cầu có khả năng ổn định giải phóng dược chất theo thời gian tốt hơn so với dạng thuốc một đơn vị thông thường

Ưu điểm này làm cho dạng thuốc nhiều đơn vị rất thích hợp để bào chế các thuốc điều trị bệnh mạn tính như captopril

Tuy nhiên, việc bào chế captopril dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài gặp một số vấn đề khó khăn do captopril rất dễ bị oxy hoá, nhất là ở trong môi trường dịch ruột có pH kiềm và có rất nhiều ion kim loại xúc tác, làm giảm sinh khả dụng của thuốc Để góp phần giải quyết vấn đề này, chúng tôi thực

hiện khoá luận: "Nghiên cứu bào chế viên nén mini captopril tác dụng kéo

dài" với những mục tiêu sau:

1 Khảo sát khả năng bị oxy hoá của captopril và tác dụng chống oxy hoá của acid ascorbic và dinatri edetat trong dịch ruột nhân tạo không có pancreatin.

2 Xây dựng công thức bào chế viên nén mini Captopril tác dụng kéodài

3 Xây dựng công thức bào chế viên bao mini Captopril tác dụng kéo dài với màng bao ethyl cellulose

PHĂN 1: TONG QUAN

1.1 ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI

1.1.1 Khái niệm

Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất liên tục theo thời gian để duy trí nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị trong khoảng thời gian đã định nhằm nâng cao hiệu quả điều trị, giảm bớt tác dụng phụ của thuốc và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh /9/.

1.1.2 Phân loại

Hiện nay, trong các tài liệu chuyên môn có rất nhiều thuật ngữ để chỉ thuốc TDKD, trong đó cách phân biệt cũng chưa hoàn toàn thống nhất và rõ ràng

Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu của các dạng thuốc.

1 Thuốc quy ước 2 Dạng giải phóng kéo dài

3 Dạng giải phóng nhắc lại 4 Dạng giải phóng có kiểm soát

MEC : Nồng độ tối thiểu có tác dụng điều trị MTC : Nồng độ tối thiểu gây độc

Theo nhiều tài liệu [9], [18], có thể chia ra:

^ Thuốc giải phóng kéo dài (sustained-release, extended-release)

Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release)

Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed- release)

^ Thuốc giải phóng nhắc lại (repeated - release)

^ Thuốc giải phóng tại đích (targeted - release)

Đồ thị giải phóng dược chất của các dạng thuốc biểu diễn ở hình 1.

1.1.3 Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài

Mục đích của thuốc TDKD là cải thiện và nâng cao hiệu quả điều trịcủa thuốc

❖ Ưu điểm: [9]

^ Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong phạm vi điều trị,

do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

^ Giảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, đảm bảo được sự tuân thủ của người bệnh theo chế độ liều đã được chỉ định

^ Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn

Giảm được tổng liều dùng trong cả đợt điều trị, do đó: Tối thiểu hoá hoặc loại trừ được phản ứng bất lợi, tối thiểu hoá sự tích luỹ thuốc khi điều trị các bệnh mạn tính và giảm chi phí cho người bệnh

1.1.4 Một sô hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường uống

Dựa vào cơ chế giải phóng dược chất, có thể chia ra thành : [9], [18]

- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán:

^ Hệ màng bao khuếch tán

Hệ cốt trơ khuếch tán

- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan:

^ Hệ màng bao hòa tan

^ Hệ cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn

- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế phối hợp hoà tan và khuếch tán

- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion

- Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu

Trong phạm vi khoá luận này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu trên hệcốt trơ khuếch tán với tá dược tạo cốt là EC

1.1.5 Hệ cốt trơ khuếch tán [9], [18]

Cốt là những giá mang dược chất, trong đó dược chất thường là những chất dễ phân tán đều trong cốt

*x+ Nguyên tắc cấu tạo

Dược chất được phân tán vào một cốt trơ xốp, không tan trong đường tiêu hoá đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc Sau khi uống, thuốc được giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hoá và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài (hình 2)

Dược chất phân tán trong hệ cốt

Phần cốt

đã giải phóng dược chất

Thời điểm ban đầu Thời điểm t

Hình 2: Hệ cốt trơ khuếch tán.

♦> Quá trình giải phóng dược chất:

Đầu tiên, cốt thấm môi trường khuếch tán Lớp dược chất ở bề mặt hệ

được hoà tan ra môi trường Sau đó, môi trường hoà tan thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản của cốt, hoà tan lớp dược chất ở trong lòng cốt Dung dịch dược chất từ trong lòng cốt khuếch tán ra môi trường bên ngoài Cuối cùng, cốt đã giải phóng hết dược chất được đào thải ra khỏi đường tiêu hoá

❖ ưu nhược điểm của hệ cốt

Ưu điểm:

^ Kỹ thuật bào chế đơn giản

Quá trình giải phóng dược chất ít phụ thuộc vào môi trường hệ tiêuhoá

^ Có thể áp dụng cho cả các dược chất có phân tử lượng lớn

Nhược điểm: khó đạt sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0

♦♦♦ Nguyên liệu tạo cốt

Các polyme không tan trong nước: ethyl cellulose, polyvinyl clorid, polyme methylmethacrylat, carbomer

Một số tá dược vô cơ: dicalci phosphat, calci sulphat

Ngoài ra, có thể thêm vào cốt các chất diện hoạt để tăng tính thấm nước của bề mặt cốt, các chất tan trong nước để tạo ra các kênh khuếch tán mới cho cốt sau khi các chất này hoà tan

♦> Phương pháp bào chế

Dược chất phối hợp với tá dược, dập thẳng hoặc tạo hạt rồi dập viên

❖ Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất từ hệ cốt trơ

Viên nén mini là những viên nén cố đường kính khoảng 2-3 mm (đôi khi lên đến 6 mm) Các viên nén này có thể đóng vào nang cứng gelatin tạo dạng thuốc giải phóng có điều chỉnh nhiều đơn vị [27].

1.2.2 ưu, nhược điểm của viên nén mini

❖ Ưu điểm: [16], [26], [27]

^ Viên nang chứa các viên nén mini khi vào dạ dày, vỏ nang rã, giải phóng ra các viên nén mini Do có kích thước nhỏ, viên nén mini dễ dàng qua môn vị xuống ruột Đồng thời, diện tích bề mặt lớn làm cho tốc độ hấp thu đều và ổn định hơn so với viên nén thường

^ Viên nén mini sau khi giải phóng khỏi nang, không tập trung tại một vị trí mà phân tán rộng trong đường tiêu hoá Vì vậy, giảm khả năng kích ứng đường tiêu hoá đối với những thuốc gây kích ứng

So với pellet, viên nén mini có tỷ trọng lớn hơn nên khối lượng dược chất có thể đưa vào trong một đơn vị bào chế cao hơn Mặt khác, do bề mặt viên nén mini tương đối nhẵn nên khả năng giải phóng dược chất ổn định hơn so với pellet Ngoài ra, viên nén mini dễ sản xuất và khả năng sản xuất liên tục cao hơn

^ Viên nén mini rất thích hợp để bao, đặc biệt với mục đích kéo dài

do bề mặt viên nhẵn nên dễ dàng khống chế màng bao

Với viên nén mini, các khiếm khuyết của kỹ thuật bào chế chỉ ở

một đơn vị sẽ không nguy hiểm như với viên nén thường, giảm nguy cơ bị bùng liều

❖ Nhược điểm: [16], [27]

^ Bào chế và sản xuất viên nén mini tương đối mất thời gian và công sức do khâu dập viên và khâu đóng viên vào nang

Do viên nhỏ nên trong quá trình dập viên gặp nhiều khó khăn hơn

so với viên nén thường, đòi hỏi hạt phải ít dính chày cối và có khả năng trơn

1.2.3 Một số nghiên cứu gần đây về viên nén mini

♦♦♦ Manuel Efentakis và cộng sự (2000):

Hỗn hợp 30% furosemid, 69% polyme, 1% magnesi stearat chia thành 3 phần Phần 1: đóng 200 mg hỗn hợp bột vào nang cứng gelatin số 0 Phần 2: dập viên khối lượng viên 200 mg, đường kính 10,2 mm Phần 3: dập viên nén mini có khối lượng mỗi viên là 50 mg, đường kính viên 6 mm, đóng 4 viên vào một nang cứng gelatin số 0

Tiến hành so sánh khả năng giải phóng dược chất của ba dạng thuốc này cho thấy: Với tá dược là Carbopol, cả ba dạng thuốc cho đường cong giải phóng tương tự nhau (30% sau 8h) Còn với tá dược là natri alginat, dạng bột đóng trong nang cho tốc độ giải phóng dược chất cao hơn hẳn (100% sau 6h), hai dạng còn lại có tốc độ giải phóng không khác nhau nhiều (100% sau 8h), trong đó dạng viên nén có khả năng kéo dài sự giải phóng dược chất nhiều nhất Nghiên cứu cũng cho thấy rằng, viên nén mini có đặc tính giải phóng dược chất trung gian giữa viên nang và viên nén nhưng có xu hướng gần viên nén nhiều hơn [16]

*1* J.P Remon và cộng sự (2002):

Nghiên cứu khả năng giải phóng kéo dài của cốt mini được bào chế bằng phương pháp đùn nóng chảy với dược chất là ibuprofen và tá dược kéo dài là EC Cốt mini tạo ra có đường kính là 3 mm, độ dày là 2 mm Ibuprofen giải phóng từ cốt ibuprofen-EC (tỷ lệ 60:40) cho thấy là quá chậm (20% sau 24h) HPMC và gôm xanthan được cho vào công thức để tăng tốc độ giải phóng dược chất Cơ chế giải phóng dược chất chủ yếu là do khuếch tán, nhưng cơ chế trương nở đóng vai trò quan trọng trong việc giải phóng hết thuốc Nghiên cứu này cũng cho thấy phương pháp đùn nóng chảy rất thích hợp để bào chế dạng cốt mini giải phóng kéo dài vói tá dược EC [26]

❖ D L Munday và cộng sự ị1997):

Đặc tính trương nở, ăn mòn và hòa tan của cốt mini có chứa gôm

xanthan, gôm locust bean và gôm karaya được nghiên cứu trên đối tượng là viên nén mini natri diclofenac được bào chế theo phương pháp xát hạt ướt Viên có đường kính 4,5 mm, mỗi viên chứa 15 mg natri diclofenac Kết quả cho thấy chỉ số trương nở của cốt gôm xanthan >gôm locust bean>gôm karaya nhưng tốc độ ăn mòn lại theo trình tự gôm locust bean>gôm xanthan>gôm karaya Cho nên tốc độ hoà tan tăng dần từ gôm karaya, gôm xanthan và gôm locust bean Ngoài ra, trong cốt nếu hàm lượng dược chất càng lớn làm tăng

độ xốp của viên và giảm sự liên kết giữa các chuỗi polyme dẫn đến tăng tốc

độ hoà tan [22]

❖ Phillip J Cox và cộng sự ị1999):

Viên nén mini S(+)-ibuprofen được bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt với tá dược kéo dài là gôm xanthan, gôm karaya hoặc HPMC Đường kính viên 4,5 mm, khối lượng viên là 30,6±1,0 mg chứa 10,0±0,3 mg dược chất Đóng 8 viên nén mini vào một nang cứng gelatin số 1 Qua nghiên cứu cho thấy, gôm xanthan có khả năng kéo dài giải phóng dược chất tốt hơn gôm karaya Với cốt mini gôm xanthan, cốt chế với hai loại tá dược là lactose và Encompress cho tốc độ giải phóng tương tự nhau và trong các giờ đầu giải phóng theo cơ chế khuếch tán, các giờ còn lại chuyển dần sang cơ chế trương

nở hoà tan Còn cốt chế với Avicel thì tốc độ giải phóng dược chất nhanh hơn

và tuân theo cơ chế trương nở suốt cả quá trình hoà tan [15]

*1* Bernhard c Lippold và cộng sự (2001):

Với dược chất là acetophenetidin 5%, so sánh khả năng kéo dài của hai loại viên nén có đường kính 13 mm (khối lượng viên lần lượt là 300 mg, 800 mg) với viên mini có đường kính 3 mm (khối lượng viên 20 mg) Kết quả cho thấy viên nén mini không đạt được tốc độ giải phóng phù hợp: giải phóng 80% trong l,l-l,2h Trong khi đó viên nén 300 mg, giải phóng 80% trong 2,4-2,9h, còn viên nén 800 mg giải phóng cùng lượng này trong thòi gian 5,5-6,3h [21]

1.3 CAPTOPRIL

1.3.1 Công thức cấu tạo [31]

❖ Công thức phân tử : C9HI5N 0 3S

♦♦♦ Khối lượng phân tử:

217,3-*t* Tên khoa học: (2S) - 1- [(2S) - 3 - mercapto - 2 - methyl propanoyl] -

pyrolidin - 2 - carboxylic acid

1.3.2 Tính chất lý, hoá

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng Dễ tan trong nước (độ tan là 125-160 mg/ml, ở pH 1,9), dễ tan trong methylen clorid, methanol, cloroíorm, tan trong dung dịch kiềm loãng [13], [24], [31]

1.3.3 Đặc điểm dược động học [3], [6], [12], [17], [25]

❖ Hấp thu: Thuốc được hấp thu tốt theo đường uống (75%) Sau khi

uống l-2h đạt nồng độ tối đa trong máu, duy trì tác dụng trong 6-8h Thức ăn làm giảm hấp thu thuốc (30-40%)

❖ Phân bố: Thuốc phân bố nhanh và rộng khắp cơ thể Liên kết vói

protein huyết tương là 25-30%, phần lớn liên kết với albumin

*> Chuyển hoá: Thuốc bị chuyển hoá qua gan lần đầu Chất chuyển hoá

là captopril dime disulíit, captopril cystein disulíit và hỗn hợp disulfit với hợp chất lưu huỳnh nội sinh

♦> Thải trừ: Thuốc được thải trừ chủ yếu qua thận Sau 24h, 95% liều hấp

thu bị đào thải trong đó 40-50% ở dạng không đổi còn lại là các sản phẩm chuyển hoá Thời gian bán thải T1/2=l - 3h

1.3.4 Tác dụng dược lý [3], [6], [12], [17], [25]

*1* Trên huyết áp:

Với người cao huyết áp: thuốc gây giãn mạch mạnh, giảm sức cản ngoại

vi nhiều do đó làm giảm huyết áp tâm thu và huyết áp tâm trương rõ rệt Thuốc còn làm giảm phì đại thành mạch, tăng tính đàn hồi nên cải thiện được chức năng mạch máu

*1* Trên tim:

Với bệnh nhân suy tim: thuốc làm giảm cả tiền gánh, hậu gánh, giảm sức cản ngoại vi, làm tăng cung lượng tim, giảm phì đại tâm thất và hạn chế giãn tâm thất

Ngoài ra, thuốc làm giảm aldosteron trên ống thận (tăng thải Na+ và H20), giảm vasopressin huyết tương

1.3.5 Tác dụng không mong muốn [3], [6], [12], [17], [25]

Hạ huyết áp (liều đầu), ho khan dai dẳng Chóng mặt, nhức đầu, nhịp tim nhanh, đau ngực Nổi mẩn, ngứa, đỏ bừng mặt, phù mạch Rối loạn tiêu hoá như: mất hoặc giảm vị giác, kích ứng dạ dày, đau bụng

Nặng có thể gây tăng K+ máu và nhiễm toan chuyển hoá, giảm bạch cầu trung tính và suy tuỷ (hồi phục sau khi ngừng thuốc), protein niệu

1.3.6 Chỉ định [3], [6], [17], [25]

^ Cao huyết áp mức độ từ nhẹ đến vừa, đặc biệt ở thể cao huyết áp

có suy tim Dùng được cho bệnh nhân cao huyết áp có đái tháo đường, rối

loạn lipid máu.

Suy tim xung huyết: phối hợp với thuốc lợi tiểu làm giảm K+ máu hoặc digitalis

Dùng trong giai đoạn nhồi máu cơ tim cấp hoặc sau nhồi máu cơ tim (kết hợp thuốc làm tan máu đông: aspirin, thuốc chẹn thụ thể p- adrenergic )

^ Tiền sử mẫn cảm với captopril

Phụ nữ có thai, nuôi con bú

^ Trẻ em dưói 15 tuổi

1.3.8 Tương tác thuốc [6], [17], [25]

^ Thuốc tê, thuốc mê, thuốc hạ huyết áp làm tăng tác dụng hạ huyết

áp của captopril

^ Muối kali, thuốc lợi tiểu giữ kali => làm tăng nồng độ K+ máu

^ Các thuốc giảm đau chống viêm phi steroid như indomethacin, aspirin, các corticoid làm giảm tác dụng hạ huyết áp của captopril

^ Captopril tăng cường hiệu quả của thuốc hạ đường huyết như insulin và các thuốc chống đái tháo đường đường uống

1.3.9 Liều dùng [3], [6], [12], [17], [25]

♦♦♦ Nguyên tắc:

■*" Bắt đầu từ liều nhỏ, sau đó tăng dần đến ổn định

Dùng thuốc xa bữa ăn: lh trước khi ăn hoặc 2h sau khi ăn

Kiểm soát đầy đủ việc tuân theo liệu trình điều trị và theo dõi các phản ứng không mong muốn có thể xảy ra để có biện pháp xử lý kịp thòi.

♦♦♦ Người cao huyết áp:

Liều khởi đầu điều trị : 12,5 mg X 2 lần/ngày

1.3.10 Độ ổn định của captopril [13], [19], [25], [32]

Dạng bột, captopril tương đối bền vững khi bảo quản ở nhiệt độ dưới 50°c Trong dung dịch, Captopril dễ bị phân huỷ đặc biệt do quá trình oxy hoá

ở nhóm chức thiol Mặc dù captopril còn chứa nhóm chức amid, nhưng khả

năng phân huỷ theo con đường thuỷ phân là không đáng kể

❖ Các yếu tố làm tăng quá trình oxy hoá captopril trong dung dịch: tăng nồng độ oxy hoà tan, pH tăng đặc biệt là ở pH>4, sự có mặt của các ion kim loại, nhiệt độ cao, ánh sáng, enzym

❖ Phản ứng và cơ chế của quá trình oxy hoá captopril [13]

Captopril trong dung dịch bị oxy hoá ở nhóm chức thiol để tạo ra sản

phẩm là C a p to p ril disulfit theo phản ứng sau:

^ Liều duy trì : 2 5 -5 0 mg X 2 lần/ngày

*t* Người suy tim xung huyết:

^ Liều khởi đầu : 6,25 -12,5 mg X 2 - 3 lần/ngày

Liều duy trì : 25 mg X 2-3 lần/ngày

Captopril có hai nhóm chức có khả năng ion hoá: nhóm carboxylic với pKa=3,7 và nhóm chức thiol có pKa=9,8 Tuy nhiên, cơ chế của phản ứng oxy hoá captopril lại chỉ dựa trên sự ion hoá ở nhóm chức thiol Ion tạo ra phản ứng với oxy để cho gốc tự do, khơi mào cho chuỗi phản ứng tự oxy hoá.

trong đó M(n+1) + là ion kim loại với số oxy hoá cao nhất

❖ Các biện pháp chống oxy hoá captopril trong môi trường dịch ruột:Dạng thuốc TDKD cho phép giải phóng dần dần dược chất vào môi trường dịch ruột nhằm duy trì tốc độ hấp thu => duy trì nồng độ dược chất trong máu Captopril khi được giải phóng ra môi trường dịch ruột, do pH dịch ruột « 6,8 lại có mặt rất nhiều ion kim loại nên captopril bị phân huỷ nhiều => giảm sinh khả dụng của thuốc

Để ổn định captopril trong môi trường dịch ruột, nâng cao sinh khả dụng của thuốc có thể đưa vào công thức các chất sau:

Các chất chống oxy hoá: acid ascorbic, muối Sulfit, thioglycerol Chất điều chỉnh pH: đệm asorbic - ascorbat, đệm citric - citrat, acid ascorbic, acid citric, acid tartric

^ Chất tạo phức chelat khoá ion kim loại: acid edetic, các muối edetat, acid fumaric, acid malic, acidcitric [13], [19]

1.4 MỘT SỐ CÔNG TRÌNH NGHIÊN c ứ u BÀO CHÊ DẠNG THUÔC CAPTOPRIL GIẢI PHÓNG CÓ ĐIỂU CHỈNH

Tăng huyết áp là một bệnh mãn tính đòi hỏi quá trình điều trị lâu dài, nồng độ dược chất phải được duy trì hằng định trong máu để đảm bảo hiệu lực điều trị đồng thời giảm nguy cơ bị quá liều Trong khi đó, captopril lại là thuốc có thời gian bán thải tương đối ngắn t1/2 =l-3h nên nếu là dạng thuốc quy ước phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, rất bất tiện => bào chế dạng thuốc TDKD là cần thiết

Tuy nhiên, việc bào chế dạng thuốc TDKD của captopril gặp không ít khó khăn do captopril dễ tan trong nước nên khó kiểm soát được lượng dược

chất giải phóng ở những giờ đầu Mặt khác, captopril khi được giải phóng ra

môi trường dịch ruột, có pH=6-7 lại có mặt rất nhiều ion kim loại nên captopril bị phân huỷ nhiều, dẫn đến giảm sinh khả dụng của thuốc

Mặc dù khó khăn như vậy, song cũng đã có không ít công trình nghiên cứu dạng thuốc TDKD của captopril, và đã đạt được một số thành công nhất định Sau đây là một số công trình nghiên cứu trong thời gian gần đây:

1.4.1 Viên bao

*x* Abramowitz và cộng sự (1992) [24]

^ Nhân bao: captopril 9,5%, tá dược ổn định (hỗn hợp acid ascorbic

47%, natri ascorbat 9% và dinatri edetat 8%), cellulose vi tinh thể, tinh bột ngô, acid stearic

^ Màng bao gồm hỗn hợp acid methacrylic copolyme, chất làm dẻo

là acetyl tri-n-butyl citrat

15

Sau đó viên bao lại được bao tiếp một lớp dược chất để cho liều giải phóng ban đầu gồm 62,5% khối lượng là captopril, phần còn lại là một polyme dễ tan.

1.4.2 Pellet

❖ Jos hi và cộng sự (1988): [24 ]

Bào chế pellet gồm các thành phần : captopril, acid citric, cellulose

vi tinh thể sau đó đóng đầy vào một nang cứng gelatin

Bao pellet bằng một màng kín gồm: polyethylenglycol và HPMC

^ Màng bao ngoài: EC phối hợp với glycerin đã acetyl hoá

1.4.3 Vi nang

❖ Deasy và cộng s ự : dùng bốn loại EC có độ nhớt khác nhau để bào chế

vi nang captopril bằng phương pháp tách pha đông tụ với dung môi cyclohexan Vi nang được thu được đem dập thẳng thành viên nén có khả năng giải phóng 80-96% captopril trong 12h, thêm vào đó quá trình giải phóng tuân theo mô hình động học bậc 3, giải phóng nhanh ở những giờ đầu, các giờ sau đó chậm dần [24]

1.4.4 Hệ cốt bán rắn

❖ Seta và cộng sự (1988): captopril được đun nóng cùng vói hỗn hợp dầu

đậu nành và glycerin monostearat rồi đem đóng vào nang cứng gelatin Hệ này cho nồng độ captopril cao trong huyết tương và duy trì được thời gian lâu

hơn so với các hạt bao TDKD ở cùng một điều kiện Các tác giả cho rằng, do

.đặc tính lưu biến, hệ bán rắn dễ dàng dính vào đường tiêu hoá nên thuốc chậm

ra khỏi đường tiêu hoá Mặt khác, cốt thân dầu còn có tác dụng như là một rào cản ngăn tác động của thức ăn đến dược chất Tuy nhiên, nồng độ captopril trong huyết tương chỉ bằng một nửa so với dạng thuốc quy ước trong cùng một điều kiện thử [24]

1.4.5 Hệ nổi

Hệ nổi là dạng thuốc nổi trên dịch dạ dày trong suốt quá trình giải

phóng dược chất Hệ nổi còn được gọi là "Hệ cân bằng thuỷ động học".

❖ Matharu và Singhavi (1992) mô tả viên nang nổi captopril Một hỗn

hợp gồm hai loại HPMC (4K và 15K), trộn đều vói cellulose vi tinh thể và captopril rồi đóng đầy vào nang cứng gelatin Viên nang này có thể nổi được trong môi trường dịch vị nhân tạo, duy trì giải phóng Captopril trong 8h khi thử nghiệm in vitro Nghiên cứu cũng cho thấy tốc độ giải phóng captopril phụ thuộc vào nồng độ và độ nhớt của polyme sử dụng [24]

*** Abubakr o Nur và cộng sự: bào chế viên nén captopril nổi với hai

loại HPMC có độ nhớt khác nhau (4000 và 15000 cps) và Carbpol 934P Tiến hành thử độ hoà tan trong môi trường dịch vị nhân tạo theo phương pháp giỏ quay So với dạng thuốc qui ước, viên nén nổi có khả năng kéo dài giải phóng dược chất đến 24h Động học quá trình giải phóng tuân theo cả mô hình Higuchi và Korsmeyer-Peppas Qua nghiên cứu còn cho thấy, độ cứng của viên không ảnh hưởng hoặc ảnh hưởng rất ít đến động học giải phóng, nhưng lại là yếu tố quyết định khả năng nổi của viên [23]

1.4.6 Hệ kết dính nỉẽm mạc

♦♦♦ DeCrosta và cộng sự (1987) đã áp dụng kỹ thuật xát hạt khô để bào

chế viên nén captopril kết dính niêm mạc Carbopol 934P (là chất gây kết dính

được dùng ở tỷ lệ 55-75% khối lượng viên) được trộn vói captopril (25-35%)

và acid stearic (tá dược trơn), sau đó đem tạo hạt khô rồi dập viên Viên nén này cho khả năng kéo dài giải phóng đến 16h [24]

❖ Matharu và Singhavi (1992): captopril (25%, kl/kl) trộn đều đồng nhất

với lactose rồi đem xát hạt ướt với dung dịch polyme (EC hoặc Eudragit RS 100) trong isopropanol Các hạt khô sau khi sấy được trộn vói acid polyacrylic

có 0,001% ethylen glycol (tá dược gây kết dính, 43-47%, kl/kl) và magnesi stearat rồi đem dập viên

Mẫu thứ hai được bào chế theo phương pháp xát hạt khô: hỗn hợp bộtgồm captopril (25%, kl/kl), Carbop

stearat tạo hạt xong đem dập viên.

Cả hai mẫu bào chế này đều cho thấy khả năng kéo dài giải phóng captopril từ viên nén đến 8h là 60-80% [24]

1.4.7 Viên nén dạng cốt

❖ Ming-Thau Sheu và cộng sự (1997): tiến hành bào chế hạt tá dược EC

phối hợp với lactose hoặc dicalci phosphat và đánh giá khả năng ứng dụng làm

tá dược dập thẳng tạo cốt captopril TDKD Qua nghiên cứu thấy rằng, cần phải thêm HPMC vào CT hạt tá dược để tăng khả năng kết dính Tính sơ nước của EC tác động đến khả năng kéo dài của tất cả công thức hệ cốt, nhưng hạt

tá dược chứa lactose có khả năng kéo dài tốt hơn các hạt chứa dicalci phosphat Tiến hành so sánh sinh khả dụng của các cốt chứa lactose vói một sản phẩm có tốc độ giải phóng trung bình là Capoten Các cốt đem kiểm tra có Cmax thấp hơn và Tmax dài hơn, điều này chứng tỏ việc sử dụng hạt tá dược như một tá dược dập thẳng có khả năng kéo dài giải phóng captopril từ cốt [28]

♦♦♦ Nguyễn Thị Ngọc Hà (luận văn thạc sĩ dược học năm 2003): nghiên

cứu bào chế viên nén captopril TDKD hệ cốt phối hợp hai cơ chế cốt khuếch tán và cốt ăn mòn Tá dược kéo dài là EC và HPMC HPMC ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất mạnh hơn EC HPMC tăng từ 6% đến 13% thì sự giải phóng dược chất ở các giờ giảm mạnh, đến khi tăng trên 13% thì sự giải phóng dược chất tăng chậm EC tăng từ 33-38% thì tốc độ giải phóng giảm nhưng tăng đến 42% thì tốc độ giải phóng lại tăng lên [7]

❖ Vũ Thị Vinh (khoá luận tốt nghiệp dược sĩ đại học năm 2003): Với tá

dược là EC, trong giới hạn 40-70% phần trăm giải phóng dược chất giảm khi

tỷ lệ EC tăng và ngược lại Với tá dược là alcol cetylic, tỷ lệ tá dược này lên đến 40% vẫn chưa đạt yêu cầu về khả năng kéo dài Với hỗn hợp hai loại tá dược EC và alcol cetylic, khả năng kéo dài đạt yêu cầu khi tỷ lệ phối hợp bằng nhau (25%) [11]

PHẦN 2 : THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 NGUYÊN, VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THựC NGHIỆM

2.1.1 Nguyên, vật liệu và phương tiện nghiên cứu

2.1.1.1 Nguyên, vật liệu và hoá chất

Bảng 1: Nguyên, vật liệu và hoá chất.

STT Tên nguyên liệu, hoá chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

3 Dinatri edetat Trung Quốc Tinh khiết phân tích

10 Acid hydrocloric Trung Quốc Tinh khiết phân tích

2.1.1.2 Phương tiện nghiên cứu

Máy dập viên tâm sai KORSCH (Đức) với bộ chày cối (ị) = 4,5 mm

^ Máy trắc nghiệm hoà tan VANKEL VK7010 (Mỹ)

^ Hệ thống máy sắc ký lỏng hiệu năng cao SPECTRA SYSTEM (Thermo Finnigan - Mỹ) gồm: Switch SN4000, bộ phận loại khí SCM1000, bơm cao áp P4000, bộ phận tiêm mẫu tự động + lò cột AS3000, detector UV6000 LP Hệ thống này nối với một máy tính và được hỗ trợ bằng phần mềm ChromQuest 4.0

^ Nồi bao viên ERWEKA (Đức)

Máy li tâm HERMLE Z200A (Đức)

Cân xác định độ ẩm SARTORIUS MA30 (Đức)

Tủ sấy MEMMERT (Đức)

^ Máy đo độ cứng viên ERWEKA TBH200 (Đức).

^ Máy đo pH Mettler TOLEDO MP220 (Thuỵ Sĩ)

Các n g u y ê n liệu: Captopril, AcA, DNE, EC, la c t o s e được cân th e o

công thức và trộn đều theo nguyên tắc trộn bột kép

Hỗn hợp bột đem tạo khối ẩm bằng dung dịch EC 2% trongethanol

^ Xát hạt qua rây 0,6 mm

^ Sấy hạt ở 50°c đến độ ẩm 2-3%.

Sửa hạt khô qua rây 0,6 mm rồi trộn hạt vói tá dược trơn

Đem dập viên với chày, cối có đường kính (|) = 4,5 mm Độ cứng viên 3-4 kP Khối lượng viên 42 mg Cứ 10 viên đóng vào 1 nang cứng số 0 Hàm lượng captopril của một viên nang là 25mg

2.1.2.2 Phương pháp bao viên

♦> Thiết b ị : nồi bao có gắn bộ phận súng phun dịch bao và thổi khí nóng

♦♦♦ Tiến hành

^ Tính toán khối lượng EC và công thức màng bao theo lượng EC:

Q = L A 10‘2 n a (mg)

Q : Khối lượng EC cho mẻ sản xuất với n viên

A : Diện tích bề mặt của một viên (min2)

L : Số mg EC trên 1 cm2 bề mặt (mg/cm2).

Hư hao trong quá trình bao là 20% => a = 1,2

Pha chế dịch bao theo công thức

^ Chuẩn bị: viên được sàng cho hết bụi bám trên bề mặt, loại bỏ

2 0

những viên có khuyết tật Nồi bao được đặt nghiêng so với phương thẳng đứng một góc 45°, quay với tốc độ 40 vòng/phút Cho viên vào nồi bao quay và thổi khí nóng 15 phút để viên nóng.

^ Tiến hành phun dịch bao với tốc độ khoảng 2 ml/phút Khi phun hết dịch bao, cho nồi quay tiếp 1 5 -3 0 phút để màng bao khô hoàn toàn Lấy viên ra, đóng vào nang

2.1.2.3 Phương pháp định lượng captopril trong các mẫu viên nang

Áp dụng theo chuyên luận viên nén captopril - USP26, hàm lượng captopril trong các mẫu viên được xác định bằng phương pháp HPLC

❖ Dung dịch chuẩn: Cân một lượng chính xác A (mg) captopril (khoảng

50 mg), chuyển vào bình định mức 50 ml Thêm khoảng 30 ml pha động, lắc đều trên máy lắc trong 15 phút Thêm pha động đến vạch, lắc đều Lọc qua giấy lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu Dịch lọc đem lọc lại qua màng lọc 0,45 ịim

❖ Dung dịch định lượng: Cân c h ín h xác khối lượng v iê n nén mini đóng

trong 10 viên nang, tính khối lượng trung bình M của một nang Nghiền các

viên nén mini đóng trong 10 viên nang thành bột mịn Cân chính xác m (mg) bột viên tương ứng khoảng 50 mg captopril, chuyển vào bình định mức 50 ml Thêm khoảng 30 ml pha động, lắc đều trên máy lắc trong 15 phút Thêm pha động đến vạch, lắc đều Lọc qua giấy lọc, bỏ 10 ml dịch lọc đầu Dịch lọc đem lọc lại qua màng lọc 0,45 |j.m

♦♦♦ Điều kiện sắc ký:

Pha động : Hỗn hợp gồm 550 ml methanol và 450 ml nước cất hai lần có chứa 0,5 ml acid phosphoric đã được lọc và đuổi hết khí hoà tan

^ Tốc độ dòng: lml/phút

^ Cột sắc ký: Apollo C18 250 mm X 4,6 mm, 5 Jim (Alltech-Mỹ)

^ Detector : PDA với bước sóng X = 220 nm.

❖ Tiến hành: Tiêm lần lượt 10 |il dung dịch chuẩn và dung dịch thử vào

hệ thống sắc ký Ghi lại sắc ký đồ và diện tích pic captopril của dung dịch

c h u ẩ n v à d u n g d ịc h th ử

Hàm lượng captopril trong một viên nang được tính theo công thức:

H ì = ỉ ^ , - M ^

Trong đó: Rt : diện tích pic captopril của dung dịch thử.

Rc\ diện tích pic captopril của dung dịch chuẩn.

2.1.2.4 Phương pháp thử khả nàng giải phóng captopril từ viên nang chứa các viên nén mini

Khảo sát khả năng giải phóng của captopril từ viên nang chứa các viên nén mini theo chuyên luận "Viên nén captopril" được ghi trong ƯSP26

Sử dụng máy trắc nghiệm hoà tan Vankel (máy 6 cốc cánh khuấy) để đánh giá lượng captopril giải phóng sau những khoảng thòi gian xác định, với các thông số:

^ Môi trường : 900 ml dung dịch acid hydrocloric 0,0IN

^ Cho viên nang vào môi trường hoà tan trong cốc

^ Sau những khoảng thời gian xác định lh, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 8h hút chính xác 5 ml môi trường hoà tan trong cốc vào ống nghiệm Bổ sung 5

Xác định phần trăm captopril giải phóng tại các thời điểm bằng phương

pháp so sánh diện tích pic captopril của các mẫu thử với diện tích pic captopril

của mẫu chuẩn có nồng độ biết trước

2.1.2.5 Phương pháp đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược đến phần trăm

giải phóng và tôi ưu hoá công thức bào chế viên nén mini Captopril

a> Phương pháp thiết k ế thí nghiệm: thiết kế theo mô hình mặt hợp tử

tại tâm với sự hỗ trợ của phần mềm Modde 5.0

b> Phương pháp đánh giá ảnh hưởng: xử lý số liệu và đánh giá nhờ

mạng thần kinh nhân tạo với sự hỗ trợ của phần mềm ANNA 1.4

c> Phương pháp tối ưu hóa: xử lý kết quả bằng phần mềm ANNA 1.4

và tìm điều kiện tối ưu bằng phần mềm OPTTM 1.4

2.2 KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT

2.2.1 Khảo sát điều kiện sắc ký để định lượng captoprỉl

Theo chuyên luận "viên nén captopril" trong USP26, hàm lượng

captopril trong các mẫu dung dịch được xác định bằng phương pháp sắc ký

lỏng hiệu năng cao (HPLC) Tuy nhiên trong công thức viên nén mini, chúng

tôi dự kiến đưa AcA và DNE vào với mục đích chống oxy hoá Thêm vào đó,

chiều dài và đường kính cột sắc ký không giống hoàn toàn so với USP26 nên

c h ú n g t ô i t iế n h à n h g h i sắ c k ý đ ồ v à k h ả o s á t k h ả n ă n g tá c h p ic C ap top ril so

với AcA, DNE và tạp chất phân huỷ

2.2.1.1 Khảo sát khả năng tách của captopril với AcA và DNE

Bố trí các điều kiện sắc ký như sau:

❖ Pha động : hỗn hợp gồm 550 ml methanol và 450 ml nước cất hai lần

có chứa 0,5 ml acid phosphoric đã được lọc và đuổi khí

❖ Tốc độ dòng: 1 ml/phút.

❖ Cột sắc ký: Apollo C18 250 mm X 4,6 mm, 5 |um (Alltech- Mỹ)

♦> Detector PDA với bước sóng X = 220 nm.

❖ Bơm mẫu: tiến hành bơm mẫu tự động, mỗi lần bơm 10 |nl.

Mẫu 1: dung dịch captopril có nồng độ 1 mg/ml

Mẫu 2: dung dịch AcA, DNE có nồng độ lần lượt 5 và 1 mg/ml.Mẫu 3: dung dịch captopril có nồng độ 1 mg/ml, AcA 5 mg/ml và DNE 1 mg/ml

Các mẫu này được pha trong pha động và lọc qua màng lọc 0,45 ịxm.

*1* Thời gian phân tích một mẫu: dự tín h là 12 phút

Sau khi phân tích mẫu, ghi lại sắc ký đồ (hình 3, 4, 5)

Nhận xét:

Dựa vào các sắc ký đồ ghi lại được, chúng tôi nhận thấy:

^ Ở sắc ký đồ của mẫu 1, chỉ có một pic có thời gian lưu là 4,58 phút chứng tỏ đây là pic của captopril

^ Trong sắc ký đồ của mẫu 2, chỉ có một pic có thời gian lưu là 2,5

phút, ngoài ra không còn pic nào xuất hiện nữa, đặc biệt ở thời điểm 4,58

phút Do ở bước sóng 220 nm, DNE không hấp thụ tử ngoại nên đây là pic của AcA

Với mẫu 3, hai pic của captopril và AcA xuất hiện tách biệt nhau,

và pic của AcA tr ù n g với pic dung môi

=> Như vậy ở điều kiện sắc ký như trên thì hai pic của captopril và AcA tách nhau hoàn toàn trong đó pic của AcA và captopril có thời gian lưu lần lượt là 2,5 và 4,58 phút

- 24

-Hinh 3: Sac ky do cüa mâu 1.