Nghiên cứu bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột

Kết quả xác định tạp acid salicylic tự do của các mẫu viên sử dụng và không sử dụng tá dược ổn định ở điều kiện thường và lão hóa 33 Bảng 3.8.. Đồ thị xác định tạp acid salicylic tự d

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



DEN PHEARUN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

HÀ NỘI – 2014

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI



DEN PHEARUN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

ASPIRIN BAO TAN Ở RUỘT

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SỸ

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc nhất tới cô giáo:

DS Nguyễn Thị Việt Hương

Là người trực tiếp hướng dẫn tận tình chỉ dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình làm khóa luận tốt nghiệp

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới thầy giáo:

PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến

và các thầy cô, anh chị trong bộ môn Công Nghiệp Dược, Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc Gia, đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong thời gian làm khóa luận tốt nghiệp

Nhân dịp này, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn chân thành tới toàn thể các thầy

cô giáo, cán bộ và các bạn sinh viên Trường Đại Học Dược Hà Nội lời cảm ơn vì sự dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi 5 năm học tại trường

Cuối cùng, cho phép tôi được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị em, người thân, bạn bè của tôi, Chính phủ Campuchia, đại sứ quán Campuchia tại Việt Nam và những người luôn quan tâm, chia sẻ và giúp đỡ tôi tận tình

Hà Nội, ngày14 tháng 5 năm 2014

Sinh viên

DEN PHEARUN

MỤC LỤC

Trang Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt

Danh mục các bảng

Danh mục các hình vẽ, đồ thị

ĐẶT VẤN ĐỀ 01

Chương 1 TỔNG QUAN 02

1.1 Đại cương về aspirin 02

1.1.1 Công thức cấu tạo 02

1.1.2 Tính chất 02

1.1.3 Dạng dùng và hàm lượng 02

1.1.4 Dược lý và cơ chế tác dụng 03

1.1.5 Dược động học 03

1.1.6 Chỉ định 03

1.1.7 Chống chỉ định 04

1.1.8 Tác dụng không mong muốn (ADR) 05

1.1.9 Liều lượng và cách dùng 05

1.1.10 Tương tác thuốc 06

1.1.11 Ðộ ổn định và bảo quản 06

1.1.12 Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam 06

1.2 Viên nén 07

1.2.1 Khái niệm 07

1.2.2 Ưu điểm, nhược điểm 07

1.2.3 Viên nén dùng cho quá trình bao màng mỏng 07

1.2.4 Phương pháp dập thẳng 08

1.3 Viên nén bao tan trong ruột 09

1.3.1 Mục đích chế tạo 09

1.3.2 Đặc điểm 09

1.3.3 Bao màng mỏng tan ở ruột 10

1.3.4 Thành phần màng bao 10

1.3.5 Phương pháp đánh giá chất lượng màng bao 12

1.4 Một số nghiên cứu về aspirin trong nước và ngoài nước 13

Chương 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Nguyên vật liệu và trang thiết bị 16

2.1.1 Nguyên vật liệu 16

2.1.2 Trang thiết bị 16

2.2 Nội dung nghiên cứu 17

2.3 Phương pháp nghiên cứu 17

2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của aspirin trong các môi trường khác nhau 17

2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột 18

2.3.3 Phương pháp xác định độ trơn chảy của bột 20

2.3.4 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên 20

2.3.5 Phương pháp theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế 25

Chương 3 THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 26

3.1 Kết quả xây dựng đường chuẩn aspirin trong các môi trường khác nhau 26

3.2 Khảo sát sơ bộ công thức viên 27

3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức viên đến khả năng giải phóng dược chất 28

3.3.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược rã đến khả năng giải phóng dược chất 28

3.3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến khả năng giải phóng dược chất 31

3.4 Kết quả khảo sát ảnh hưởng tá dược ổn định đến độ ổn định của dược chất 32

3.5 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến độ trơn chảy

của bột thuốc 34

3.6 Lựa chọn công thức cuối cùng 35

3.7 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của màng bao tan ở ruột đến khả năng bảo vệ và khả năng giải phóng dược chất 36

3.8 Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên sau khi bào chế 38

3.8.1 Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên nhân 38

3.8.2 Kết quả khảo sát độ ổn định của mẫu viên đã bao 40

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 42

Kết luận 42

Kiến nghị 42

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Danh mục kí hiệu, các chữ viết tắt

(High performance liquid chromatography)

TEC : Triethyl citrat

Danh mục các bảng

Bảng 1.1 Độ tan của aspirin trong nước ở các nhiệt độ khác nhau 02

Bảng 1.2 Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt

Bảng 1.3 So sánh đặc điểm của viên nén bào chế bằng phương pháp

Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng 16

Bảng 3.1 Mật độ quang của aspirin ở các nồng độ khác nhau đo tại

bước sóng 265 nm trong môi trường pH 1,2 và pH 6,8 26

Bảng 3.2 Công thức khảo sát sơ bộ viên nén aspirin 100 mg - CT1 27

Bảng 3.3 Kết quả thử độ hòa tan của các mẫu viên sử dụng tá dược

Bảng 3.6 Kết quả thử hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS 32

Bảng 3.7 Kết quả xác định tạp acid salicylic tự do của các mẫu viên

sử dụng và không sử dụng tá dược ổn định ở điều kiện thường và lão hóa

33

Bảng 3.8 Kết quả đo độ trơn chảy các công thức sử dụng tá dược

Bảng 3.9 Kết quả thử độ hòa tan của mẫu viên cuối cùng 35

Bảng 3.10 Kết quả thử độ hòa tan các mẫu viên đã bao màng bao tan

Bảng 3.11 Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên nhân CT16 bảo

Bảng 3.12 Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên nhân CT16 bảo

quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 39

Bảng 3.13 Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên bao CT18 bảo

Bảng 3.14 Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên bao CT18 bảo

quản ở điiều kiện lão hóa cấp tốc 41

Danh mục các hình vẽ, đồ thị

Hình 1.1 Sơ đồ các giai đoạn sản xuất thuốc viên bằng kỹ thuật dập

Hình 2.1 Sơ đồ bao chế viên nén aspirin bao tan ở ruột 19

Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng mật độ quang

và nồng độ aspirin trong môi trường đệm pH 1,2 26

Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và

nồng độ aspirin trong môi trường đệm pH 6,8 27

Hình 3.3 Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng tá dược rã là tinh

Hình 3.6 Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS 32

Hình 3.7 Đồ thị xác định tạp acid salicylic tự do của các mẫu viên sử

dụng và không sử dụng tá dược ổn định ở điều kiện lão hóa 33

Hình 3.8 Đồ thị độ hòa tan mẫu viên cuối cùng 36

Hình 3.9 Đồ thị độ hòa tan các mẫu viên đã bao màng bao tan ở ruột 37

Hình 3.10 Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở

Hình 3.11 Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên nhân CT16 bảo quản ở

Hình 3.12 Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên bao CT18 bảo quản ở

Hình 3.13 Đồ thị độ hòa tan của các mẫu viên bao CT18 bảo quản ở

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong những năm gần đây viên nén bao phim ngày càng được chú ý phát triển, nhất là viên nén bao tan ở ruột do dạng thuốc này có nhiều ưu điểm: che dấu mùi vị khó chịu của dược chất; bảo vệ niêm mạc dạ dày đối với thuốc kích ứng đường tiêu hóa, bảo vệ dược chất dễ bị phá hủy bởi các enzym và môi trường dịch vị; làm tăng tác dụng của thuốc, đặc biệt là các thuốc tác dụng tại ruột; viên bao xong vẫn giữ được hình dạng và kí hiệu trên viên; tăng tính mềm dẻo và bền vững của dạng thuốc, giúp cho viên có độ bền cao đối với nhiệt độ, ánh sáng, không khí,

độ ẩm và những tác động của thiết bị máy móc

Aspirin là một dược chất được sử dụng từ lâu để hạ sốt, chống viêm, giảm đau, tăng thải trừ acid uric qua nước tiểu Gần đây, người ta đã phát hiện thêm những tác dụng dược lý rất có giá trị của aspirin như: giảm ngưng kết tiểu cầu, chống viêm tắc tĩnh mạch và huyết khối làm cho aspirin trở thành dược chất ngày càng được dùng rộng rãi trong điều trị, phòng bệnh và trong nghiên cứu y dược Aspirin có bản chất là acid, kích ứng mạnh đường tiêu hóa, dễ thủy phân do ẩm, nhiệt thành acid salicylic tự do, do đó được nghiên cứu sản xuất dưới dạng viên nén bao tan ở ruột để hạn chế những điều đó

Ở Campuchia, ngành công nhiệp sản xuất dược phẩm hầu như chưa phát triển kịp để đáp ứng nhu cầu chữa bệnh quốc gia, dược phẩm vẫn chủ yếu do nhập khẩu từ nước ngoài, chất lượng thuốc và giá cả chưa được kiểm soát

Để đóng góp một phần nhỏ cho việc nghiên cứu và phát triển dược phẩm tại

đất nước Cambodia, chúng tôi tiến hành đề tài ‘‘Nghiên cứu bào chế viên nén

aspirin bao tan ở ruột” với các mục tiêu:

1 Xây dựng công thức bào chế viên nén aspirin

2 Khảo sát yếu tố màng bao ảnh hưởng đến độ hòa tan của aspirin từ viên nén bao tan ở ruột

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về Aspirin

1.1.1 Công thức cấu tạo

- Tên chung quốc tế: Acetylsalicylic acid [3]

- Mã ATC: A01A D05, B01A C06, N02B A01 [1]

- Công thức phân tử: C9O8H4 [3]

- Khối lượng phân tử: 180,2 [3]

- Danh pháp: Acid -2-acethoxy benzoic [3]

- Loại thuốc: Thuốc giảm đau salicylat, thuốc hạ sốt, thuốc chống viêm không steroid, thuốc ức chế kết tập tiểu cầu [1]

1.1.2 Tính chất

- Tinh thể không màu hay bột kết tinh trắng không mùi hoặc gần như không mùi Có thể có mùi dấm do ẩm và nóng làm cho aspirin thủy phân giải phóng ra acid acetic Nhiệt độ nóng chảy khoảng 143oC [3]

- Độ tan: Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96%, tan trong ether và cloroform; tan trong các dung dịch kiềm và carbonat kiềm [3]

- Độ tan của aspirin trong nước thay đổi theo nhiệt độ (bảng 1.1) [8]

Bảng 1.1: Độ tan của aspirin trong nước ở các nhiệt độ

1.1.4 Dược lý và cơ chế tác dụng

Acid acetylsalicylic (aspirin) có tác dụng giảm đau, hạ nhiệt và chống viêm Aspirin được hấp thụ nhanh với mức độ cao Ở người lớn, nồng độ điều trị của acid salicylic 30-60 mg/lít huyết tương cho tác dụng giảm đau và hạ sốt, và 40-100 mg/lít huyết tương cho tác dụng chống viêm [1]

Aspirin chỉ thải trừ qua thận dưới dạng salicylat tự do hoặc liên hợp Aspirin

ức chế không thuận nghịch cyclooxygenase, do đó ức chế tổng hợp prostaglandin Các tế bào có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới sẽ có thể tiếp tục tổng hợp prostaglandin, sau khi nồng độ acid salicylic giảm Tiểu cầu là tế bào không có nhân, không có khả năng tổng hợp cyclooxygenase mới, do đó cyclooxygenase bị

ức chế không thuận nghịch, cho tới tiểu cầu mới được tạo thành Như vậy aspirin ức chế không thuận nghịch kết tập tiểu cầu, cho tới tiểu cầu mới được tạo thành [1]

- Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt

- Aspirin cũng được sử dụng trong chứng viêm cấp và mạn như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thoái hóa) xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp

- Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin được sử dụng trong dự phòng thứ phát nhồi máu cơ tim và đột quỵ ở những người bệnh có tiền sử về bệnh này

- Aspirin cũng được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng chống viêm, hạ sốt và chống huyết khối

1.1.7 Chống chỉ định

- Do nguy cơ dị ứng chéo, không dùng aspirin cho người đã có triệu chứng hen, viêm mũi hoặc mày đay khi dùng aspirin hoặc những thuốc chống viêm không steroid khác trước đây Người có tiền sử bệnh hen không được dùng aspirin, do nguy cơ gây hen thông qua tương tác với cân bằng prostaglandin và thromboxan [1]

- Những người không được dùng aspirin còn gồm người có bệnh ưa chảy máu, giảm tiểu cầu, loét dạ dày hoặc tá tràng đang hoạt động, suy tim vừa và nặng, suy gan, suy thận, đặc biệt người có tốc độ lọc cầu thận dưới 30 ml/phút và xơ gan [1]

Thận trọng

- Cần thận trọng khi điều trị đồng thời với thuốc chống đông máu hoặc khi

có nguy cơ chảy máu khác Không kết hợp aspirin với các thuốc kháng viêm không steroid và các glucocorticoid [1]

- Khi điều trị cho người bị suy tim nhẹ, bệnh thận hoặc bệnh gan, đặc biệt khi dùng đồng thời với thuốc lợi tiểu, cần quan tâm xem xét cẩn thận nguy cơ giữ nước và nguy cơ giảm chức năng thận [1]

- Ở trẻ em khi dùng aspirin đã gây ra một số trường hợp hội chứng Reye, vì vậy đã hạn chế nhiều chỉ định dùng aspirin cho trẻ em Người cao tuổi có thể dễ bị nhiễm độc aspirin, có khả năng do giảm chức năng thận Cần phải dùng liều thấp hơn liều thông thường dùng cho người lớn [1]

Thời kỳ mang thai

Aspirin ức chế cyclooxygenase và sự sản sinh prostaglandin, điều này quan trọng với sự đóng ống động mạch Aspirin còn ức chế co bóp tử cung, do đó gây trì hoãn chuyển dạ Tác dụng ức chế sản sinh prostaglandin có thể dẫn đến đóng sớm

ống động mạch trong tử cung, với nguy cơ nghiêm trọng tăng huyết áp động mạch phổi và suy hô hấp sơ sinh Do đó, không được dùng aspirin trong 3 tháng cuối

cùng của thời kỳ mang thai [1]

Thời kỳ cho con bú

Aspirin vào trong sữa mẹ, nhưng với liều điều trị bình thường có rất ít nguy

cơ xảy ra tác dụng có hại ở trẻ bú sữa mẹ [1]

1.1.8 Tác dụng không mong muốn (ADR)

- Thường gặp, ADR >1/100

Buồn nôn, nôn, khó tiêu, khó chịu ở thượng vị, ợ nóng, đau dạ dày, loét dạ dày - ruột, mệt mỏi, mày đay, thiếu máu tan máu, yếu cơ và khó thở [1]

- Ít gặp, 1/1000 < ADR <1/100

Mất ngủ, bồn chồn, cáu gắt, thiếu sắt, chảy máu ẩn, thời gian chảy máu kéo

dài, thiếu máu, độc hại gan, suy giảm chức năng thận và co thắt phế quản [1]

1.1.9 Liều lượng và cách dùng

- Người lớn (liều dùng cho người cân nặng 70 kg) [1]:

+ Giảm đau/giảm sốt: Uống 325 đến 650 mg, cách 4 giờ 1 lần, nếu cần, khi vẫn còn triệu chứng

+ Chống viêm (viêm khớp dạng thấp): Uống 3 - 5 g/ngày, chia làm nhiều liều nhỏ + Ức chế kết tập tiểu cầu: Uống 100 - 150 mg/ngày

1.1.10 Tương tác thuốc

Dùng đồng thời với aspirin làm giảm nồng độ của indomethacin, naproxen

và fenoprofen Tương tác của aspirin với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu, và với methotrexat, thuốc hạ glucose máu sulphonylurea, phenytoin, acid valproic làm tăng nồng độ thuốc này trong huyết thanh và tăng độc tính [1]

Tương tác khác của aspirin gồm sự đối kháng với natri niệu do spironolacton và sự phong bế vận chuyển tích cực của penicilin từ dịch não - tủy vào máu Aspirin làm giảm tác dụng các thuốc acid uric niệu như probenecid và sulphinpyrazol [1]

1.1.11 Ðộ ổn định và bảo quản

Cần bảo quản aspirin ở nơi khô và mát Trong không khí ẩm, thuốc thủy phân dần dần thành acid salicylic và acetic và có mùi giống như giấm; nhiệt làm tăng tốc độ thủy phân Bảo quản thuốc đạn trong tủ lạnh, không để đóng băng Không dùng nếu thuốc có mùi giống như giấm mạnh [1]

1.1.12 Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên thị trường Việt Nam

Bảng 1.2: Một số chế phẩm cùng dạng bào chế có trên

thị trường Việt Nam

Viên nén bao tan trong ruột

1.2 Viên nén

1.2.1 Khái niệm

Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất (có thêm hoặc không thêm tá dược), thường có hình trụ dẹt, mỗi viên là một đơn vị liều [4], [5]

1.2.2 Ưu, nhược điểm

- Ưu điểm [4], [5]:

+ Đã được chia liều 1 lần tương đối chính xác

+ Thể tích gọn nhẹ, dễ vận chuyển, mang theo người

+ Dễ che dấu mùi vị khó chịu của dược chất

+ Dược chất ổn định, tuổi thọ dài hơn dạng thuốc lỏng

+ Dễ đầu tư sản xuất lớn, thiết bị hiện đại, năng suất cao, giá thành giảm + Diện sử dụng rộng: có thể để nuốt, nhai, ngậm, cấy, đặt, pha thành dung dịch, hỗn dịch hay chế thành dạng tác dụng kéo dài

+ Người bệnh dễ sử dụng: phần lớn viên nén dùng để uống, trên viên thường

có chữ dễ nhận biết tên thuốc

- Nhược điểm [4], [5]:

+ Không phải tất cả các dược chất đều chế được thành viên nén

+ Sau khi dập thành viên, diện tích bề mặt tiếp xúc của dược chất với môi trường hòa tan bị giảm rất nhiều, do đó với dược chất ít tan nếu bào chế viên nén không tốt, SKD của thuốc có thể bị giảm khá nhiều

+ SKD viên nén thay đổi thất thường do trong quá trình bào chế, có rất nhiều yếu tố tác động đến độ ổn định của dược chất và khả năng giải phóng

+ Khó sử dụng, đặc biệt với người bệnh hôn mê, trẻ em hoặc người già + Thuốc bị tác động nhiều bởi đặc tính và điều kiện của đường tiêu hóa

1.2.3 Viên nén dùng cho quá trình bao màng mỏng

Để lớp bao được tốt, các viên phải đạt được các tiêu chuẩn sau [4], [5], [11]:

- Có độ cứng cơ học cần thiết

- Độ bể mài mòn thấp < 1,0%

- Viên nén dập ở dạng mặt lồi để dễ đảo trong quá trình bao

- Viên phải sấy khô trước khi bao

- Các dược chất và tá dược trong viên không tác dụng hóa học với tá dược dùng để bao

1.2.4 Phương pháp dập thẳng

Dập thẳng là phương pháp dập viên không qua giai đoạn tạo hạt Do đó tiết kiệm được mặt bằng sản xuất và thời gian, đồng thời tránh được tác động của ẩm và nhiệt tới dược chất Viên dập thẳng thường dễ rã, rã nhanh nhưng độ bền cơ học không cao và chênh lệch hàm lượng dược chất giữa các viên trong một lô mẻ sản

xuất thường là khá lớn [4], [5]

Trên thực tế, có một số dược chất có cấu trúc tinh thể đều đặn, trơn chảy và liên kết tốt, có thể dập thẳng được thành viên mà không cần thêm tá dược Tuy nhiên số dược chất đó không nhiều Trong đa số trường hợp muốn dập thẳng người

ta phải thêm tá dược dập thẳng để cải thiện độ trơn chảy và chịu nén của dược chất Tùy theo tính chất của dược chất mà lượng tá dược dập thẳng thêm vào nhiều hay ít Nếu dược chất ít trơn chảy và chịu nén, tá dược dập thẳng có thể chiếm tới 70-80% khối lượng của viên Tá dược dập thẳng hay dùng hiện này là: cellulose vi tinh thể (Avicel), lactose phun sấy (LSD), dicalci phosphat (Ecompress), tinh bột biến tính

Đặc điểm so sánh Viên nén dập thẳng Viên nén xát hạt ướt

- Yêu cầu về tá dược

- Lớn, phân bố ở khoảng rộng

- Độ đồng đều hàm

lượng trong viên

- Sự tách lớp có thể xảy ra trong quá trình dập viên

- Không bị tách lớp trong quá trình dập viên

- Kỹ thuật trộn được

áp dụng

- Độ rã của viên - Thời gian rã nhanh tạo

ra các hạt có kích thước nhỏ như ban đầu

- Độ rã thường kém hơn

và tạo hạt kích thước lớn hơn

Hình 1.1: Sơ đồ các giai đoạn sản xuất thuốc viên bằng

1.3.2 Đặc điểm

Viên bao tan ở ruột thường được lưu lại dạ dày 1 đến 6 giờ tùy theo lượng thức ăn có trong dạ dày bệnh nhân, viên phải bền vững trong môi trường dịch vị

trong 2 giờ đầu, sau đó giải phóng dược chất trong dịch ruột [8]

- Sự giải phóng dược chất từ viên trong dịch ruột phụ thuộc vào nhiều yếu tố [8]: + Bậc thang pH của đường tiêu hóa

+ Hoạt động của hệ men trong đường tiêu hóa

+ Thời gian thuốc đi qua đường tiêu hóa

- Vì vậy vỏ bao tan ở ruột phải đáp ứng các yêu cầu sau [8]:

Dập viên

Đóng gói

-Tá dược độn -Tá dược trơn chảy -Tá dược rã

……

+ Kháng dịch vị, dễ thấm dịch ruột

+ Bền vững, không độc hại, giá thành chấp nhận được

+ Dễ áp dụng, không đòi hỏi thiết bị đặc biệt

1.3.3 Bao màng mỏng tan ở ruột

Bao màng mỏng là quá trình tạo 1 lớp màng mỏng đồng nhất phủ toàn bộ bề mặt của nhân Khác với bao đường, do lớp vỏ bao mềm dẻo hơn nên cho phép sử dụng đa dạng các loại nhân để bao: hạt, bột, viên, nang Bao phim đã và đang được

áp dụng phổ biến nhờ các ưu điểm sau [4], [5], [8]:

+ Khối lượng vỏ bao chiếm 2-4% (có thể < 10%) so với khối lượng viên + Nhân bao ít chịu ảnh hưởng bởi ẩm và nhiệt hơn bao đường

+ Viên bao xong vẫn giữ được hình dạng và kí hiệu trên viên

+ Thời gian bao ngắn, năng suất cao, vỏ bao bền vững

+ Quá trình bao đơn giản, dễ tự động hóa

+ Giảm đáng kể thời gian và độ phức tạp của quá trình bao, nhân bao ít bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố trong quá trình bao

+ Tăng tính mềm dẻo và bền vững của dạng thuốc, giúp cho viên có độ bền cao đối với nhiệt độ, ánh sáng, không khí, độ ẩm và những tác động của thiết bị máy móc

Trong thời kỳ đầu của kỹ thuật bao màng mỏng, thường dùng dung môi hữu

cơ bay hơi đưa đến một số bất lợi như: dễ gây cháy, độc hại, giá thành cao, ô nhiễm môi trường Ngày nay nhờ những tiến bộ đạt được trong kỹ thuật bào chế và thiết kế thí nghiệm, tạo ra những thiết bị có khả năng làm khô hiệu quả nên việc dùng dung môi hữu cơ được thay thế dần bằng nước [4], [5], [8]

1.3.4 Thành phần màng bao

a Chất tạo màng (polyme) tan trong ruột

Là thành phần chính của màng bao, quyết định tính chất lý, hóa của màng bao Polyme phải hòa tan được trong dung môi hoặc phải phân tán được ở dạng hỗn dịch mịn trong dung môi và tạo lớp bao màng mỏng đáp ứng tính chất mong muốn, lớp bao phải giải phóng được dược chất trong hệ tiêu hóa [11]

- Các dẫn chất cellulose bán tổng hợp:

+ Cellulose acetat phthalat (CAP): là ester của acid acetic và acid phtalic với cellulose CAP chỉ hòa tan ở pH ≥ 6 và có khả năng làm chậm sự hấp thu thuốc CAP dễ hút ẩm và thấm dịch vị nên khi bao tan ở ruột nên kết hợp với một polyme

sơ nước [11]

+ Hydroxypropyl methylcellulose phthalat (HPMCP): tùy theo mức độ thế của từng nhóm cho ta các loại HPMCP khác nhau, có khả năng hòa tan ở các pH khác nhau (từ 4,5 đến 5,5) Tất cả các loại HPMCP đều không tan trong nước và không có khả năng phân tán trong nước do vậy phải được dùng ở dạng dung dịch trong dung môi hữu cơ [11]

khả năng phân tán trong nước nên loại này đặc biệt thích hợp cho việc dùng dịch bao ở dạng hỗn dịch với dung môi nước [11]

- Các dẫn chất acrylic tổng hợp:

được vào nước do vậy Eudragit L 100 được cùng ở dạng dung dịch trong dung môi hữu cơ và có trên thị trường dạng rắn, dung dịch (dung môi isopropanol), Eudragit

L 100 hòa tan ở pH ≥ 6 MA là acid methacrylic, MMA là methyl methacrylate [11]

+ Eudragit L 100-55 (MA-EA 1:1): không có khả năng hòa tan nhưng phân tán được vào nước do vậy Eudragit L 100-50 được dùng chủ yếu ở dạng hỗn dịch nước Eudragit L 100-55 hòa tan ở pH ≥ 5,5 thấp hơn so với Eudragit L 100 EA là

b Chất hóa dẻo

Sự lựa chọn chất hóa dẻo tùy thuộc vào tính chất của nguyên liệu, tính chất làm dẻo và tỷ lệ dùng Tỷ lệ chất hóa dẻo có thể thay đổi từ 1-50% khối lượng polyme đem bao tùy thuộc vào sự có mặt của các chất phụ gia khác [11]

Chất hóa dẻo thường dùng [11]:

+ Polialcol: Propylenglycol, glycerin, polyethylen glycol

+ Acetat ester: Glycerin triacetate (triacetin), triethyl citrat

+ Phthalat ester: Diethyl phthalat, dibuthyl phthalat

+ Glycerid: Các acetylat monoglycerid

+ Dầu: Dầu thầu dầu, dầu khoáng

c Chất màu

Chất màu thường dùng [5], [11]:

erythrosin

- Các chất màu vô cơ: Titan dioxyd, sắt oxyd

- Các chất màu có nguồn gốc tự nhiên: Riboflavin, carmin, anthocyanin

d Dung môi

Các dung môi thường dùng: nước, ethanol, methanol, aceton, isopropanol, methylen clorid [11]

e Các chất khác trong công thức bao:

Các chất rắn vô cơ không tan, các chất hoạt động bề mặt, chất chống oxy hóa

và chất phá bọt [11]

1.3.5 Phương pháp đánh giá chất lượng màng bao

- Kiểm tra chất lượng màng mỏng [11]:

+ Tính thấm hơi nước

+ Khả năng hòa tan trong dung môi đệm

+ Tính chất cơ học như lực xé, lực kéo dài

Các viên bao phải đạt các chỉ tiêu về độ đồng đều khối lượng, độ phủ kín, độ bám chắc của màng bao

- Thử độ hòa tan trong hai môi trường [8]:

+ Môi tường dịch ruột nhân tạo (dung dịch đệm phosphat pH= 6,8)

Viên bao tan ở ruột phải không được tan ở dạ dày hoặc chỉ để dịch vị thấm qua rất ít, khi đến tá tràng viên bắt đầu tan rã và giải phóng dược chất

Màng mỏng tan ở ruột cần tan ở pH ≥ 4,5 để đảm bảo không tan ở dạ dày nhưng tan nhanh khi vừa đến tá tràng

1.4 Một số nghiên cứu về aspirin trong nước và ngoài nước

- Saima erum và cộng sự (2011) đã tiến hành nghiên cứu nhằm xây dựng công thức bào chế aspirin theo phương pháp dập thẳng, trong đó sử dụng lượng tá dược thấp trong viên so với mẫu viên trên thị trường Tá dược được dùng là lactose, tinh bột ngô và Aerosil [21]

Khối lượng trung bình viên 400 mg

Dập viên bằng máy dập viên tâm sai, rồi kiểm tra độ đồng đều khối lượng viên, đường kính, độ dày, độ cứng, độ rã, độ hòa tan và định lượng, kết quả được so sánh với một số các mẫu viên trên thị trường Tất cả các lô thử nghiệm của aspirin

và các lô mua từ thị trường đều được đánh giá theo chỉ tiêu của USP28/NF 23 (USP 28/NF 23, 2005) và theo TCCS Bao gồm: kiểm tra sự thay đổi trọng lượng viên, kiểm tra đường kính và độ dày, độ cứng, độ mài mòn, độ rã, độ hòa tan và hàm lượng [21]

Kết luận: Nghiên cứu chỉ ra rằng, viên aspirin sử dụng lượng tá dược thấp

được sản xuất thành công mà đáp ứng tất cả các yêu cầu trong Dược Điển [21]

- Noriko Yamazaki và cộng sự (2011) đã xây dựng phương pháp bảo quản thích hợp nhất của mẫu viên nén bufferin 81 mg trong bao bì và mối tương quan

giữa sự thay đổi màu sắc và tốc độ phân hủy của thuốc viên aspirin Nghiên cứu tiến hành bảo quản viên nén aspirin ở những điều kiện nhiệt độ 27oC, độ ẩm 55% và 65% trong các loại bao bì khác nhau Sau đó tiến hành định lượng aspirin và acid salicylic bằng phương pháp HPLC Quan sát sự thay đổi trên bề mặt của mẫu viên

sử dụng máy chụp ảnh và máy quang phổ vào lúc bắt đầu của thí nghiệm và sau 2,

4, 8 và 12 tuần Tại mỗi điểm thử 4 viên trong mỗi lô (tổng cộng : 12 viên) để đánh giá [34]

Kết quả: Những thay đổi nối tiếp tốc độ phân hủy của aspirin trong viên ở

ẩm: 65%) cho kết quả: đầu tiên tốc độ phân hủy là 1,3% Ở mẫu viên không có bao

bì thì tốc độ phân hủy vượt quá 3% sau 2 tuần; các viên này đã không đáp ứng được các tiêu chuẩn Mẫu viên đóng gói một mình và mẫu viên để trong lon thì tốc độ phân hủy vượt quá 3% sau 4 tuần Mẫu viên bảo quản trong gói nhựa, tỷ lệ thủy phân thấp hơn 3% sau 4 tuần đóng gói, nhưng vượt quá 4,7% sau 8 tuần; các mẫu viên này không đạt tiêu chuẩn Mẫu viên bảo quản với các chất làm khô (silica gel) trong một gói PE, tốc độ phân hủy là khoảng 2% sau 8 tuần, mặc dù nó vượt quá 3% sau 12 tuần Mặt khác, mẫu viên đóng gói trong một giấy nhôm, tốc độ phân hủy là nhỏ hơn 2% sau 12 tuần Những kết quả cho thấy những thuốc bảo quản trong bao bì nhôm là tốt nhất [34]

Liên quan đến hình thức đóng gói một mình, kết quả được so sánh giữa 2 điều kiện độ ẩm khác nhau: 65 và 55% Ở độ ẩm 65%, tỷ lệ phân hủy là 3,8% sau 4 tuần đóng gói và 2,4% ở độ ẩm 55% Liên quan đến hình thức đóng gói PE, tốc độ phân hủy sau 8 tuần là 4,7% ở độ ẩm 65%, và 3% ở độ ẩm 55% Với hình thức đóng gói với silica gel trong một gói PE và hình thức đóng gói nhôm, tốc độ phân hủy sau 12 tuần nhỏ hơn 3% Những kết quả này cho rằng tỷ lệ thuốc aspirin phân hủy tại độ ẩm 55% thấp hơn so với ở độ ẩm 65% [34]

Màu sắc của viên thuốc ngay lập tức sau khi được đưa ra khỏi tấm nhôm (lúc bắt đầu thí nghiệm) có màu cam sáng Tại thời điểm này, tỷ lệ phân hủy là 1,3% Sau khi 2 tuần, mẫu viên xuất hiện màu cam hơi tối, tỉ lệ phân hủy là 2,8% Sau 4

tuần, hai bên bề mặt đã trở thành màu cam tối, tỷ lệ phân hủy là 3,8%; mẫu viên không đạt tiêu chuẩn Sau 8 tuần, một phần của trung tâm viên đã trở thành màu da cam tối, tốc độ phân hủy là 5,5% Ngoài ra, sau 12 tuần, màu da cam tối mở rộng ở trung tâm và góc của viên, tỷ lệ phân hủy là 7,1% [34]

Mối quan hệ giữa sự khác biệt màu sắc đo bằng máy quang phổ cho thấy: sự khác biệt màu sắc và tốc độ phân hủy theo hàm số lũy thừa Theo các chí tiêu của

NBS (Cục Tiêu chuẩn Quốc gia), màu sắc của mẫu viên nghiên cứu được đánh giá

là "bắt đầu khác nhau" sau 2 tuần và "khác nhau đáng kể" sau 4, 8, và 12 tuần Tỷ lệ phân hủy đạt đến 3% cao hơn 2 tuần sau khi bắt đầu của thí nghiệm; các mẫu viên không đạt tiêu chuẩn [34]

- Nguyễn Thị Hồng Hà (1998) nghiên cứu bào chế viên nén aspirin 500 mg theo ba phương pháp: dập thẳng, xát hạt ướt, dập kép và bao màng mỏng tan ở ruột

sử dụng hai loại polyme là Eudragit L 100 và CAP Kết quả cho thấy bao màng Eudragit L 100 cho chế phẩm có khả năng kháng dịch vị tốt nhất [9]

- Simon R Beschard (1995) đã nghiên cứu bào chế thành công viên nén aspirin bao tan ở ruột dùng CAP, sử dụng tác nhân tạo muối 2- amino - 2methyl -1- propanol để trung hòa và tăng độ hòa tan của CAP, chất hóa dẻo triethyl citrat với tỉ

lệ 25 – 35% [16]

Chương 2 NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP

NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu và trang thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Bảng 2.1: Nguyên vật liệu sử dụng

2.1.2 Trang thiết bị

- Máy dập viên PYE UNICAM

- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600 và PHARM TEST

- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 20

- Máy đo quang phổ UVIS VARIAN CARY 100

- Máy li tâm ROTINA 46 và Z326K

- Máy HPLC Agilen Technologies 1260 Infinitive

- Máy bao viên MINI COATER/ DRIER 2

- Máy khuấy từ IKA RH Basic1

- Máy đo pH METTER TOLEDO

- Máy đo hàm ẩm OHAUS

- Máy đo đọ trơn chảy ERWEKA

- Máy đo tỉ trọng biểu kiến ERWEKA

- Tủ sấy DAIMAN

- Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H và BRANSON

- Cân phân tích SARTORIUS TE 214S

- Cân kỹ thuật METTLER

- Bình hút ẩm

- Cốc, đũa thủy tinh, chày cối sứ, ống nghiệm, rây, bình định mức, ống đóng, pipet, giấy lọc

2.2 Nội dung nghiên cứu

1 Đánh giá ảnh hưởng của các thành phần trong công thức viên đến độ hòa tan dược chất từ viên nén aspirin

2 Đánh giá ảnh hưởng của công thức màng bao đến độ hòa tan dược chất từ viên nén aspirin

3 Theo dõi sơ bộ độ ổn định của chế phẩm

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp xây dựng đường chuẩn của aspirin trong các môi trường khác nhau

Xây dựng đường chuẩn của aspirin: Pha các dung dịch aspirin trong dung dịch đệm pH 1,2 có nồng độ chính xác khoảng 0,03; 0,04; 0,05; 0,06; 0,07; 0,08 mg/ml và pha các dung dịch aspirin trong dung dịch đệm pH 6,8 có nồng độ chính xác khoảng 0,05; 0,1; 0,15; 0,2; 0,25; 0,3 mg/ml Đo độ hấp thụ tử ngoại trên máy

đo quang UV-VIS tại bước sóng 265 nm Đường chuẩn được xây dựng dựa trên mối

tương quan giữa mật độ quang và nồng độ tương ứng của các dung dịch aspirin đã pha

2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén aspirin bao tan ở ruột

Viên nén aspirin bao tan ở ruột được bào chế dựa trên cơ sở nghiên cứu ảnh hưởng của các thành phần trong công thức viên và lực dập trong quá trình bào chế gồm: tá dược độn, tá dược rã, tá dược làm tăng độ tan, tá dược tăng sự ổn định của dược chất, tá dược trơn, màng bao tan trong ruột, lực dập Bào chế viên nén aspirin theo phương pháp dập thẳng

- Công thức viên bao gồm các thành phần như sau:

+ Thành phần nhân:

Khối lượng trung bình nhân: 140 mg

+ Thành phần màng bao với tỉ lệ như sau: