Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH NIÊM MẠC ĐƯỜNG TIÊU HÓA LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2013 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN HỒNG TRANG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ACYCLOVIR KẾT DÍNH NIÊM MẠC ĐƯỜNG TIÊU HÓA LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 60720402 Người hướng dẫn khoa học: TS. Vũ Thị Thu Giang HÀ NỘI 2013 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới: TS. Vũ Thị Thu Giang Người Cô đã chỉ bảo và hướng dẫn Tôi tận tình trong suốt thời gian qua, giúp Tôi từng bước nâng cao nhận thức để hoàn thành luận văn tốt nghiệp. Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Bào chế đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian làm thực nghiệm tại bộ môn. Tôi xin chân thành cảm ơn DSCK II. Lê Văn Thanh đã giúp tôi hoàn thành luận văn thạc sĩ dược học Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo và cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và giúp đỡ tôi trong suốt 2 năm học tập dưới mái trường này. Trong quá trình làm luận văn tuy có nhiều cố gắng nhưng không thể tránh khỏi những thiếu sót, Tôi rất mong nhận được sự góp ý quý báu của tất cả thầy cô giáo, của hội đồng phản biện và của tất cả các bạn. Hà Nội, ngày 28 tháng 8 năm 2013 Học viên Nguyễn Hồng Trang MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 Chương 1. TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về acyclovir 2 1.1.1. Công thức hóa học 2 1.1.2. Tính chất lý hóa 2 1.1. 3. Dược lực học 3 1.1. 4. Dược động học 3 1.1. 5. Chỉ định 3 1.1. 6. Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường 4 1.2. Đặc điểm giải phẫu, sinh l ý dạ dày 4 1.3. Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày………………… ……………… 6 1.3.1. Khái niệm về hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 6 1.3.2. Ưu, nhược điểm của hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 6 1.3. 3. Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày 7 1.3. 4. Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 7 1.3. 5. Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 8 1.4. C ác nghiên cứu về hệ nổi, kết dính sinh học chứa acyclovir 16 1.4.1. Nghiên cứu bào chế hệ viên nén 16 1.4.2. Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân và hệ khác 20 Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1. Nguyên liệu, thiết bị 22 2.1.1. Nguyên liệu 22 2.1.2. Thiết bị 22 2.1.3. Động vật thí nghiệm 23 2.2. Phương pháp nghiên cứu 23 2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 23 2.2.2. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép trước khi dập viên 24 2.2.3. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế 25 2.2.4. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nén acyclovir 200mg kết dính sinh học 29 2.2.5. Phương pháp xử lý số liệu 29 Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 3.1. Xây dựng phương pháp định lượng 31 3.1.1. Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại-khả kiến 31 3.1.2. Phương pháp HPLC pha đảo 32 3.2. Nghiên cứu phương pháp bào chế và các tá dược cơ bản của viên nén acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa 35 3.2.1. Phương pháp bào chế 36 3.2.2. Ảnh hưởng của các tá dược đến % acyclovir giải phóng từ viên nén bào chế theo phương pháp dập thẳng 38 3.2.3. Ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng trương nở và lực kết dính sinh học 39 3.3. Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi – kết dính dạ dày 43 3.3.1. Thiết kế thí nghiệm 43 3.3.2. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc 50 3.3.3. Tối ưu hóa công thức viên nén acyclovir 200mg nổi, kết dính sinh học 57 3.3.4. Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo 58 3.3.5. Độ ổn định của viên nén acyclovir bào chế 59 3.3.6. Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học ở quy mô 1000 viên 62 Chương 4. BÀN LUẬN 68 4.1. Xây dựng phương pháp bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh học 68 4.2. Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh học 68 4.3. Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200mg ở quy mô 1000 viên 69 4.4. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén acyclovir 200mg nổi – kết dính sinh học giải phóng kéo dài 12 giờ 70 4.5. Nghiên cứu độ ổn định 74 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung ACV Acyclovir BDDS Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems) BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia ) CP Carbopol CT Công thức DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV FDDS Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems) GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài GRDF Dạng bào chế lưu giữ thuốc tại dạ dày (Gastroretentive dosage forms) HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose KDSH Kết dính sinh học KLTB Khối lượng trung bình NaHCO 3 Natri hydrocarbonat SKD Sinh khả dụng TCCS Tiêu chuẩn cơ sở TKHH Tinh khiết hóa học USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia ) DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU STT Tên bảng Trang Bảng 1.1 Độ tan của acyclovir trong các môi trường pH khác nhau 2 Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường 4 Bảng 1.3 Phân loại polyme kết dính sinh học 14 Bảng 2.4 Nguyên liệu nghiên cứu 22 Bảng 3.5 Mật độ quang (D) và nồng độ (C) của dung dịch ACV 31 Bảng 3.6 Mật độ quang của mẫu chứa acyclovir và mẫu placebo theo công thức viên tối ưu 32 Bảng 3.7 Khảo sát tính tương thích của hệ thống sắc ký 33 Bảng 3.8 Khảo sát độ chính xác của phương pháp 33 Bảng 3.9 Kết quả khảo sát độ đúng của hệ thống sắc ký 34 Bảng 3.10 Tương quan giữa nồng độ acyclovir và diện tích pic 34 Bảng 3.11 Công thức cho 1 viên khảo sát 36 Bảng 3.12 Khả năng giải phóng dược chất của các mẫu viên khảo sát 38 Bảng 3.13 Khả năng trương nở và lực KDSH của các mẫu viên khảo sát 39 Bảng 3.14 Khả năng nổi của các mẫu viên khảo sát 42 Bảng 3.15 Các biến độc lập 43 Bảng 3.16 Các biến phụ thuộc 44 Bảng 3.17 Các công thức thực nghiệm 44 Bảng 3.18 Tốc độ chảy, chỉ số nén và hàm ẩm của các khối bột kép 45 Bảng 3.19 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên 46 Bảng 3.20 Khả năng GPDC và KDSH của các mẫu viên 47 Bảng 3.21 Khả năng nổi và khả năng trương nở của các mẫu viên bào chế 48 Bảng 3.22 Bảng hệ số tương quan từ Y 1 đến Y 8 , KDSH và Nổi 50 Bảng 3.23 Bảng trọng số tối ưu của các biến đầu ra 50 Bảng 3.24 Khả năng GPDC và KDSH của mẫu viên bào chế theo công thức tối ưu và dự đoán 57 Bảng 3.25 Khả năng KDSH, khả năng nổi và phần trăm ACV còn lại của các mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện thực 59 Bảng 3.26 Khả năng KDSH, khả năng nổi và phần trăm ACV còn lại của các mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 60 Bảng 3.27 Độ hòa tan của các mẫu viên ACV 200 mg bảo quản ở điều kiện thực 61 Bảng 3.28 Độ hòa tan của các mẫu viên ACV 200mg theo dõi ở điều kiện lão hóa cấp tốc 61 Bảng 3.29 Độ đồng đều hàm lượng ACV sau khi trộn hoàn tất 62 Bảng 3.30 Độ đồng đều hàm lượng ACV sau khi trộn hoàn tất 63 Bảng 3.31 Chỉ số nén, tốc độ chảy của khối bột kép 63 Bảng 3.32 Lực gây vỡ viên viên nén ACV 200mg (n=10) 64 Bảng 3.33 Độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong viên ACV 200mg 65 Bảng 3.34 Độ hòa tan của viên nén ACV 200mg 65 Bảng 3.35 Lực KDSH, khả năng nổi và mức độ trương nở sau 60 phút của các mẫu viên bào chế 66 Bảng 3.36 Dự kiến tiêu chuẩn viên nén ACV KDSH 67 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ STT Tên hình vẽ, đồ thị Trang Hình 1.1 Giải phẫu dạ dày 5 Hình 1.2 Phân loại hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 8 Hình 1.3 Cơ chế nổi 10 Hình 1.4 Cơ chế giải phóng dược chất của hệ tạo khí 11 Hình 1.5 Quá trình kết dính sinh học 12 Hình 1.6 Chất kết dính lỏng lan rộng trên bề mặt tế bào mô 13 Hình 2.7 Sơ đồ quy trình bào chế bằng phương pháp dập thẳng 24 Hình 2.8 Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học chế tạo từ cân Roberval 28 Hình 3.9 Đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật độ quang (D) và nồng độ (C) của dung dịch ACV trong môi trường HCl 0,1M 31 Hình 3.10 Đường chuẩn acyclovir trong pha động 35 Hình 3.11 Mức độ trương nở theo thời gian của hai mẫu viên bào chế theo phương pháp dập thẳng và xát hạt ướt 37 Hình 3.12 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên 38 Hình 3.13 Lực KDSH của các mẫu viên bào chế với lượng polyme khác nhau 40 Hình 3.14 Khả năng trương nở của các mẫu viên theo thời gian 41 Hình 3.15 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên 42 Hình 3.16 Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và NaHCO 3 đến lực KDSH của viên ACV 200mg (khối lượng HPMC K100M là 25mg)  51 Hình 3.17 Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và HPMC K100M đến lực KDSH của viên ACV 200mg (khối lượng NaHCO 3 là 100mg) 51 Hình 3.18 Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và HPMC K100M đến % ACV giải phóng sau 4 giờ (khối lượng NaHCO 3 là 100mg) 52 Hình 3.19 Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaHCO 3 đến % ACV giải phóng sau 8 giờ (khối lượng CP 934P là 70mg)  54 Hình 3.20 Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và NaHCO 3 tới khả năng nổi củ a viên ACV 200mg (khối lượng HPMC K100M là 25mg) 55 [...]... vào thực tiễn, chúng tôi thực hiện đề tài Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa với hai mục tiêu: 1 Xây dựng công thức và bào chế viên nén acyclovir 200mg kết dính dạ dày giải phóng kéo dài 12 giờ 2 Dự kiến tiêu chuẩn và theo dõi độ ổn định của viên nén bào chế 1 Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về acyclovir 1.1.1 Công thức hóa học - Tên khoa học: 2-amino-1,9-dihydro-9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]-6H-... vấn đề trong hấp thu ở đường tiêu hóa điển hình như ACV – một thuốc vừa có tính thấm kém lại có cửa sổ hấp thu hẹp ở đoạn đầu ruột non Do đó, bào chế viên nén ACV theo hướng kết hợp nổi và KDSH là một hướng nghiên cứu có triển vọng 1.4 Các nghiên cứu về hệ nổi, kết dính sinh học chứa acyclovir 1.4.1 Nghiên cứu bào chế hệ viên nén Dias R.J và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén KDSH kiểm soát giải... Hiệu suất tạo vi cầu và tỷ lệ vi cầu hóa đều phụ thuộc vào thành phần công thức Nghiên cứu khả năng kết dính trên niêm mạc đường tiêu hóa chuột của vi cầu bào chế so với mẫu vi cầu ACV - ms (không KDSH, bào chế cùng phương pháp) cho thấy tới tận 6 giờ sau khi uống, vẫn còn trên 26 % lượng vi cầu còn được kết dính trên niêm mạc dạ dày Tỷ lệ vi cầu kết dính trên niêm mạc ruột non ở thời điểm 6 giờ vẫn... tính thấm và khả năng KDSH của viên nén bào chế Tác giả đã nghiên cứu tương quan giữa hòa tan và hấp thu in - vitro qua niêm mạc ruột non gà để dự đoán ảnh hưởng của tốc độ hòa tan và thấm tới hấp thu thuốc từ viên nén bào chế và chế phẩm trên thị trường Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén qui ước có hệ số thấm của ACV thấp nhất 0,778×10-9 cm/giây Viên nén KDSH bào chế có hệ số thấm tăng theo nồng độ... nén 200mg 4 Acyclovir Stada Viên nén 200mg và 800mg Kem bôi da 50mg/g, tub 2g, 5g 5 Acyclovir MedipharcoTenamyd Thuốc mỡ tra mắt 3%, tub 5g 6 Avircream Traphaco Kem bôi da 5%, tub 5g Tóm lại, hiện nay vẫn lưu hành trên thị trường chủ yếu các dạng bào chế quy ước chứa acyclovir, chưa có chế phẩm viên ACV kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên acyclovir kết dính sinh học... dạng viên nén ACV KDSH đặt phụ khoa GPKD trong vòng 12 giờ được bào chế với các polyme KDSH như CP 934P, HPMC E6, HPMC E15, Hydroxyl propyl cellulose và PVP Kết quả nghiên cứu cho thấy việc kết hợp CP 934P và HPMC E6 ở tỷ lệ thích hợp cho phép bào chế được viên nén ACV có khả năng KDSH tốt và kiểm soát giải phóng dược chất kéo dài 12 giờ [3] Để hoàn thiện nghiên cứu, đáp ứng nhu cầu thực tế, viên nén. .. vi cầu còn kết dính trên niêm mạc đường tiêu hóa tại vị trí hấp thu của các mẫu nghiên cứu ở các thời điểm nghiên cứu đều cao hơn nhiều so với mẫu ACV -ms Vì vậy có thể khẳng định việc kết hợp CP 934P với Ethyl cellulose ở tỷ lệ thích hợp đã góp phần kiểm soát khả năng GPDC đồng thời kéo dài thời gian lưu của thuốc trên niêm mạc dạ dày và ruột non 21 Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên... đây, các nghiên cứu về ACV chủ yếu tập trung vào hệ kết dính niêm mạc đường tiêu hóa Do hệ có khả năng lưu giữ thuốc trên bề mặt niêm mạc tại vùng hấp thu tối ưu, nhờ đó góp phần cải thiện hấp thu thuốc, tăng hiệu quả điều trị Với những ưu điểm trên, đây là một trong những hệ thuốc có triển vọng cải thiện được những đặc tính bất lợi của ACV Trong nước chưa có nhiều nghiên cứu về dạng bào chế này Từ... những kết quả thu nhận được, công thức tối ưu được lựa chọn để làm cơ sở cho những nghiên cứu tiếp theo [19] Khả năng hòa tan và hấp thu của viên nén ACV KDSH bào chế có chứa natri lauryl sulfat ở các nồng độ khác nhau (2 – 4 %) với vai trò là chất tăng thấm và viên nén qui ước trên thị trường ACIVIR 200mg được nghiên cứu Mô hình ruột lộn được sử dụng để nghiên cứu tính thấm và khả năng KDSH của viên nén. .. 2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học Viên nén ACV KDSH được bào chế theo phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt ướt với các thành phần dự kiến: Dược chất ACV 200mg, polyme KDSH (natri alginat, CP 934P, CP 940P, HPMC K4M, HPMC K100M), tác nhân tạo khí (natri hydrocarbonat), lactose, Avicel PH 101, Aerosil, magnesi stearat, talc Các bước tiến hành bào chế viên nén ACV được thể hiện . phương pháp bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh học 68 4.2. Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh học 68 4.3. Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200mg. giá khả năng kết dính sinh học in-vivo 58 3.3.5. Độ ổn định của viên nén acyclovir bào chế 59 3.3.6. Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học ở quy mô 1000 viên 62 Chương. 3.2. Nghiên cứu phương pháp bào chế và các tá dược cơ bản của viên nén acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa 35 3.2.1. Phương pháp bào chế 36 3.2.2. Ảnh hưởng của các tá dược đến % acyclovir