1. Trang chủ
  2. » Luận Văn - Báo Cáo

Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa

101 1,6K 5

Đang tải... (xem toàn văn)

Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống

THÔNG TIN TÀI LIỆU

Thông tin cơ bản

Định dạng
Số trang 101
Dung lượng 1,37 MB

Nội dung

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Nội dung ACV Acyclovir BDDS Hệ thuốc kết dính sinh học Bioadhesive drug delivery systems BP Dược điển Anh British Pharmacopoeia CP Carbop

Trang 1

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2013

Trang 2

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN HỒNG TRANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

ACYCLOVIR KẾT DÍNH NIÊM MẠC

ĐƯỜNG TIÊU HÓA

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHẨM

VÀ BÀO CHẾ THUỐC

MÃ SỐ: 60720402

Người hướng dẫn khoa học: TS Vũ Thị Thu Giang

HÀ NỘI 2013

Trang 3

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:

TS Vũ Thị Thu Giang

Người Cô đã chỉ bảo và hướng dẫn Tôi tận tình trong suốt thời gian qua, giúp

Tôi từng bước nâng cao nhận thức để hoàn thành luận văn tốt nghiệp

Tôi xin chân thành cảm ơn cácthầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên của

bộ môn Bào chế đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho tôi trong suốt thời gian

làm thực nghiệm tại bộ môn

Tôi xin chân thành cảm ơn DSCK II Lê Văn Thanh đã giúp tôi hoàn thành

luận văn thạc sĩ dược học

Tôi cũng xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu, các phòng ban, các thầy cô giáo

và cán bộ, nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dạy bảo và giúp

đỡ tôi trong suốt 2 năm học tập dưới mái trường này

Trong quá trình làm luận văn tuy có nhiều cố gắng nhưng không thể tránh

khỏi những thiếu sót, Tôi rất mong nhận được sự góp ý quý báu của tất cả thầy cô

giáo, của hội đồng phản biện và của tất cả các bạn

Học viên

Trang 4

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về acyclovir 2

1.1.1 Công thức hóa học 2

1.1.2 Tính chất lý hóa 2

1.1.3 Dược lực học 3

1.1.4 Dược động học 3

1.1.5 Chỉ định 3

1.1.6 Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường 4

1.2 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý dạ dày 4

1.3 Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày……… ……… 6

1.3.1 Khái niệm về hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 6

1.3.2 Ưu, nhược điểm của hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 6

1.3.3 Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày 7

1.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 7

1.3.5 Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 8

1.4 Các nghiên cứu về hệ nổi, kết dính sinh học chứa acyclovir 16

1.4.1 Nghiên cứu bào chế hệ viên nén 16

1.4.2 Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân và hệ khác 20

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22

2.1 Nguyên liệu, thiết bị 22

2.1.1 Nguyên liệu 22

Trang 5

2.1.2 Thiết bị 22

2.1.3 Động vật thí nghiệm 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu 23

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học 23

2.2.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép trước khi dập viên 24

2.2.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế 25

2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nén acyclovir 200mg kết dính sinh học 29

2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu 29

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31

3.1 Xây dựng phương pháp định lượng 31

3.1.1 Phương pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại-khả kiến 31

3.1.2 Phương pháp HPLC pha đảo 32

3.2 Nghiên cứu phương pháp bào chế và các tá dược cơ bản của viên nén acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa 35

3.2.1 Phương pháp bào chế 36

3.2.2 Ảnh hưởng của các tá dược đến % acyclovir giải phóng từ viên nén bào chế theo phương pháp dập thẳng 38

3.2.3 Ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng trương nở và lực kết dính sinh học 39

3.3 Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi – kết dính dạ dày 43

3.3.1 Thiết kế thí nghiệm 43

3.3.2 Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập tới các biến phụ thuộc 50

Trang 6

3.3.3 Tối ưu hóa công thức viên nén acyclovir 200mg nổi, kết dính sinh

học 57 3.3.4 Đánh giá khả năng kết dính sinh học in-vivo 58 3.3.5 Độ ổn định của viên nén acyclovir bào chế 59 3.3.6 Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200 mg kết dính sinh học ở quy

mô 1000 viên 62

Chương 4 BÀN LUẬN 68 4.1 Xây dựng phương pháp bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh

học 68 4.2 Xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir nổi, kết dính sinh học 68 4.3 Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir 200mg ở quy mô 1000 viên 69 4.4 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng viên nén acyclovir

200mg nổi – kết dính sinh học giải phóng kéo dài 12 giờ 70 4.5 Nghiên cứu độ ổn định 74 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

Trang 7

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu Nội dung

ACV Acyclovir

BDDS Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems)

BP Dược điển Anh (British Pharmacopoeia )

CP Carbopol

DĐVN IV Dược điển Việt Nam IV

FDDS Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems)

GPDC Giải phóng dược chất

GPKD Giải phóng kéo dài

GRDF Dạng bào chế lưu giữ thuốc tại dạ dày (Gastroretentive dosage

forms) HPMC Hydroxy propyl methyl cellulose

KDSH Kết dính sinh học

KLTB Khối lượng trung bình

NaHCO3 Natri hydrocarbonat

USP Dược điển Mỹ (United States Pharmacopeia )

Trang 8

DANH MỤC CÁC BẢNG, BIỂU

Bảng 1.1 Độ tan của acyclovir trong các môi trường pH khác nhau 2

Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường 4

Bảng 1.3 Phân loại polyme kết dính sinh học 14

Bảng 2.4 Nguyên liệu nghiên cứu 22

Bảng 3.5 Mật độ quang (D) và nồng độ (C) của dung dịch ACV 31

Bảng 3.6 Mật độ quang của mẫu chứa acyclovir và mẫu placebo theo

Bảng 3.10 Tương quan giữa nồng độ acyclovir và diện tích pic 34

Bảng 3.12 Khả năng giải phóng dược chất của các mẫu viên khảo sát 38

Bảng 3.13 Khả năng trương nở và lực KDSH của các mẫu viên khảo sát 39

Bảng 3.15 Các biến độc lập 43 Bảng 3.16 Các biến phụ thuộc 44 Bảng 3.17 Các công thức thực nghiệm 44

Bảng 3.18 Tốc độ chảy, chỉ số nén và hàm ẩm của các khối bột kép 45

Bảng 3.19 Đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của các mẫu viên 46

Bảng 3.21 Khả năng nổi và khả năng trương nở của các mẫu viên bào chế 48

Bảng 3.22 Bảng hệ số tương quan từ Y1 đến Y8 , KDSH và Nổi 50

Trang 9

Bảng 3.24 Khả năng GPDC và KDSH của mẫu viên bào chế theo công

Bảng 3.25 Khả năng KDSH, khả năng nổi và phần trăm ACV còn lại của

Bảng 3.26 Khả năng KDSH, khả năng nổi và phần trăm ACV còn lại của

các mẫu viên bào chế bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc 60

Bảng 3.27 Độ hòa tan của các mẫu viên ACV 200 mg bảo quản ở điều

Bảng 3.28

Độ hòa tan của các mẫu viên ACV 200mg theo dõi ở điều

Bảng 3.29 Độ đồng đều hàm lượng ACV sau khi trộn hoàn tất 62 Bảng 3.30 Độ đồng đều hàm lượng ACV sau khi trộn hoàn tất 63

Bảng 3.33 Độ đồng đều hàm lượng hoạt chất trong viên ACV 200mg 65

Bảng 3.35

Lực KDSH, khả năng nổi và mức độ trương nở sau 60 phút

Trang 10

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.2 Phân loại hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày 8

Hình 1.3 Cơ chế nổi 10

Hình 1.5 Quá trình kết dính sinh học 12

Hình 1.6 Chất kết dính lỏng lan rộng trên bề mặt tế bào mô 13

Hình 2.7 Sơ đồ quy trình bào chế bằng phương pháp dập thẳng 24

Hình 2.8 Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học chế tạo từ cân Roberval 28

Hình 3.9 Đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa mật độ quang (D) và

nồng độ (C) của dung dịch ACV trong môi trường HCl 0,1M 31

Hình 3.10 Đường chuẩn acyclovir trong pha động 35

Hình 3.11 Mức độ trương nở theo thời gian của hai mẫu viên bào chế theo

Hình 3.12 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên 38

Hình 3.13 Lực KDSH của các mẫu viên bào chế với lượng polyme khác

Hình 3.14 Khả năng trương nở của các mẫu viên theo thời gian 41

Hình 3.15 Đồ thị giải phóng dược chất theo thời gian của các mẫu viên 42

Hình 3.16 Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và NaHCO3 đến lực KDSH của

Hình 3.17 Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và HPMC K100M đến lực

KDSH của viên ACV 200mg (khối lượng NaHCO3 là 100mg) 51

Hình 3.18 Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và HPMC K100M đến % ACV

giải phóng sau 4 giờ (khối lượng NaHCO3 là 100mg)  52

Hình 3.19 Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaHCO3 đến % ACV

giải phóng sau 8 giờ (khối lượng CP 934P là 70mg)  54

Hình 3.20 Mặt đáp ảnh hưởng của CP 934P và NaHCO3 tới khả năng nổi của

Trang 11

Hình 3.21 Mặt đáp ảnh hưởng của HPMC K100M và NaHCO3 tới khả năng

nổi của viên ACV 200mg (khối lượng CP 934P là 70mg)  56 Hình 3.22 Đồ thị GPDC của mẫu viên bào chế theo công thức tối ưu và dự đoán 57

Hình 3.23 Hình ảnh viên bào chế theo công thức tối ưu trong dung dịch

HCl 0,1M (A: 0 giờ; B: Sau 30 phút; C:Sau 12 giờ) 58 Hình 3.24 Hình ảnh viên ACV 200 mg bào chế theo công thức tối ưu trong

dạ dày người tình nguyện được chụp ở các góc độ khác nhau 59

Trang 12

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đường uống là đường đưa thuốc vào cơ thể phổ biến nhất hiện nay, chỉ riêng dạng viên nén đã chiếm khoảng nửa số thuốc lưu hành trên thị trường Tuy nhiên, hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa khá phức tạp, chịu sự tác động của nhiều yếu tố như enzym, pH dịch vị… Thực tế, thuốc thường được hấp thu chủ yếu ở một vùng nhất định, đa phần được hấp thu nhanh ở đầu ruột non, chậm và không hoàn toàn ở đoạn cuối đường tiêu hóa Vì vậy, kiểm soát giải phóng dược chất tại vị trí hấp thu tối ưu trong đường tiêu hóa là một trong những biện pháp cải thiện hấp thu và sinh khả dụng của thuốc

Acyclovir (ACV) là một dẫn chất tổng hợp của acid nucleosid - guanosin có tác

dụng mạnh và chọn lọc với các virus Herpes do ức chế quá trình sinh tổng hợp ADN

của virus khi chúng xâm nhập vào tế bào Hiện nay, ACV là lựa chọn hàng đầu trong điều trị các bệnh kể trên Tuy nhiên, dược chất có độ tan hạn chế, tính thấm kém và hấp thu chủ yếu ở phần đầu đường tiêu hóa qua khe liên tế bào Sinh khả dụng (SKD) đường uống thấp chỉ đạt 10 – 20% và khoảng 80% liều uống không được hấp thu và bài tiết qua phân Thời gian bán thải ngắn (2 – 3giờ), nếu dùng dạng viên quy ước thì phải uống nhiều lần trong ngày (4 – 6 lần), gây nhiều phiền phức cho bệnh nhân

Để giải quyết vấn đề này, nhiều nghiên cứu đã được tiến hành theo những hướng khác nhau Trong những năm gần đây, các nghiên cứu về ACV chủ yếu tập trung vào hệ kết dính niêm mạc đường tiêu hóa Do hệ có khả năng lưu giữ thuốc trên bề mặt niêm mạc tại vùng hấp thu tối ưu, nhờ đó góp phần cải thiện hấp thu thuốc, tăng hiệu quả điều trị Với những ưu điểm trên, đây là một trong những hệ thuốc có triển vọng cải thiện được những đặc tính bất lợi của ACV Trong nước chưa có nhiều nghiên cứu về dạng bào chế này Từ thực tế trên nhằm phát triển một hệ thuốc mới,

có khả năng ứng dụng vào thực tiễn, chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính niêm mạc đường tiêu hóa” với hai mục tiêu:

1 Xây dựng công thức và bào chế viên nén acyclovir 200mg kết dính dạ dày giải phóng kéo dài 12 giờ

2 Dự kiến tiêu chuẩn và theo dõi độ ổn định của viên nén bào chế

Trang 13

Acyclovir có các tính chất lý hóa sau [2], [13], [38]:

- Dạng bột kết tinh màu trắng, ít tan trong nước, rất ít tan trong alcol, tan tự do trong dung môi dimethyl sulfoxid, tan được trong dung dịch kiềm và acid loãng Độ tan của ACV trong nước từ 1,2 đến 1,6 mg/ml ở nhiệt độ 22 - 25oC; 2,5 mg/ml ở 37oC

và phụ thuộc vào pH môi trường

- Rất bền vững, trong môi trường kiềm ổn định hơn trong môi trường acid

- Nhiệt độ nóng chảy khoảng 230oC, sau đó bị phân hủy

- Acyclovir có 2 hằng số phân ly:

pKa1 = 2,27 ± 0,27 pKa2 = 9,25 ± 0,88

Bảng 1.1 Độ tan của acyclovir trong các môi trường pH khác nhau [13]

Hàm lượng ACV/Độ tan(ml) STT pH (mg/ml) Độ tan

Trang 14

1.1.3 Dược lực học

Acyclovir có tác dụng chống virus Herpes simplex typ I và typ II, virus

Varicella zoster Tác dụng này do men thynidin kinase của virus biến đổi ACV

trong tế bào thành dạng monophosphat (một chất tương tự nucleotid), sau đó thành

diphosphat và triphosphat có hoạt tính In - vitro, acyclovir triphosphat ức chế sự

tổng hợp và nhân đôi ADN của virus Quá trình này xảy ra theo 3 đường: 1 ức chế cạnh tranh với ADN polymerase của virus; 2 gắn kết và kết thúc chuỗi ADN của virus đang phát triển; 3 bất hoạt ADN polymerase của virus [13], [38]

1.1.4 Dược động học

Dược động học của thuốc [13], [38]:

- Sinh khả dụng theo đường uống thấp (khoảng 20 %) Thức ăn không làm ảnh hưởng đến hấp thu thuốc

- Thời gian đạt Cmax sau khi uống là 1,5 – 2 giờ

- Phân bố: ACV phân bố trong dịch cơ thể và các cơ quan như: não, thận, phổi, ruột 9 - 33% liên kết với protein huyết tương Thuốc qua được nhau thai và phân

bố trong sữa mẹ

- Chuyển hóa và thải trừ: Phần lớn thuốc được đào thải qua thận dưới dạng không chuyển hóa Ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải của ACV khoảng 2 - 3giờ

1.1.5 Chỉ định

Acyclovir được chỉ định trong các trường hợp sau [13], [38]:

- Điều trị khởi đầu và dự phòng nhiễm Herpes simplex typ 1 và typ 2 ở da, niêm

mạc, thần kinh và sinh dục

- Điều trị nhiễm Herpes zoster cấp tính ở mắt, phổi, thần kinh

- Điều trị khởi đầu và tái phát Herpes sinh dục

- Dự phòng và điều trị nhiễm virus ở người suy giảm miễn dịch, cấy ghép cơ quan, bệnh thủy đậu

Trang 15

1.1.6 Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường

Bảng 1.2 Một số chế phẩm chứa acyclovir lưu hành trên thị trường [9]

STT Biệt dược Nhà sản xuất Dạng bào chế Hàm lượng

Hỗn dịch 250mg/5ml, chai 125ml

Thuốc mỡ tra mắt 3%, tub 4g, 5g

Tóm lại, hiện nay vẫn lưu hành trên thị trường chủ yếu các dạng bào chế quy ước chứa acyclovir, chưa có chế phẩm viên ACV kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày Vì vậy, việc nghiên cứu bào chế viên acyclovir kết dính sinh học (KDSH) giải phóng kéo dài (GPKD) là cần thiết và có ý nghĩa nhằm tăng cường hấp thu thuốc qua đường tiêu hóa, qua đó tăng hiệu quả điều trị của ACV, giảm độc tính của thuốc

do khắc phục được tình trạng dao động nồng độ trong huyết tương Đồng thời cũng góp phần nghiên cứu và phát triển một hệ thuốc mới, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn

1.2 Đặc điểm giải phẫu, sinh lý dạ dày

- Dạ dày là đoạn giữa của ống tiêu hóa, được chia làm 3 phần: đáy, thân và hang Đáy và thân dạ dày là nơi chứa các chất chưa tiêu hóa, trong khi hang vị là nơi nhào trộn thức ăn và hoạt động như một máy bơm với mục đích tháo rỗng dạ dày [20], [28], [40]

Trang 16

Hình 1.1 Giải phẫu dạ dày

- Theo Wilson và Washington, quá trình tháo rỗng dạ dày được chia làm 4 giai đoạn [20]:

1 Giai đoạn 1 (giai đoạn tĩnh) kéo dài 40 - 60 phút, đặc điểm: nhu động dạ dày yếu

2 Giai đoạn 2 (giai đoạn trước bùng nổ) kéo dài 40 - 60 phút, đặc điểm: dạ dày

co bóp liên tục với cường độ và tần suất tăng dần

3 Giai đoạn 3 (giai đoạn bùng nổ) kéo dài 4 - 6 phút Các cơn co thắt diễn ra liên tục trong khoảng thời gian ngắn Tất cả các chất chưa tiêu hóa được tống ra khỏi dạ dày, đẩy xuống ruột

4 Giai đoạn 4 (giai đoạn chuyển tiếp) kéo dài 0 - 5 phút, xảy ra giữa giai đoạn 3

và giai đoạn 1 của 2 chu kỳ liên tiếp Sau khi tiêu hóa hỗn hợp thức ăn, nhu động dạ dày chuyển từ trạng thái đói sang trạng thái no, tốc độ tháo rỗng dạ dày chậm lại Như vậy có thể thấy đường uống có nhiều yếu tố ảnh hưởng bất lợi đến sự hòa tan, hấp thu hoạt chất từ viên nén Các yếu tố này có thể xuất phát từ đặc điểm sinh

lý của ống tiêu hóa như thời gian lưu lại dạ dày ngắn, tốc độ tháo rỗng dạ dày không thể đoán trước, sự hiện diện của thức ăn…Vì vậy, sinh khả dụng theo đường uống thường không cao, có thể thay đổi thất thường, cần được quan tâm đặc biệt

Trang 17

1.3 Hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày (Gastroretentive Dosage Forms - GRDF)

1.3.1 Khái niệm về hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày

Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày là dạng bào chế có thể lưu giữ thuốc tại

dạ dày trong một khoảng thời gian dài với nhiều cơ chế khác nhau, giải phóng dược chất một cách có kiểm soát, và thuận lợi cho quá trình chuyển hóa thuốc trong cơ thể [24]

1.3.2 Ưu, nhược điểm của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày

1.3.2.1 Ưu điểm

Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày có những ưu điểm sau [24], [33]:

- GRDF là dạng bào chế được thiết kế với mục đích kéo dài thời gian lưu của thuốc tại dạ dày do đó tăng sự hấp thu dược chất ở phần trên của đường tiêu hóa nhằm nâng cao SKD của thuốc Ví dụ: Furosemid được bào chế dưới dạng hệ nổi có SKD tăng đáng kể (42,9 %) so với dạng viên nén quy ước (Lasix® (33,4 %))

- Dược chất được giải phóng kéo dài tại đường tiêu hóa, vì vậy duy trì nồng độ thuốc trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó giảm thiểu tác dụng phụ

- Giảm số lần dùng thuốc trong ngày và bệnh nhân dễ tuân thủ liệu pháp điều trị

- Dạng bào chế này đặc biệt có hiệu quả với các dược chất không tan hoặc ít tan

vì với các hoạt chất này, khi kéo dài thời gian vận chuyển thuốc qua đường tiêu hóa

sẽ giúp gia tăng đáng kể sự hấp thu thuốc

- Thông qua giải phóng thuốc tại đúng vị trí mong muốn có tác dụng, GRDF làm tăng hiệu quả điều trị các bệnh như ung thư dạ dày, viêm loét dạ dày - tá tràng, viêm thực quản; giảm tác dụng không mong muốn so với các dạng bào chế thông thường

- GRDF có thể được sử dụng như chất mang với các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp ví dụ như các thuốc kháng virus, kháng sinh, chống nấm

1.3.2.2 Nhược điểm

- Khó khăn trong việc đảm bảo viên thuốc nằm tại vị trí mong muốn ở đường tiêu hóa dưới tác động của nhiều yếu tố khó kiểm soát như sự luân chuyển màng

Trang 18

nhầy, tốc độ tháo rỗng dạ dày Mức độ hấp thu thuốc liên quan đến thời gian dược chất tiếp xúc với niêm mạc ruột [24], [33]…

1.3.3 Ứng dụng của hệ kiểm soát giải phóng thuốc tại dạ dày

Hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày thích hợp để bào chế một số dược chất sau [28], [40]:

- Dược chất cần phát huy tác dụng tại chỗ trong dạ dày (ví dụ misroprostol, thuốc kháng acid)

- Dược chất hấp thu chủ yếu ở dạ dày

- Dược chất có độ tan kém ở pH kiềm (ví dụ diazepam, clodiazepoxid, verapamil)

Dược chất có cửa sổ hấp thu hẹp ở đường tiêu hóa (ví dụ L DOPA, acid p aminobenzoic, riboflavin, furosemid, acyclovir)

Dược chất không ổn định trong môi trường ruột non (ví dụ captopril, ranitidin, metronidazol)

- Dược chất có ảnh hưởng đến hệ vi khuẩn đường ruột (ví dụ các thuốc kháng sinh diệt trừ vi khuẩn Helicobacter pylori như clarithromycin, amoxicillin)

Những dược chất không thích hợp bào chế dưới dạng hệ lưu giữ thuốc ở dạ dày [26]:

- Dược chất có độ tan kém trong môi trường acid (ví dụ phenytoin)

- Dược chất không ổn định trong môi trường dịch dạ dày (ví dụ erythromycin)

- Dược chất gây kích ứng niêm mạc dạ dày khi tiếp xúc (ví dụ corticosteroid)

1.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày

- Tỷ trọng: Hệ có tỷ trọng thấp hơn tỷ trọng dịch vị thì nổi trên bề mặt dịch vị, trong khi hệ có tỷ trọng cao chìm xuống đáy dạ dày Cả hai vị trí này giúp dạng bào chế không bị tống xuống môn vị, kéo dài thời gian lưu tại dạ dày Tỷ trọng < 1,0 g/cm3là cần thiết để duy trì sự nổi [33]

- Hình dạng và kích thước của hệ: Hình dạng thích hợp để bào chế GRDF là dạng vòng và dạng khối tứ diện Hệ có đường kính > 7,5 mm cho thấy một thời lưu tại dạ dày kéo dài hơn so với các hệ khác [28]

- Sự hấp thụ thức ăn, khẩu phần ăn, giá trị calo và tần suất ăn có ảnh hưởng lớn đến hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày Thông thường, sự có mặt của thức ăn

Trang 19

cho phép hệ lưu lại dạ dày trong một khoảng thời gian lâu hơn, do đó tăng hấp thu thuốc Thời gian lưu lại dạ dày có thể kéo dài từ 4 - 10 giờ, nếu uống cùng bữa ăn giàu protein và chất béo Trong khi, thức ăn giàu calo làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ dày Mặt khác, khi uống giữa hai bữa ăn liên tiếp thời gian lưu lại dạ dày có thể tăng đến 400 phút [28]

- Ảnh hưởng của giới tính, trạng thái vận động và độ tuổi [33]:

 Phụ nữ có tốc độ tháo rỗng dạ dày chậm hơn nam giới Thời gian dược chất lưu tại dạ dày đối với nam là 3,4 ± 0,6 giờ, trong khi nữ 4,6 ± 1,2 giờ

 Trạng thái vận động của người bệnh không có ảnh hưởng đáng kể đến thời gian lưu lại dạ dày

 Đối với những người lớn tuổi (trên 70 tuổi), tốc độ tháo rỗng dạ dày bị chậm lại

 Loét dạ dày, đái tháo đường, suy giáp tăng thời gian lưu lại dạ dày

 Cường giáp, loét tá tràng giảm thời gian lưu lại dạ dày

1.3.5 Một số hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày

Cho đến nay, có rất nhiều dạng bào chế kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày

được nghiên cứu và phát triển với những cơ chế khác nhau bao gồm:

Hình 1.2 Phân loại hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày [24]

Trang 20

1.3.5.1 Hệ có tỷ trọng lớn - hệ sa lắng (High density systems)

Hệ có tỷ trọng lớn hơn tỷ trọng của dịch vị (~1,004 g/cm3) nên có thể được lưu lại tại những nếp gấp trên thành dạ dày và giải phóng thuốc ngay tại đó Phương pháp bào chế: trộn thêm các tá dược trơ như bột sắt, bari sulfat (tỷ trọng: 4,9 g/cm3), kẽm oxid, titan oxid Các tá dược này giúp tăng tỷ trọng của hệ lên đến 1,5 – 2,4 g/cm3 Tỷ trọng xấp xỉ 2,5 g/cm3 là cần thiết để kéo dài thời gian lưu ở dạ dày Tuy nhiên, khi thử nghiệm lâm sàng hiệu quả của hệ vẫn còn hạn chế [28]

1.3.5.2 Hệ trương nở (Swelling systems)

Hệ có thể trương nở nhanh chóng khi vào dạ dày để đạt được kích thước lớn hơn kích thước của môn vị, do đó cản trở sự tháo rỗng khỏi dạ dày qua môn vị Ưu điểm chính của hệ là không bị ảnh hưởng bởi quá trình làm đầy dạ dày Yêu cầu của hệ: 1 Kích thước của hệ không quá lớn, dễ dàng sử dụng bằng đường uống; 2 Thay đổi hình dạng nhanh chóng khi vào dạ dày; 3 Sau khi giải phóng dược chất, phần còn lại của hệ phải đủ nhỏ để có thể tống ra khỏi dạ dày Hệ được bào chế từ các polyme phân hủy sinh học dựa vào sự hấp thụ dịch dạ dày của polyme để đạt tới kích thước mong muốn [26]

1.3.5.3 Hệ thuốc nổi ở dạ dày (Floating drug delivery systems – FDDS)

Hệ nổi ở dạ dày là hệ có tỷ trọng nhỏ hơn tỷ trọng của dịch vị, do đó duy trì sự nổi trong một khoảng thời gian dài mà không ảnh hưởng đến tốc độ tháo rỗng dạ dày Dược chất sẽ được kiểm soát giải phóng với tốc độ đã định giúp cho quá trình hấp thu thuốc triệt để và đồng đều hơn, tạo điều kiện thuận lợi trong việc dự đoán SKD của chế phẩm Sau khi giải phóng hết, phần còn lại của dạng thuốc sẽ được tháo rỗng khỏi dạ dày [20]

Các yêu cầu chính đối với hệ nổi là: 1 Giải phóng dược chất từ từ; 2 Duy trì tỷ trọng nhỏ hơn tỷ trọng dịch vị (1,004 – 1,01 g/cm3); 3 Hình thành lớp hàng rào gel kết dính [26], [28] Ngoài ra, để giữ cho hệ có thể nổi trên bề mặt dịch vị còn yêu cầu lực nổi phải thắng được trọng lực của hệ Khi đó, lực để duy trì sự nổi được tính theo phương trình sau:

F = Fnổi – P= (Df - Ds) × g × V Trong đó: P: trọng lực của hệ; Df : tỷ trọng dịch vị ; Ds : tỷ trọng của hệ;

Trang 21

Hình 1.3 Cơ chế nổi [17]

FDDS có những ưu điểm sau [27]:

- Thích hợp với các dược chất hấp thu ở dạ dày, hoặc phát huy tác dụng tại chỗ trong dạ dày (ví dụ thuốc kháng acid) Những dược chất gây kích ứng thành dạ dày khi tiếp xúc trực tiếp như aspirin sẽ phù hợp để bào chế dưới dạng hệ nổi

- Dược chất được hòa tan ở dạ dày, sẵn sàng cho quá trình hấp thu ở ruột Do

đó, thuốc được hấp thu triệt để từ dạng bào chế

Hệ thuốc nổi dạ dày cũng có một số nhược điểm bao gồm [20], [27], [40]:

- Hệ cần một lượng dịch vị đủ lớn để có thể nổi trên bề mặt dịch vị Tuy nhiên rất dễ xảy ra trường hợp khi dạ dày rỗng dạng bào chế sẽ nằm ở môn vị, cản trở khả năng nổi

- FDDS cần sự có mặt của thức ăn để làm chậm tốc độ tháo rỗng dạ dày

- Thời gian lưu ở dạ dày bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như nhu động dạ dày,

pH, thức ăn Những yếu tố này thay đổi liên tục, không thể dự đoán chính xác

- Những dược chất như nifedipin hấp thu tốt ở đường tiêu hóa và chuyển hóa lần đầu ở gan, có thể không phù hợp bào chế dưới dạng FDDS

Hệ thuốc nổi ở dạ dày thường bao gồm 2 loại sau:

 Hệ tạo khí: Hệ tạo khí là hệ sử dụng tác nhân tạo khí natri hydrocarbonat (NaHCO3) kết hợp với acid citric hoặc một khoang chứa chất lỏng có thể khí hóa ở nhiệt độ cơ thể Thông qua các nghiên cứu trước đây, tỷ lệ tối ưu của acid citric và NaHCO3 là 0,76 : 1 Đồng thời, trong thành phần của hệ còn chứa các polyme có khả năng trương nở như hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC), chitosan Khi vào đến dạ dày, khí giải phóng sẽ bị nhốt trong lớp gel (do polyme trương nở tạo

Trang 22

thành) làm giảm tỷ trọng của hệ và hệ sẽ nổi trên bề mặt dịch vị [28] Hệ tạo khí được chia thành hệ sủi bọt và hệ chứa chất lỏng dễ bay hơi

Hình 1.4 Cơ chế giải phóng dược chất của hệ tạo khí [26]

- Hệ sủi bọt gồm viên nén nổi một lớp, viên nén nổi hai lớp và viên nén nổi đa lớp

- Hệ chứa chất lỏng dễ bay hơi: Hệ gồm một khoang chứa chất lỏng có thể khí hóa ở nhiệt độ cơ thể ví dụ ether, cyclopentan Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, hệ trương phồng lên và nổi trên bề mặt dịch vị [20]

 Hệ không tạo khí: chủ yếu dựa vào cơ chế trương nở của polyme Các tá dược thường được sử dụng trong hệ gồm có các tá dược tạo gel, có khả năng trương nở tốt như các dẫn chất của cellulose, polysaccharid, gôm hoặc các polyme tạo cốt như polycarbonat, polyacrylat, polymethacrylat, polystyren, chitosan, Carbopol (CP), natri alginat, v.v Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, các polyme sẽ trương nở để hệ đạt

tỷ trọng nhỏ hơn 1 cùng với lớp gel bao bên ngoài Thêm vào đó cấu trúc gel đóng vai trò là nguồn chứa dược chất giải phóng kéo dài, qua đó dược chất được giải phóng từ từ bằng cách khuếch tán chậm qua hàng rào gel Hệ không sủi bọt gồm nhiều dạng bào chế khác nhau như: vi cầu nổi, hạt alginat nổi, v.v… [20], [26], [28]

1.3.5.4 Hệ thuốc kết dính sinh học (Bioadhesive drug delivery systems - BDDS)

a Khái niệm kết dính sinh học

Kết dính sinh học là trạng thái mà hai vật chất, ít nhất một trong hai có bản chất sinh học được kết dính với nhau trong một thời gian dài bởi các lực liên kết bề mặt [14], [16]

b Ưu, nhược điểm của hệ kết dính sinh học

 Ưu điểm

- Kéo dài thời gian lưu của dạng bào chế tại vị trí hấp thụ, do đó tăng sinh khả

Trang 23

- Thời gian lưu ở dạ dày bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như nhu động dạ dày, pH, thức ăn Nhưng những yếu tố này thay đổi liên tục, không thể dự đoán chính xác

- Khi uống, dễ xảy ra trường hợp dạng bào chế dính ở thực quản

- Nếu hệ bào chế không kết dính được vào niêm mạc dạ dày thì quá trình giải phóng dược chất, hiệu quả điều trị giống như một viên quy ước thông thường [31]

c Quá trình và cơ chế kết dính sinh học

Quá trình KDSH xảy ra qua ba giai đoạn như sau [16]:

- Polyme thấm ướt và trương nở để tiếp xúc với biểu mô sinh học

- Polyme KDSH, chất nhầy thấm và phân tán vào nhau

- Hình thành các liên kết hóa học

Hình 1.5 Quá trình kết dính sinh học

(1)Giai đoạn tiếp xúc; (2)Giai đoạn kết dính; (3)Dạng thuốc; (4)Lớp dịch nhầy; (5)

Màng nhầy; (6)Vị trí hình thành liên kết

Trang 24

Hiện nay, có 5 lý thuyết chính giải thích cơ chế kết dính sinh học đã được thừa nhận:

- Thuyết thấm ướt: Đây là cơ chế được biết đến đầu tiên, chủ yếu áp dụng cho chất lỏng hoặc BDDS có độ nhớt thấp và thường đánh giá mức độ trải rộng của hệ giải phóng thuốc trên bề mặt chất nền sinh học Theo đó, kết dính như một quá trình thấm, các chất kết dính xâm nhập vào bề mặt chất nền, đông cứng lại và lưu trên bề mặt sinh học Thông số quan trọng cần xác định là góc tiếp xúc bề mặt sinh học, góc tiếp xúc càng nhỏ thì sự kết dính càng tốt Quá trình này xác định năng lượng cần thiết để chống lại sức căng bề mặt phân cách hai vật chất, cho phép chất kết dính lan rộng và bao phủ bề mặt sinh học [16], [37]

Hình 1.6 Chất kết dính lỏng lan rộng trên bề mặt tế bào mô

- Thuyết khuếch tán: sự khuếch tán phụ thuộc thời gian khuếch tán của chuỗi polyme KDSH vào mạng lưới chuỗi glycoprotein của lớp màng nhầy Đây là quá trình khuếch tán hai chiều với tỷ lệ thâm nhập phụ thuộc vào hệ số khuếch tán của các polyme tương tác Các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến quá trình này là: trọng lượng phân tử, mật độ liên kết ngang, tính linh động của chuỗi polyme Nhiệt độ môi trường cũng là yếu tố quan trọng [16], [37]

- Thuyết hấp phụ: Sự kết dính là kết quả của các liên kết sơ cấp và thứ cấp giữa polyme kết dính và bề mặt màng nhầy Những liên kết thứ cấp như liên kết hydro, lực hút Van der Waal có vai trò quan trọng nhất trong quá trình KDSH

- Thuyết tĩnh điện: sự kết dính xảy ra do sự chuyển điện tử giữa màng nhầy và

hệ KDSH phát sinh thông qua các cấu trúc điện tử khác nhau của chúng Kết quả cuối cùng của quá trình là sự hình thành lực hút tĩnh điện giữa hai lớp [28]

Trang 25

- Thuyết tách rời kết dính: Mô tả các lực cần thiết để tách rời hai bề mặt sau khi

kết dính Cường độ lực kết dính có thể được xác định thông qua lực tách rời nên cơ

chế này thường được áp dụng trong các thiết bị đo lực KDSH [16], [37]

d Polyme kết dính sinh học

Polyme KDSH là một thành phần không thể thiếu trong công thức viên nén kết

dính niêm mạc đường tiêu hóa

 Yêu cầu đối với polyme kết dính sinh học

Để có khả năng KDSH tốt, các polyme KDSH cần có các tính chất sau [42]:

- Không độc hại và không được hấp thu

- Có các nhóm chức hóa học có khả năng tạo liên kết hydro (carboxyl, hydroxyl,

amid, sulfat)

- Mang điện tích bề mặt

- Trọng lượng phân tử lớn

- Các chuỗi polyme có tính linh hoạt cao

- Sức căng bề mặt cho phép trải rộng bề mặt tiếp xúc với màng sinh học

 Phân loại polyme kết dính sinh học [16], [25]

Bảng 1.3 Phân loại polyme kết dính sinh học

Polyme

cation

Khả năng KDSH là do tương tác tĩnh điện giữa nhóm chức mang điện tích dương trong phân tử với nhóm sialic tích điện âm của glycoprotein màng nhầy

- Chitosan + Bản chất polysaccarid, sản phẩm deacetyl hóa một phần của chitin

+ Độc tính thấp, tương hợp sinh học tốt và có khả năng phân hủy sinh học + Tuy nhiên, chitosan là một base yếu

có pH khoảng 5,5; do đó không tan trong môi trường kiềm và trung tính như ruột non Vì vậy, không làm tăng hấp thu thuốc ở môi trường này Để tăng độ tan của chitosan, sử dụng chitosan được trimethyl hóa nhóm amin

- Carbopol + Carbopol là polyme KDSH phổ biến nhất hiện nay

+ KLPT: 1×106 - 4×106 (Dalton) + Độ nhớt:

Trang 26

nhầy Các polyme anion kết dính tốt hơn polyme cation và polyme không ion hóa

CP 934P: 29.400 – 39.400 cps (gel 0,5%)

CP 940P: 40.000 – 60.000 cps (gel 0,5%)

+ Carbopol rất ít tan trong nước nhưng

có khả năng trương phồng trong nước tạo gel, có pH acid Trung hòa với kiềm tạo gel có độ nhớt cao hơn, đặc hơn

+ Kết dính sinh học bằng liên kết hydro và lực Van der Waal giữa nhóm carboxyl của Carbopol với acid sialic của glycoprotein màng nhầy

- Natri alginat + Độc tính thấp, tương hợp sinh học tốt, không tan hoặc ít tan trong nước + Polyme hút ẩm nên cần bảo quản ở

độ ẩm tương đối thấp và nhiệt độ lạnh + Một số các nghiên cứu trước đây cho rằng alginat có khả năng KDSH tốt hơn so với polystyren, carboxyl methyl cellulose

Polyme

không

ion hóa

Khả năng KDSH kém hơn so với polyme anion và cation

Sự kết dính với chất nhầy không phụ thuộc vào pH hay

sự có mặt của các ion trong môi trường

- HPMC + Polyme thuộc nhóm hydrogel hay còn gọi là chất kết dính ẩm vì chúng cần độ ẩm mới kết dính

+ KLPT: 8,5×104 – 15×104 (Dalton) + Độ nhớt:

HPMC K4M 4.000 cps (dung dịch 2%)HPMC K100M 100.000cps (dung dịch 2%)

+ Hoạt tính bề mặt tốt, trương nở trong môi trường thân nước, các sợi liên kết chéo trong phân tử tạo thành cốt lưu trữ thuốc

Polyme KDSH

thế hệ 2

Giới hạn an toàn rộng, ít gây độc cho cơ thể, kết dính trực tiếp với bề mặt tế bào hơn là lớp chất nhầy bằng receptor đặc hiệu hoặc liên kết cộng hóa trị thay vì các cơ chế không đặc hiệu như polyme thế hệ trước

- Chitosan thiol hóa

- Lectin

Trang 27

1.3.5.5 Hệ kết hợp nổi, kết dính sinh học

Nhìn chung, mỗi hệ kiểm soát giải phóng thuốc ở dạ dày đều có ưu nhược điểm riêng Vì vậy, để giảm thiểu những bất lợi, hiện nay nhiều nghiên cứu đã tiến hành kết hợp hệ kết dính sinh học và hệ nổi, với mục đích đảm bảo dạng bào chế có thể lưu lại dạ dày trong một khoảng thời gian lâu hơn, hạn chế những tác động bất lợi trong đường tiêu hóa như tốc độ tháo rỗng không thể dự đoán chính xác, sự luân chuyển màng nhầy giới hạn thời gian khu trú của chất KDSH trên màng hay ảnh hưởng của lượng dịch vị có trong dạ dày đến khả năng nổi của viên [21]

Zheng J và cộng sự [43] đã tiến hành nghiên cứu vi cầu nổi, kết dính chứa clarithromycin Phương pháp bào chế: phân tán clarithromycin, ethylcellulose và chitosan trong diclorometan sau đó cho bốc hơi dung môi Vi cầu được bao alginat

và phân tán trong dung dịch chitosan để tạo thành vi hạt kết dính chitosan – alginat

– ethylcellulose (CAEMs) Kết quả nghiên cứu in - vitro cho thấy có 74% CAEMs

nổi trong hệ đệm acetat trong 8 giờ và 90% clarithromycin có trong CAEMs được

giải phóng sau 8 giờ Thử nghiệm kết dính in - vivo chứng tỏ sau 4 giờ có 61%

CAEMs còn lại trong dạ dày Nồng độ clarithromycin trong niêm mạc dạ dày của CAEMs cao hơn hẳn so với dạng dung dịch Do đó, CAEMs được coi là hệ phân phối thuốc đầy tiềm năng giúp tăng hiệu quả điều trị nhiễm H.pylori

Thông qua kết quả nghiên cứu có thể nhận thấy dạng bào chế kết hợp giữa nổi

và kết dính sinh học sẽ giúp dược chất có thể lưu lại lâu hơn trong dạ dày Kéo dài thời gian lưu thuốc dẫn đến tăng hấp thu thuốc sẽ rất hữu ích với những thuốc gặp vấn đề trong hấp thu ở đường tiêu hóa điển hình như ACV – một thuốc vừa có tính thấm kém lại có cửa sổ hấp thu hẹp ở đoạn đầu ruột non Do đó, bào chế viên nén ACV theo hướng kết hợp nổi và KDSH là một hướng nghiên cứu có triển vọng

1.4 Các nghiên cứu về hệ nổi, kết dính sinh học chứa acyclovir

1.4.1 Nghiên cứu bào chế hệ viên nén

Dias R.J và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén KDSH kiểm soát giải phóng dược chất (GPDC) chứa ACV Thí nghiệm được thiết kế theo mô hình 32 yếu

tố với các biến độc lập là CP 934P và HPMC K100M, những tá dược có ảnh hưởng

tới khả năng trương nở, KDSH và GPDC in - vitro Kết quả nghiên cứu cho thấy cả

9 mẫu viên bào chế đều có khả năng GPDC kéo dài 12 giờ Hai loại polyme sử dụng đều kết dính tốt trên niêm mạc dạ dày cừu Khi tăng nồng độ 2 polyme thì khả năng trương nở và lực KDSH của chế phẩm tăng trong khi khả năng GPDC giảm

Trang 28

Trong nghiên cứu này, khối lượng CP 934P thay đổi trong phạm vi hẹp (50 – 55 mg) so với HPMC K100M (45 – 135 mg) nên tác giả nhận thấy ảnh hưởng của HPMC K100M tới các biến đầu ra chiếm ưu thế hơn Thông qua những kết quả thu nhận được, công thức tối ưu được lựa chọn để làm cơ sở cho những nghiên cứu tiếp theo [19] Khả năng hòa tan và hấp thu của viên nén ACV KDSH bào chế có chứa natri lauryl sulfat ở các nồng độ khác nhau (2 – 4 %) với vai trò là chất tăng thấm và viên nén qui ước trên thị trường ACIVIR 200mg được nghiên cứu Mô hình ruột lộn được sử dụng để nghiên cứu tính thấm và khả năng KDSH của viên nén bào chế

Tác giả đã nghiên cứu tương quan giữa hòa tan và hấp thu in - vitro qua niêm mạc

ruột non gà để dự đoán ảnh hưởng của tốc độ hòa tan và thấm tới hấp thu thuốc từ viên nén bào chế và chế phẩm trên thị trường Kết quả nghiên cứu cho thấy viên nén qui ước có hệ số thấm của ACV thấp nhất 0,778×10-9 cm/giây Viên nén KDSH bào chế có hệ số thấm tăng theo nồng độ natri lauryl sulfat trong công thức, viên nén chứa 4% natri lauryl sulfat có hệ số thấm cao nhất 5,231×10-9 cm/giây, có triển vọng cải thiện SKD của ACV [18]

Panigrahy R.N và cộng sự [29] tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén ACV KDSH dạng cốt theo phương pháp dập thẳng, sử dụng các polyme KDSH CP 971P, natri alginat, HPMC K15M Các nghiên cứu về tương tác giữa các thành phần được phân tích bằng quang phổ hồng ngoại cho thấy không có sự tương tác giữa dược chất và polyme Kết quả thực nghiệm chứng minh tất cả các mẫu viên bào chế đều đạt chất lượng tốt về độ cứng (5 - 6 kg/cm2), mật độ (~ 1 g/cm3), hàm lượng dược

chất (> 90 %) và thời gian kết dính ex - vivo (> 12 giờ); trong đó CP 971P có khả

năng KDSH tốt hơn HPMC K15M và natri alginat Viên nén bào chế đều có khả năng trương nở tốt, GPDC kéo dài 12 giờ theo động học bậc không Nghiên cứu độ

ổn định của lô tối ưu cho thấy các đặc tính lý hóa của thuốc không thay đổi đáng kể sau 90 ngày bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40°C, độ ẩm tương đối 75%)

Safaa S El Gamal và cộng sự [32] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén nổi dạng cốt chứa ACV, sử dụng polyme HPMC 4000, compritol 888 và natri

bicarbonat Nghiên cứu khả năng nổi in - vitro chứng minh viên bào chế với 10%

NaHCO3 cho khả năng nổi tốt nhất Tăng lượng tá dược tạo khí không những không

có ảnh hưởng tốt đến thời gian nổi mà còn làm tăng nhanh quá trình giải phóng dược chất Tất cả mẫu viên bào chế đều thể hiện khả năng nổi tốt với thời gian tiềm

Trang 29

tàng dao động từ 35 - 160 giây và duy trì sự nổi trong suốt quá trình thử nghiệm (12 giờ) Thời gian tiềm tàng tăng khi tăng lượng HPMC 4000 Quá trình giải phóng dược chất tuân theo mô hình động học khuếch tán Higuchi Các nghiên cứu quang phổ hồng ngoại và DSC chỉ ra không có sự tương tác giữa dược chất và polyme Mẫu viên tối ưu được trộn thêm 100mg chất cản quang bari sulfat và tiến hành đánh giá thời gian lưu lại dạ dày trên người tình nguyện bằng phương pháp chụp X quang Kết quả nghiên cứu cho thấy viên lưu lại dạ dày trong thời gian là 5 giờ Đây

là một kết quả khả quan cho những nghiên cứu tiếp theo

Shahi S.và cộng sự [36] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén nổi ACV theo phương pháp dập thẳng, kết hợp 2 loại polyme làm chậm giải phóng: HPMC K15M và oxit polyethylen (Polyox WSR 303) Biến độc lập là nồng độ Polyox WSR 303 (X1) và HPMC K15M (X2); biến phụ thuộc là % ACV giải phóng ở thời điểm 3, 9 và 12 giờ (Q3, Q9, và Q12) Phân tích ANOVA và phân tích hồi quy cho thấy có sự tác động đáng kể của loại và tỷ lệ polyme tới các biến đầu ra Các thành phần khác của viên bao gồm tá dược tạo khí natri bicarbonat kết hợp với acid citric khan, polyvinyl pyrolidon (PVP K30) đóng vai trò là chất kết dính khô và tá dược độn là Avicel PH 102 Kết quả nghiên cứu cho thấy độ dày của tất cả mẫu viên dao động trong khoảng 4,98 ± 0,07 – 5,17 ± 0,1 mm; độ cứng đạt 5 kg/cm2 Thời gian tiềm tàng tăng khi độ cứng của viên tăng (> 5 – 6 kg/cm2) Các mẫu viên bào chế đều thể hiện khả năng nổi tốt với thời gian tiềm tàng (tlag) dưới 1 phút và duy trì sự nổi trong 12 giờ Thông qua kết quả nghiên cứu, công thức F2 với thành phần Polyox WSR 303 (50 mg) và HPMC K15M (15 mg) cho kết quả tốt nhất (thời gian tiềm tàng 9,73 ± 0,46; Q3:18,94 ± 1,20; Q9: 60,29 ± 0,96; Q12: 82,65 ± 0,75; độ cứng : 5,1 ± 0,123) Nghiên cứu độ ổn định của lô tối ưu cho thấy các đặc tính lý hóa của thuốc không có sự thay đổi đáng kể và hàm lượng dược chất vẫn đạt trên 100% trong 3 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc

Sapkal S.B và cộng sự [33] đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi, KDSH ACV dùng kết hợp cả 3 polyme: HPMC K100M, HPMC K15M và CP 934P, tác nhân tạo khí là natri bicarbonat kết hợp với acid citric Kết quả nghiên cứu cho thấy

cả 7 công thức với tỷ lệ polyme khác nhau đều thể hiện khả năng nổi in - vitro tốt,

trong đó công thức 7 chứa 280 mg HPMC K100M – 70 mg HPMC K15M – 100 mg

CP 934P có thời gian nổi kéo dài nhất (> 24 giờ) và sau 24 giờ giải phóng 99,45% ACV Lô 7 được nghiên cứu độ ổn định ở điều kiện lão hóa cấp tốc trong 2 tháng và

Trang 30

cho thấy không có sự thay đổi đáng kể về khả năng GPDC Do đó, công thức 7 được lựa chọn là công thức tối ưu để tiếp tục những nghiên cứu tiếp theo

Tavakoli N [39] và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế hệ nổi, KDSH chứa ACV theo phương pháp dập thẳng Các thành phần cơ bản của viên gồm tá dược tạo khí (natri hydrocarbonat kết hợp với acid citric), polyme KDSH HPMC K4M kết hợp với CP hoặc Natri carboxy methyl cellulose, Polyvinyl pyrrolidon, natri alginat Nghiên cứu khả năng nổi cho thấy viên chứa 15% tá dược tạo khí có

tlag là 10 - 30 giây, thời gian nổi kéo dài 24 giờ Sau 12 giờ, khoảng 60 - 90% ACV được giải phóng Tốc độ giải phóng dược chất giảm khi tăng tỷ lệ polyme Thông qua các kết quả nghiên cứu cho thấy viên bào chế với 15 % tá dược tạo khí, 20 – 30% HPMC K4M, 30 % NaCMC (hoặc 20 % PVP, 20 % natri alginat) có khả năng

nổi tốt và giải phóng dược chất in - vitro kéo dài Tóm lại, sự kết hợp của một

polyme cellulose (HPMC) với một hoặc nhiều polyme có nguồn gốc tự nhiên hoặc polyme được sản xuất bằng phương pháp tống hợp hóa học có thể bào chế một hệ nổi, KDSH đạt các yêu cầu về thời gian tiềm tàng, thời gian nổi, khả năng kết dính

và tốc độ giải phóng dược chất

Gần đây, tại trường ĐH Dược Hà Nội, đã có một số công trình nghiên cứu về dạng thuốc kết dính sinh học Điển hình là dạng viên nén ACV KDSH đặt phụ khoa GPKD trong vòng 12 giờ được bào chế với các polyme KDSH như CP 934P, HPMC E6, HPMC E15, Hydroxyl propyl cellulose và PVP Kết quả nghiên cứu cho thấy việc kết hợp CP 934P và HPMC E6 ở tỷ lệ thích hợp cho phép bào chế được viên nén ACV có khả năng KDSH tốt và kiểm soát giải phóng dược chất kéo dài 12 giờ [3] Để hoàn thiện nghiên cứu, đáp ứng nhu cầu thực tế, viên nén ACV KDSH đặt phụ khoa được tiếp tục nghiên cứu để kéo dài quá trình giải phóng dược chất 24

giờ Nghiên cứu đã bước đầu xây dựng mô hình đánh giá giải phóng in – vivo trên

thỏ Kết quả thu được đã chứng tỏ viên nén bào chế có khả năng KDSH tốt và kiểm soát GPDC kéo dài 24 giờ [4]

Tóm lại, hệ nổi, KDSH chứa ACV được tập trung nghiên cứu trong những năm gần đây và những kết quả thu được cho thấy những ưu điểm vượt trội của dạng bào chế này so với các viên quy ước thông thường Trong nước hiện chưa có đơn vị nào sản xuất hệ thuốc KDSH chứa ACV, vì vậy đề tài đặt vấn đề nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng chế phẩm này nhằm nâng cao hiệu quả điều trị của hoạt chất, đồng thời phát triển một hệ thuốc mới, có khả năng ứng dụng vào thực tiễn

Trang 31

Từ các nghiên cứu đã thực hiện, có thể rút ra một số nhận xét như sau:

- Phương pháp bào chế hay được sử dụng là phương pháp dập thẳng, rất ít nghiên cứu tiến hành bào chế viên theo phương pháp xát hạt ướt Nguyên nhân có thể do khả năng trương nở mạnh của các polyme KDSH trong môi trường thân nước, gây khó khăn trong quá trình xát hạt cũng như trong việc tìm kiếm một tá dược dính phù hợp

- Các polyme KDSH hay được sử dụng là Carbopol (CP 934P, CP971P), hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC K100M, HPMC K15M, HPMC K4M), natri alginat Các mẫu viên bào chế với các polyme trên ở tỷ lệ thích hợp đều đạt các yêu cầu chất lượng đã đề ra: kết dính tốt với niêm mạc dạ dày, kéo dài quá trình giải phóng dược chất trên 12 giờ Trong đó, Carbopol thể hiện khả năng kết dính tốt nhất do Carbopol liên kết với glycoprotein màng nhầy bằng liên kết hydro, lực Van der Waal, những liên kết đóng vai trò quan trọng nhất trong quá trình KDSH

- Để đảm bảo duy trì tốt khả năng lưu giữ thuốc ở dạ dày giúp cho quá trình hấp thu dược chất ổn định hơn, nhiều nghiên cứu đã tiến hành kết hợp hệ nổi và hệ KDSH Natri bicarbonat và acid citric là hai tá dược sinh khí hay được sử dụng với mục đích bào chế viên có thời gian tiềm tàng ngắn và thời gian nổi kéo dài 12 giờ Khi thử nghiệm trên người, viên bào chế cho thấy thời gian lưu tại dạ dày trên 5 giờ

1.4.2 Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân và hệ khác

Để kéo dài thời gian lưu trú của ACV trong dạ dày, Shadab M.D và cộng sự [35] đã tiến hành nghiên cứu bào chế vi cầu alginat và vi cầu chitosan KDSH bằng

kỹ thuật bốc hơi dung môi nhũ tương Các mẫu vi cầu alginat bào chế có kích thước trung bình 70,60 ± 2,44 μm Kết quả nghiên cứu vi cầu alginat cho thấy kích thước trung bình của các vi cầu tăng theo sự gia tăng nồng độ polyme và giảm khi gia tăng tốc độ khuấy Hiệu suất vi cầu hóa ACV đạt từ 51,42 − 80,46% Hiệu suất vi cầu hóa cao nhất, và khả năng kiểm soát giải phóng thuốc tốt nhất khi nồng độ calci chlorid 10% (kl/tt) và tỷ lệ thuốc : polyme là 1:4 Vi cầu tối ưu hóa có khả năng kết dính niêm mạc tốt 66,42 ± 1,01% Kỹ thuật phát xạ bằng tia Gamma được áp dụng

để đánh giá khả năng lưu trú vi cầu tại dạ dày thỏ ở những thời điểm khác nhau sau khi uống vi cầu cho thấy mẫu vi cầu tối ưu có thời gian lưu trú tại dạ dày trên 4 giờ

Vi cầu chitosan bào chế [34] có kích thước trung bình 31,62 ± 4,6µm với hiệu suất

vi cầu hóa đạt được trong khoảng 40,24 - 67,29 % Với tỷ lệ tác nhân liên kết chéo

2 ml dung dịch 25 % glutaraldehyd (tt/tt) và tỷ lệ ACV : polyme là 1 : 2 thì vi cầu

Trang 32

bào chế đạt hiệu suất vi cầu hóa và kiểm soát GPDC tốt Mẫu vi cầu chitosan tối ưu

có khả năng KDSH khá tốt (79,89  1,01 %) và có khả năng lưu trú trong dạ dày thỏ trên 6 giờ

Giri I.C và cộng sự đã nghiên cứu bào chế vi nang ACV KDSH kiểm soát giải phóng với một lớp bao của alginat và các polyme kết dính niêm mạc là natri carboxy methyl cellulose và methyl cellulose bằng kỹ thuật ion hóa cố định gel Vi nang tạo thành có độ trơn chảy tốt, hình cầu hoặc gần cầu, không dính nhau Hiệu quả nạp thuốc từ 38,60 % đến 70,35 % Kích thước hạt trung bình trong khoảng 409,25 đến 725 μm Phần trăm hàm ẩm của tất cả các mẫu vi nang trong giới hạn cho phép Chỉ số trương nở trong các công thức tăng lên khi nồng độ alginat tăng

Vi nang được tạo bởi natri carboxy methyl cellulose và alginat (FS1) cho khả năng

kết dính tốt trong thử nghiệm rửa trôi in - vitro ACV giải phóng từ vi nang KDSH

chậm và kéo dài trên 8 giờ, phụ thuộc nồng độ alginat Như vậy, vi nang KDSH alginat – NaCMC đã chứng tỏ có tiềm năng trong kiểm soát giải phóng ACV [23]

Phương pháp bốc hơi dung môi cũng bước đầu được nghiên cứu áp dụng để bào chế vi cầu ACV KDSH [46] Kết quả khảo sát cho thấy các mẫu vi cầu ACV bào chế có kích thước phân bố khá đồng đều trong khoảng 0,60 – 1,18 mm, hàm ẩm tương đối thấp (0,8 – 1,2 %), khối lượng riêng biểu kiến dao động trong khoảng 0,60 – 0,64 g/ml, khả năng trương nở khá tốt và khả năng giải phóng ACV kéo dài trên 8 giờ Hiệu suất tạo vi cầu và tỷ lệ vi cầu hóa đều phụ thuộc vào thành phần công thức Nghiên cứu khả năng kết dính trên niêm mạc đường tiêu hóa chuột của

vi cầu bào chế so với mẫu vi cầu ACV - ms (không KDSH, bào chế cùng phương pháp) cho thấy tới tận 6 giờ sau khi uống, vẫn còn trên 26 % lượng vi cầu còn được kết dính trên niêm mạc dạ dày Tỷ lệ vi cầu kết dính trên niêm mạc ruột non ở thời điểm 6 giờ vẫn rất cao (33 – 56 %) Tổng số vi cầu còn kết dính trên niêm mạc đường tiêu hóa tại vị trí hấp thu của các mẫu nghiên cứu ở các thời điểm nghiên cứu đều cao hơn nhiều so với mẫu ACV -ms Vì vậy có thể khẳng định việc kết hợp CP 934P với Ethyl cellulose ở tỷ lệ thích hợp đã góp phần kiểm soát khả năng GPDC đồng thời kéo dài thời gian lưu của thuốc trên niêm mạc dạ dày và ruột non

Trang 33

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.4 Nguyên liệu nghiên cứu

2.1.2 Thiết bị

- Rây 180, 250 m

- Cân kỹ thuật SARTORIUS

- Cân phân tích SARTORIUS có độ chính xác 0,1 mg

- Tủ sấy BINDER, HERAEUS

- Máy siêu âm ULTRASONIC LC 60H

- Thiết bị trộn lập phương ERWEKA

- Máy dập viên KORSCH EKO

Trang 34

- Máy hút ẩm EDISON ED – 12B

- Máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA TBH 200

- Máy đo độ ẩm SARTORIUS

- Máy đo khối lượng riêng biểu kiến ERWEKA SVM

- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GWF

- Máy đo pH EUTECH INSTRUMENTS pH 510

- Máy thử hòa tan ERWEKA DT 600

- Máy đo quang phổ UV – VIS HITACHI U1800

- Máy lọc nén

- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao HP 1260 ALIGENT

- Thiết bị đánh giá khả năng KDSH tự chế tạo từ cân kỹ thuật

- Micropipet và các dụng cụ thuỷ tinh

- Tủ vi khí hậu CLIMACELL

2.1.3 Động vật thí nghiệm

Động vật thí nghiệm được chọn là thỏ trắng trưởng thành, khoẻ mạnh, giống đực, có trọng lượng từ 2,0 - 2,5 kg, được nuôi dưỡng trong điều kiện dinh dưỡng đầy đủ, có kiểm soát, bỏ đói qua ngày và được uống nước tự do trước khi tiến hành thí nghiệm

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học

Viên nén ACV KDSH được bào chế theo phương pháp dập thẳng hoặc tạo hạt ướt với các thành phần dự kiến: Dược chất ACV 200mg, polyme KDSH (natri alginat, CP 934P, CP 940P, HPMC K4M, HPMC K100M), tác nhân tạo khí (natri hydrocarbonat), lactose, Avicel PH 101, Aerosil, magnesi stearat, talc

Các bước tiến hành bào chế viên nén ACV được thể hiện trong hình 2.7

Trang 35

Hình 2.7 Sơ đồ quy trình bào chế bằng phương pháp dập thẳng

2.2.2 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của khối bột kép trước khi dập viên

2.2.2.1 Định lượng acyclovir

 Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên và nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột viên tương ứng khoảng 0,1g ACV cho vào bình định mức 100ml, thêm 60ml dung dịch NaOH 0,1M và siêu âm hòa tan trong 15 phút Thêm dung dịch NaOH 0,1M vừa đủ đến vạch, lắc đều và lọc Hút chính xác 15ml dịch lọc cho vào bình định mức 100ml, thêm 50ml nước và 5,8ml dung dịch HCl 2M, thêm nước vừa đủ đến vạch Hút chính xác 5ml dung dịch trên cho vào bình định mức 50ml, thêm dung dịch HCl 0,1M vừa đủ đến vạch và lắc đều Đo độ hấp thụ ánh sáng của dung dịch thu được ở bước sóng hấp thụ cực đại 252nm, so sánh với mẫu ACV chuẩn có nồng độ 10 µg/ml

 Song song tiến hành với các mẫu placebo (không chứa dược chất), kết quả cho thấy mật độ quang của các mẫu này luôn < 1% so với mẫu chứa ACV xử lý trong cùng điều kiện

2.2.2.2 Xác định khối lượng riêng biểu kiến và chỉ số nén của khối bột

Thể tích biểu kiến của khối bột được đo trên máy ERWEKA SVM Một lượng bột có khối lượng xác định (m) được cho vào ống đong thể tích hình trụ Thể tích

Trang 36

khối bột ban đầu là V0 Ống đong được gõ cho đến khi thể tích không thay đổi, đọc

thể tích cuối cùng là V

Khối lượng riêng của khối bột ban đầu:

Khối lượng riêng biểu kiến của khối bột sau khi gõ:

Chỉ số nén Carr của khối bột:

Error! Reference source not found.

2.2.2.3 Xác định độ trơn chảy

Tốc độ chảy của khối bột được đo trên máy ERWEKA GWF, với đường kính lỗ phễu 12 mm Tốc độ chảy được tính theo công thức:

V = tgφ Trong đó: V: tốc độ chảy (g/giây)

φ: góc giữa đường thẳng biểu diễn sự phụ thuộc của khối lượng bột chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian)

2.2.2.4 Xác định hàm ẩm theo phương pháp mất khối lượng do sấy khô

Tiến hành trên cân xác định độ ẩm nhanh SARTORIUS Cân chính xác khoảng

1g bột, rải đều vào đĩa cân, đặt nhiệt độ 105°C, theo dõi và đọc kết quả

2.2.3 Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén bào chế

 Phương pháp HPLC pha đảo (áp dụng trong nghiên cứu độ ổn định)

- Thiết bị: Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao HP 1260 ALIGENT

- Điều kiện sắc ký:

Trang 37

 Cột sắc ký: Cột ZORBAX SB C18, kích thước cột 4,6 × 150 mm, đường kính hạt nhồi 5 µm; bảo vệ cột ZORBAX 300 SB – C18 (4,6 × 12,5 mm, 5 µm)

 Pha động: hỗn hợp dung dịch acid acetic 0,02M và methanol với tỷ lệ 97:3 (tt/tt)

 Tốc độ dòng 1 ml/phút

 Thể tích tiêm mẫu 20 µl

 Detector UV bước sóng 252 nm

2.2.3.2 Đánh giá khả năng giải phóng ACV từ viên bào chế

Khả năng GPDC của viên ACV bào chế được tiến hành trong các điều kiện sau:

- Thiết bị cánh khuấy, tốc độ khuấy 50 ± 1 vòng/phút

- Môi trường hoà tan: 900ml dung dịch acid chlohydric (HCl) 0,1M

- Nhiệt độ môi trường hoà tan: 37 ± 0,5oC

- Thời gian thử nghiệm: 8 giờ

- Lấy mẫu vào các thời điểm: 1 giờ, 2 giờ, 4 giờ, 6 giờ, 8 giờ

- Định lượng: đo mật độ quang của dung dịch ở bước sóng 252nm, so sánh với mẫu ACV chuẩn có nồng độ 10g/ml

Cách tính kết quả:

Nồng độ ACV chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ t được tính theo công thức:

Trong đó: Dto: Độ hấp thu của dung dịch thử

Co: Nồng độ dung dịch chuẩn (g/ml)

Do: Độ hấp thu của dung dịch chuẩn

 : Độ pha loãng ( = 5; 12,5; 25) Nồng độ ACV sau khi hiệu chỉnh trong mẫu ở lần hút thứ t được tính theo công thức:

Trong đó: Ct: Nồng độ ACV hiệu chỉnh ở lần hút thứ t (g/ml)

Cto: Nồng độ ACV chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ t (g/ml)

Trang 38

Vo: Thể tích dịch hoà tan đã hút (Vo = 10ml) V: Thể tích môi trường hoà tan (V = 900 ml)

Ct-1: Nồng độ ACV hiệu chỉnh ở lần lấy hút thứ t-1 (g/ml)

% ACV giải phóng tại thời điểm t được tính theo công thức sau:

Trong đó: Ct: Nồng độ ACV hiệu chỉnh ở lần hút thứ t (µg/ml)

2.2.3.3 Đánh giá khả năng KDSH

 Đánh giá khả năng KDSH in - vitro

- Xử lý niêm mạc dạ dày thỏ: Sau khi giết thỏ bằng cách bơm không khí vào tĩnh mạch vành tai, ngay lập tức phẫu thuật cắt lấy dạ dày Đem làm sạch bề mặt niêm mạc dạ dày bằng dung dịch nước muối sinh lý sao cho không làm mất lớp chất nhầy trên bề mặt Niêm mạc được sử dụng ngay sau khi xử lý, cắt thành những miếng có diện tích 4 cm2 ( 2×2 cm)

- Thiết bị dùng để xác định lực KDSH được mô tả trong hình 2.8

- Đánh giá lực KDSH: Gắn cố định niêm mạc dạ dày thỏ lên giá, làm ướt bề mặt niêm mạc bằng một thể tích chính xác 0,1ml dung dịch HCl 0,1M sau đó đặt viên thuốc lên niêm mạc Điều chỉnh cân thăng bằng Tác động lên viên thuốc một lực 200g trong 1 phút Cho nước trên buret nhỏ xuống cốc nhựa với tốc độ 3ml/phút đến khi viên thuốc bị tách ra khỏi bề mặt niêm mạc dưới tác động của trọng lượng nước Ghi lại khối lượng nước để xác định lực KDSH của viên thuốc Lực KDSH tính cho 1cm2 diện tích bề mặt viên được tính theo công thức:

F (N/cm2) = 0,00981 ×

S m

Trong đó: S là diện tích bề mặt viên (cm2) được quét hình ảnh và xác định bằng phần mềm Image J 1.46

Trang 39

Hình 2.8 Thiết bị đánh giá lực kết dính sinh học chế tạo từ cân Roberval

 Đánh giá khả năng KDSH in - vivo

- Người tình nguyện: DSCKII Lê Văn Thanh; giới tính: nam; tuổi: 48 – thành viên trong nhóm nghiên cứu

- Phương pháp đánh giá: nội soi sau khi uống thuốc Tiến hành nội soi tại Trung tâm chăm sóc sức khỏe cộng đồng, địa chỉ: 10 Lý Thường Kiệt - phường 11 - quận 10 - Tp Hồ Chí Minh, người thực hiện: BS Đinh Đức Minh

- Tiến hành: để có thể sơ bộ xác định khả năng KDSH của viên thuốc chúng tôi chọn thời điểm uống thuốc vào lúc nhu động dạ dày mạnh nhất sau khi ăn 2 giờ Người tình nguyện ăn sáng lúc 7 giờ, uống thuốc lúc 9 giờ

2.2.3.4 Đánh giá khả năng hút nước của viên thuốc

Viên thuốc được cho vào giỏ làm bằng thép không gỉ có kích thước mắt lưới 381m và cân xác định khối lượng ban đầu (W0) Sau đó giỏ thuốc được nhúng vào trong 100 ml nước cất ở nhiệt độ 25oC Sau từng khoảng thời gian nhất định giỏ thuốc được lấy ra, dùng giấy lọc thấm hết phần nước thừa trên bề mặt và cân xác định khối lượng (Wt) Khả năng hút nước của viên thuốc được xác định theo công thức:

Trong đó: Wt: Khối lượng của viên thuốc sau khi trương nở

Trang 40

W0: Khối lượng ban đầu của viên thuốc

2.2.3.5 Đánh giá khả năng nổi in - vitro

Viên thuốc được thả vào cốc chứa 100ml dung dịch HCl 0,1M Thời gian từ khi thử đến khi viên thuốc bắt đầu nổi lên trên bề mặt môi trường được tính là thời gian tiềm tàng (tlag) Tổng thời gian viên thuốc nổi trên bề mặt môi trường là thời gian nổi (tnổi)

2.2.3.6 Các phương pháp đánh giá khác:

- Lực gây vỡ viên

- Độ đồng đều khối lượng, độ đồng đều hàm lượng được thực hiện theo chuyên luận viên nén của DĐVN IV

2.2.4 Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nén ACV 200mg KDSH

- Đối tượng thử: 3 lô × 200 viên nén ACV 200 mg bào chế theo công thức tối ưu được đóng lọ chất dẻo HDPE có nắp đậy Mỗi lọ đựng 40 viên

- Điều kiện bảo quản:

+ Điều kiện thực: 2 tháng

+ Lão hóa cấp tốc: nhiệt độ 40 ± 2 0C, độ ẩm 75 ± 5 % trong 2 tháng

- Chỉ tiêu chất lượng khảo sát: hình thức viên, khối lượng, độ hòa tan, khả năng trương nở, khả năng kết dính sinh học…

 Tối ưu hoá công thức

Ảnh hưởng của các biến đầu vào được đánh giá bằng phần mềm FormRules 2.0 Công thức tối ưu được xác định dựa trên mạng thần kinh nhân tạo bằng phần mềm INForm 3.1

 Xử lý kết quả phân tích trong phòng thí nghiệm

- Tính giá trị trung bình:

Ngày đăng: 25/07/2015, 21:20

Nguồn tham khảo

Tài liệu tham khảo Loại Chi tiết
3. Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Minh Huệ và cộng sự (2010), “Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa giải phóng kéo dài”, Đề tài nghiên cứu khoa học cấp trường, Trường đại học Dược Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa giải phóng kéo dài”
Tác giả: Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Minh Huệ và cộng sự
Năm: 2010
4. Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Minh Huệ và cộng sự (2011), “Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá giải phóng in - vivo viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa giải phóng kéo dài 24 giờ”, Đề tài nghiên cứu khoa học cấp trường, Trường đại học Dược Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chế và bước đầu đánh giá giải phóng in - vivo viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa giải phóng kéo dài 24 giờ”
Tác giả: Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Minh Huệ và cộng sự
Năm: 2011
5. Doãn Thị Thu Hiền (2009), “Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa”, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa”
Tác giả: Doãn Thị Thu Hiền
Năm: 2009
6. Nguyễn Thu Hiền (2011), “Nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học giải phóng kéo dài”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chế vi cầu acyclovir kết dính sinh học giải phóng kéo dài”
Tác giả: Nguyễn Thu Hiền
Năm: 2011
7. Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Văn Bạch và cộng sự (2012), “Nghiên cứu bào chế viên nén Acyclovir phân tán trong nước”, Tạp chí y dược học quân sự Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chế viên nén Acyclovir phân tán trong nước”
Tác giả: Phạm Thị Minh Huệ, Nguyễn Văn Bạch và cộng sự
Năm: 2012
8. Trần Thị Thúy Nga (2009), “Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đặt phụ khoa”
Tác giả: Trần Thị Thúy Nga
Năm: 2009
10. Bùi Thị Hồng Nhung (2013), “Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén acyclovir kết dính sinh học đường tiêu hóa
Tác giả: Bùi Thị Hồng Nhung
Năm: 2013
11. Nguyễn Thu Quỳnh, Phạm Thị Minh Huệ, “Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa Acyclovir và Clorhexidin kết dính niêm mạc miệng”, Luận văn thạc sĩ dược học, Trường đại học Dược Hà Nội Sách, tạp chí
Tiêu đề: Nghiên cứu bào chế màng mỏng chứa Acyclovir và Clorhexidin kết dính niêm mạc miệng
12. Trường Đại Học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề về bào chế hiện đại, NXB Y học Hà Nội, tr.132 - 157.Tiếng Anh Sách, tạp chí
Tiêu đề: Một số chuyên đề về bào chế hiện đại
Tác giả: Trường Đại Học Dược Hà Nội
Nhà XB: NXB Y học Hà Nội
Năm: 2005
13. Arnal J., Gonzalez-Alvarez I., et al. (2008), “Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Acyclovir”, J. Pharm. Sci., 97(12), pp.5061 - 5073 Sách, tạp chí
Tiêu đề: et al." (2008), “Biowaiver monographs for immediate release solid oral dosage forms: Acyclovir”, "J. Pharm. Sci
Tác giả: Arnal J., Gonzalez-Alvarez I., et al
Năm: 2008
14. Bagul S.U, Ramakant V. R, et al. (2011) “Stomach specific drug delivery systems: A review”, IJPRD, 4(04), pp. 147 - 150 Sách, tạp chí
Tiêu đề: et al. "(2011) “Stomach specific drug delivery systems: A review”, "IJPRD
15. Bankar H.V., et al. (2011), “Design and evaluation of floating drug delivery based on matrix tablet of acyclovir”, International Journal of Pharmaceutical Research and Development, 3(6), pp. 192 - 200 Sách, tạp chí
Tiêu đề: et al. "(2011), “Design and evaluation of floating drug delivery based on matrix tablet of acyclovir”, "International Journal of Pharmaceutical Research and Development
Tác giả: Bankar H.V., et al
Năm: 2011
16. Carvalho H. S., Bruschi M. L., et al. (2010), “Mucoadhesive drug delivery systems”, Braz. J. Pharm. Sci., 46(1), pp. 1 - 17 Sách, tạp chí
Tiêu đề: et al. "(2010), “Mucoadhesive drug delivery systems”, "Braz. J. Pharm. Sci
Tác giả: Carvalho H. S., Bruschi M. L., et al
Năm: 2010
17. Chandel A., et al. (2012), “Floating drug delivery systems: A better approach”, International Current Pharmaceutical Journal, 1(5), pp. 110 - 118 Sách, tạp chí
Tiêu đề: et al." (2012), “Floating drug delivery systems: A better approach”, "International Current Pharmaceutical Journal
Tác giả: Chandel A., et al
Năm: 2012
18. Dias R., Sakhare S., et al. (2010), “In - vitro absorption studies of mucoadhesive tablets of acyclovir”, Indian J.Pharm. Educ. Res., 44(2), pp. 183 - 188 Sách, tạp chí
Tiêu đề: et al. "(2010), “"In - vitro "absorption studies of mucoadhesive tablets of acyclovir”, "Indian J.Pharm. Educ. Res
Tác giả: Dias R., Sakhare S., et al
Năm: 2010
19. Dias J. Remeth, Sakhare S. Sfurti, et al. (2009), “Design and develop ment of mucoadhesive acyclovir tablet”, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 8(4), pp. 231 - 239 Sách, tạp chí
Tiêu đề: et al." (2009), “Design and develop ment of mucoadhesive acyclovir tablet”, "Iranian Journal of Pharmaceutical Research
Tác giả: Dias J. Remeth, Sakhare S. Sfurti, et al
Năm: 2009
20. Dixit N., et al. (2011), “Floating Drug Delivery System”, Journal of Current Pharmaceutical Research, 7(1), pp. 6 - 20 Sách, tạp chí
Tiêu đề: et al." (2011), “Floating Drug Delivery System”, "Journal of Current Pharmaceutical Research
Tác giả: Dixit N., et al
Năm: 2011
21. Gaykar A.J. (2013), “Floating-bioadhesive tablets as innovate approach to gastroretention: A review”, World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 1(2), pp. 108 - 119 Sách, tạp chí
Tiêu đề: Floating-bioadhesive tablets as innovate approach to gastroretention: A review”, "World Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences
Tác giả: Gaykar A.J
Năm: 2013
22. Vu Thi Thu Giang, Pham Thi Minh Hue, et al. (2011), “Formulation of acyclovir mucoadhesive microspheres”, Proceedings of the 7th Indochina Conference on Pharmaceutical Sciences, Faculty of Pharmacy, Mahidol University, Bangkok, Thailand Sách, tạp chí
Tiêu đề: et al." (2011), “Formulation of acyclovir mucoadhesive microspheres”, "Proceedings of the 7th Indochina Conference on Pharmaceutical Sciences
Tác giả: Vu Thi Thu Giang, Pham Thi Minh Hue, et al
Năm: 2011
23. Giri I. C., Bhanja S., et al. (2010), “Design and evaluation of acyclovir mucoadhesive microcapsules”, International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 5(2), pp. 18 - 24 Sách, tạp chí
Tiêu đề: et al." (2010), “Design and evaluation of acyclovir mucoadhesive microcapsules”, "International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research
Tác giả: Giri I. C., Bhanja S., et al
Năm: 2010

TỪ KHÓA LIÊN QUAN

TRÍCH ĐOẠN

TÀI LIỆU CÙNG NGƯỜI DÙNG

TÀI LIỆU LIÊN QUAN

w