Nghiên cứu bào chế viên nén amoxicilin giải phóng kéo dài

2 Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 16 3 Mật độ quang của amoxicillin ở các nồng độ khác nhau 24 4 Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD sử dụng phối 8 Cô

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ 2008-2013)

HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

-*** -

TRẦN VĂN ĐẠT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ 2008 – 2013)

Người hướng dẫn:

1 TS Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện:

1 Viện công nghệ dược phẩm quốc gia

HÀ NỘI - 2013

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin được bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

T.S.Nguyễn Ngọc Chiến Th.S.Nguyễn Hạnh Thủy

đã tận tình hướng dẫn tôi trong suốt quá trình định hướng nghiên cứu và thực hiện khóa luận tốt nghiệp này

Xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, cán bộ, kỹ thuật viên Bộ môn công nghiệp dược đã giúp đỡ và tạo nhiều điều kiện thuận lợi cho tôi trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn

Xin gửi lời cám ơn chân thành tới toàn thể các thầy cô giáo, cán bộ và nhân viên của trường Đại học Dược Hà Nội – những người đã dìu dắt và giúp tôi trưởng thành qua năm năm học tập tại trường

Cuối cùng tôi xin bày tỏ lòng cám ơn đến gia đình, bạn bè đã luôn động viên khích lệ tôi trong suốt thời gian qua

Hà Nội, ngày 16 tháng 5 năm 2013

Sinh viên: Trần Văn Đạt

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN

DANH MỤC CHÚ GIẢI, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC HÌNH VẼ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2

1.1 Sơ lược về hệ thống nổi trong dạ dày 2

1.1.1 M ục đích bào chế hệ lưu thuốc tại dạ dày 2

1.1.2 K hái niệm về hệ thống nổi giải phóng kéo dài trong dạ dày 2

1.1.3

Phân loại hệ lưu thuốc tại dạ dày 4

1.1.4

Ưu nhược điểm của hệ lưu thuốc tại dạ dày 5

1.2 Một số nghiên cứu về amoxicilin và hệ nổi trong dạ dày 6

1.3 Đại cương về amoxicilin 12

1.3.1 C ông thức hóa học 12

1.3.2 T ính chất vật lý 12

ột số sản phẩm của amoxicilin trên thị trường 14

CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU – PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu và trang thiết bị 16

2.1.1 N

guyên liệu 16

2.1.2 T

hiết bị 16

2.2 Nội dung nghiên cứu 17

2.3 Phương pháp nghiên cứu 17

hương pháp đánh giá các yêu cầu của viên 19

CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 24

độ amoxicillin 24

3.1.1 Phổ UV – VIS của dung dịch amoxicillin 24

amoxicilin ở môi trường acid HCl pH 1,2 24

hảo sát một số yếu tố thuộc về công thức và quy trình có thể ảnh

hưởng tới chất lượng của viên 37

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 42 TÀI LIỆU THAM KHẢO

DANH MỤC CHÚ GIẢI, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

1 Các dạng bào chế amoxicillin trên thị trường 14

2 Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 16

3 Mật độ quang của amoxicillin ở các nồng độ khác nhau 24

4 Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD sử dụng phối

8 Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD thay đổi tỉ lệ

9 Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ

10 Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD tăng khối lượng viên và thay đổi tỉ lệ HPMC K15M và HPMC K100LV 35

11 Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên tăng khối

lượng viên và thay đổi tỉ lệ HPMC K15M và HPMC K100LV 36

12 Công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD thay đổi phương pháp bào chế, tỉ lệ tá dược trơn và lực dập viên 38

13 Phần trăm giải phóng dược chất (%) từ các mẫu viên thay đổi

phương pháp bào chế, tỉ lệ tá dược trơn và lực dập viên 38

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình Tiêu đề Trang

2 Sơ đồ quy trình bào chế viên nén nổi amoxicilin GPKD 19

3 Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nồng

độ dung dịch amoxicillin tại bước sóng 228nm 25

4 Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên sử dụng phối hợp 2

5 Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên sử dụng phối hợp 3

6 Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ polyme 33

7 Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ HPMC

8 Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên tăng khối lượng viên

và thay đổi tỉ lệ HPMC K15M với HPMC K100LV 36

9 Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên bào chế theo phương

10 Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi tỉ lệ tá dược

11 Đồ thị giải phóng amoxicillin từ các mẫu viên thay đổi lực dập viên 41

DANH MỤC CHÚ GIẢI VÀ CHỮ VIẾT TẮT

HPMC : Hydroxylpropylmethylcellulose

SKD : Sinh khả dụng

GPKD : Giải phóng kéo dài

ĐẶT VẤN ĐỀ

Với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học công nghệ, trong những năm qua, kĩ thuật bào chế đã có những bước tiến đáng kể để đáp ứng nhu cầu ngày càng cao của xã hội Một trong những thành tựu đó là ứng dụng bào chế viên nén nổi chứa amoxicilin với mục đích kéo dài thời gian giải phóng và hấp thu dược chất Amoxicilin là một kháng sinh nhóm betalactam với tác dụng kháng khuẩn tốt, thuốc được chỉ định trong các trường hợp nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, đường hô hấp dưới do liên cầu, viêm dạ dày do nhiễm khuẩn HP, phế cầu và các chủng nhạy cảm với amoxicilin… Tuy nhiên, do thời gian bán thải của amoxicilin tương đối ngắn (1h), cửa sổ hấp thu của amoxicilin tương đối hẹp đồng thời betalactam là nhóm kháng sinh phụ thuộc nồng độ do đó việc bào chế viên nén nổi amoxicilin giải phóng kéo dài sẽ làm tăng sinh khả dụng (SKD), tăng hiệu quả điều trị đồng thời làm giảm sự bất tiện do giảm số lần dùng thuốc trong một ngày Bên cạnh đó, amoxicillin được chỉ định điều trị viêm dạ dày do

nhiễm khuẩn HP (Helicobacter pylori) nên dạng bào chế nổi dạ dày sẽ tăng hiệu

quả điều trị

Dạng thuốc giải phóng kéo dài (GPKD) đã được nghiên cứu và phát triển rất phổ biến trên thế giới, trong đó viên nén nổi mới được nghiên cứu khá kỹ do những ưu điểm của nó

Với mong muốn phát triển dạng bào chế viên nén nổi GPKD, chúng tôi thực

hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén giải phóng kéo dài chứa

1 Xây dựng công thức bào chế viên nén nổi amoxicilin 500mg giải phóng

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

1.1.1 Mục đích bào chế hệ lưu thuốc tại dạ dày

Ban đầu, các dạng thuốc giải phóng kéo dài được bào chế với mục đích là để

có thể dự đoán và điều chỉnh được sinh khả dụng Tuy nhiên, trong quá trình phát triển dạng thuốc gặp một vài khó khăn về việc lưu giữ thuốc, không thể lưu giữ thuốc tại một vị trí hấp thu tối ưu trong một thời gian dài Bên cạnh đó, tốc

độ tháo rỗng của đường tiêu hóa dao động rất rộng và phụ thuộc vào nhiều yếu

tố như: trạng thái cơ thể, thức ăn… Do đó với những thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp thì sẽ gặp rất nhiều khó khăn trong việc dự đoán sinh khả dụng Bên cạnh

đó, thời gian tháo rỗng thuốc qua vùng hấp thu chính (phần đầu ruột non) lại khá nhanh nên điều đó có thể làm cho sự giải phóng dược chất từ dạng thuốc không được hoàn toàn, từ đó làm giảm sinh khả dụng cũng như hiệu quả điều trị chủa thuốc Chính vì thế, việc lưu giữ dạng thuốc cố định tại vị trí hấp thu thuận lợi trong một thời gian nhất định sẽ đem lại hiệu quả rất cao trong điều trị, đặc biệt với các thuốc có cửa sổ hấp thu hẹp cũng như có vấn đề về độ ổn định [6], [13]

1.1.2 Khái niệm về hệ thống nổi GPKD trong dạ dày

Hệ thống nổi GPKD trong dạ dày được hiểu đơn gian nhất là dạng bào chế mà khi vào tới dạ dày, hệ thống sẽ không đi xuống ruột ngay mà nhờ một cơ chế nào

đó hệ thống sẽ nổi trong dịch dạ dày và được lưu giữ lại ở đây trong một khoảng thời gian nhất định nhằm mục đích KDGP [6]

Về cách xác định thời gian nổi và tiền nổi: đây là một trong những yêu cầu quan trọng nhất đối với hệ nổi trong dạ dày vì nó quyết định tính chất cũng như mục đích bào chế viên Thời gian tiền nổi dao động từ 1-2 phút, nhưng không được kéo quá dài, vì như thế viên sẽ bị tháo rỗng xuống ruột trước khi nổi ổn

định được trong dạ dày Thời gian nổi cũng phải theo yêu cầu thời gian giải phóng của viên, nếu viên yêu cầu giải phóng 8h thì viên phải nổi đủ ít nhất 6h,

và 2h sau viên sẽ được tháo rỗng xuống ruột và hấp thu ở đó Nếu thời gian nổi quá nhanh, viên sẽ không đạt được yêu cầu giải phóng ban đầu

Về cách xác định thì người ta quan tâm đến đặc tính “nổi ổn định” của viên Điều này được định nghĩa là:”khi bề mặt viên tiếp xúc với bề mặt môi trường hòa tan trong suốt quá trình thử” hoặc “ một phần diện tích bề mặt viên tiếp xúc với không khí phía trên mặt thoáng trong suốt quá trình thử”

Thông thường, người ta có thể dùng phương pháp cảm quan để quan sát quá trình nổi của viên Ngoài ra người ta cũng có thử nghiệm một số mô hình quan sát bằng điện tử dựa theo nguyên tắc: sử dụng các chất phát hiện trên bề mặt viên, ví dụ như sử dụng các chất phát huỳnh quang Nhưng hiện nay phương pháp này cũng hạn chế được sử dụng vì khi bao thêm các chất phát hiện này bên ngoài viên dễ gây thay đổi tính chất của viên Một số thử nghiệm trên in vivo, người ta còn sử dụng BaSO4là chất cản quang trộn thêm vào viên và sử dụng tia

X để quan sát đường đi của viên trong hệ tiêu hóa, nhưng do BaSO4 là một chất

có tỷ trọng rất cao nên có ảnh hưởng nhất định tới khả năng nổi của viên [19], [22]

Hệ thống thuốc lưu giữ tại dạ dày được nghiên cứu từ khá sớm, vào những năm 1968 Ban đầu D.W.Davis khắc phục nhược điểm trên của viên giải phóng kéo dài bằng cách thiết kế viên có tỉ trọng nhỏ hơn 1g/ml (tỉ trọng của nước), do

đó viên có thể nổi trong môi trường dịch vị dạ dày và được lưu giữ ổn định ở đây trong một khoảng thời gian dài, đồng thời dược chất cũng được giải phóng với tốc độ đã định làm cho việc hấp thu triệt để hơn, từ đó dễ dàng dự đoán được

sinh khả dụng và kiểm soát tốt nồng độ thuốc trong máu Sau khi giải phóng hết,

tỉ trọng của hệ sẽ lớn hơn 1g/ml nên hệ sẽ được tháo rỗng khỏi dạ dày [8]

1.1.3 Phân loại hệ lưu thuốc tại dạ dày

chính là [6], [19]

+ Nguyên lý: có nhiều cấu trúc khác nhau nhưng nguyên lý chung là sẽ chứa các chất tạo khí trong điều kiện môi trường dịch vị dạ dày như: NaHCO3,

CaCO3….(có thể có hoặc không có thành phần acid: acid citric, acid tartaric…)

và kèm theo đó là các polyme trương nở có vai trò lưu giữ lượng khí này làm cho tỉ trọng viên nhỏ hơn 1g/ml Các thành phần này có thể được chia thành các lớp (chất tạo khí bên trong, polyme bên ngoài), hoặc được trộn đều rồi đem dập viên [19]

+ Ngoài ra thì người ta có thể sử dụng các “chất mang” chứa dược chất và chất tạo khí, sau đó các chất mang này sẽ được bao bằng một lớp polyme mỏng

sơ nước, ví dụ như ethyl cellulose (EC), khi đó EC không tan trong nước nhưng

sẽ cho nước thấm qua và tạo khí bên trong làm cho hệ nổi được [19]

+ Với hệ nổi sử dụng polyme là alginat thì quá trình diễn ra như sau: bột alginat được trộn cùng với CaCO3, khi vào trong môi trường acid của dạ dày, CaCO3sẽ phản ứng với acid tạo ra ion Ca2+

, ion Ca2+sẽ tạo phức với alginat và hình thành gel, đồng thời với quá trình đó CO2 sẽ bị bắt giữ vào gel và làm tỉ trọng viên nhỏ hơn 1g/ml [19]

+ Nguyên lý: Hệ lưu thuốc loại này nổi không phải do tạo khí mà dựa vào kích thước: sau khi được uống, thuốc đến dạ dày, trong môi trường này polyme

sẽ trương nở mạnh, nhờ đó kích thước hệ sẽ tăng mạnh và làm cho hệ được lưu giữ trong dạ dày mà không bị đẩy xuống ruột đồng thời khi trương nở thì có thể

tỉ trọng của hệ cũng giảm và làm hệ nổi Dạng cấu trúc này còn có tên gọi khác

là dạng nút (plug-type systems) do vị trí lưu giữ của nó thường gần cơ vòng môn

vị [19]

+ Một dạng không sinh khí nữa hay được sử dụng đó là dạng vi cầu nổi, khi

đó vi cầu sẽ được thiết kế rỗng bên trong (bay hơi pha nội bên trong vi cầu), do

đó tỉ trọng vi cầu nhỏ và có thể nổi trong dịch vị dạ dày [10], [19]

+ Ngược lại với các thiết kế làm giảm tỉ trọng viên, hệ lưu thuốc tại dạ dày có thể là các hạt có kích thước giống pellet có tỉ trọng lớn, khi uống vào dạ dày, hệ

sẽ lắng xuống dưới và được lưu giữ khá cố định tại các nếp gấp trên thành dạ dày

và giải phóng dược chất tại đó [16], [19]

+ Hệ lưu giữ thuốc tại dạ dày cũng có thể được lưu giữ nhờ các chất kết dính sinh học như các polyme như: Carbopol, chitosan… Đây là các polyme có khả năng kết dính cao nên dễ dàng bám dính vào thành dạ dày [19]

+ Một dạng nữa của hệ lưu thuốc tại dạ dày, đó là dạng thuốc thay đổi hình dạng có bản chất là những hình khối không tiêu hóa được thường cấu tạo từ polyethylen Khả năng lưu giữ tại dạ dày phụ thuộc vào cấu trúc và kích thước của hệ [16], [19]

1.1.4 Ưu nhược điểm của hệ lưu thuốc tại dạ dày

-Tăng cường hấp thu thuốc triệt để hơn và hấp thu đều hơn do dược chất được giải phóng cố định từ dạ dày nên tránh được sự thay đổi vị trí, môi trường hấp thu trong đường tiêu hóa làm giảm sự hấp thu

-Dạng thuốc tạo sự thuận lợi cho các thuốc có khả năng hấp thu tốt ở dạ dày

Năm 2007, Narayana R và các cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nổi ditilazem và nghiên cứu sự ảnh hưởng của các loại polyme khác nhau tới quá trình giải phóng, các polyme được chọn là các hydroxyl propyl methyl cellulose (HPMC) như: HPMC K100LV, HPMC K4M, HPMC K15M Các công thức có thể sử dụng đơn độc một polyme hoặc phối hợp hai polyme, hoặc kết hợp cả ba

và luôn đi kèm với một lượng Carbopol 940 NF cố định Tỷ lệ các polyme sử dụng thay đổi nhưng tổng khối lượng thì không đổi Kết quả nghiên cứu cho thấy, nếu sử dụng đơn độc các thành phần thì khả năng giải phóng giảm theo thứ

tự K15M > K100LV >K4M Còn khi kết hợp cả ba polyme cùng với Carbopol thì giải phóng chỉ đạt khoảng 60% sau 8 giờ Kết quả khi sử dụng đồng thời

K4M, K100LV cùng với carbopol cho kết quả giải phóng tốt nhất sau 8 giờ là

82,19% và động học giải phóng tuân theo động học bậc không [13]

Swati.C.J và cộng sự nghiên cứu lựa chọn polyme tối ưu để dung cho viên

nén nổi chứa propranolol hydroclorid bằng việc khảo sát 5 loại polyme khác

nhau: HPMC K4M, HPMC K100LV, HPC, gôm xanthan và natri alginat Tỷ lệ

polyme khi sử dụng riêng thay đổi từ 30%, 40%, 50% so với khối lượng viên

Kết quả nghiên cứu cho thấy việc sử dụng riêng rẽ các polyme: natri alginat,

HPC, HPMC K15M dù ở bất kì tỷ lệ nào cũng không đảm bảo kiểm soát giải

phóng do nhanh chóng bị hòa tan trong môi trường thử, với HPMC K4M tỷ lệ

30% cũng cho kết quả tương tự Khi kết hợp, việc sử dụng HPMC K4M ở các tỷ

lệ 40%, 50% phối hợp với gôm xanthan giúp cho viên giữ nguyên hình dạng và

không bị ăn mòn nhiều nhưng do gôm xanthan tạo gel tốt nhưng khả năng lưu

giữ khí kém nên vẫn không đảm bảo được khả năng nổi của viên Khi phối hợp

HPMC K4M với HPC thì thấy viên nổi nhanh, giữ nguyên được hình dạng trong

quá trình thử và giải phóng tương đương với viên đối chiếu Qúa trình thử trong

dạ dày sử dụng BaSO4 thêm vào viên và sử dụng X-quang để theo dõi quá trình

[20]

A.K.Hilton và P.B.Deasy đã nghiên cứu: đánh giá khả năng giải phóng của

amoxicilin từ dạng viên nén nổi trong dạ dày khi sử dụng các polyme khác nhau

Tác giả đã tiến hành khảo sát với rất nhiều polyme khác nhau, sử dụng đơn độc

và ở các tỉ lệ khác nhau so với khối lượng dược chất không đổi là 500mg

amoxicillin trihydrat Ngoài ra, nghiên cứu còn đánh giá ảnh hưởng của lớp bao

phim ethyl cellulose (EC) 2% đến giải phóng viên Kết quả nghiên cứu cho thấy,

việc sử dụng đơn độc các polyme thường không đảm bảo được cả hai yêu cầu vè

thời gian nổi cũng như tỷ lệ giải phóng dược chất, đơn cử như việc sử dụng natri

Comment [A1]:

alginat hay 1 số loại HPC sẽ đảm bảo thời gian nổi ổn định trong 6-8h, nhưng tỷ

lệ giải phóng chỉ dao động xung quanh khoảng 30%, còn nếu sử dụng HPMC K4M, MHEC (methyl hydroxy ethyl cellulose), thì giải phóng có thể đạt 100% sau 6h nhưng viên không đảm bảo được khả năng nổi đúng nghĩa trong suốt thời gian thử [7]

Selim.R cùng các cộng sự đã bào chế viên nén nổi theophylin và nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố như: loại polyme, tỷ lệ chất tạo khí và hàm lượng dược chất ảnh hưởng tới thời gian nổi và sự giải phóng dược chất Kết quả cho thấy việc sử dụng HPMC K100M làm giảm giải phóng dược chất so với sử dụng HPMC K15MRC( loại kiểm soát giải phóng), tuy nhiên thời gian nổi cũng như thời gian tiền nổi lại gần như không khác biệt nhiều Về tỷ lệ chất tạo khí, khi tăng hàm lượng lên thì thời gian tiền nổi sẽ giảm đồng thời tốc độ giải phóng dược chất sẽ tăng trong những giờ đầu, còn những giờ sau thì tốc độ gần như giống nhau, tuy nhiên khi tăng nồng độ chất tạo khí thì động học giải phóng càng khác biệt xa so với động học bậc không Khi tăng hàm lượng dược chất và giữ nguyên lượng polyme cũng như các thành phần tá dược khác thì lượng dược chất giải phóng lại giảm đi và thời gian tiền nổi tăng lên rõ rệt, nguyên nhân có thể do khi đó làm giảm tỷ lệ chất tạo khí so với dược chất, làm cho thời gian tiền nổi tăng và tốc độ giải phóng chậm đi [17]

Liandong.H cùng các cộng sự đã nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới sự giải phóng của viên nén nổi chứa dextromethorphan hydrobromid và sử dụng tối ưu hóa để thu được công thức tối ưu, sau đó nghiên cứu tiếp tục thử lâm sang trên người tình nguyện Tác giả nghiên cứu ảnh hưởng của các polyme HPMC K4M, K15M, K100M và nhận thấy: khi sử dụng K15M và K100M thì thấy tốc độ giải phóng không khác nhau mấy và chậm hơn so với sử dụng K4M Còn thời gian

tiền nổi cũng kéo dài hơn so với khi sử dụng K4M, trong khi đó thời gian nổi khi

sử dụng mỗi polyme đều kéo dài trên 24 giờ Khi khảo sát ảnh hưởng của tá dược hexadecanol (dùng với mục đích kiểm soát giải phóng và giảm thời gian tiền nổi) cho thấy khi tăng nồng độ từ 5% lên 9% thì phần trăm giải phóng dược chất giảm đi không đáng kể, tuy nhiên khi tăng tốc độ lên 12,5% thì phần trăm giải phóng giảm đi rõ rệt nhưng khi đó viên lại không đạt độ cứng cần thiết Nhóm tác giả sau đó sử dụng tối ưu hóa để tối ưu công thức với các tá dược: HPMC K4M, NaHCO3, hexadecanol thì thu được: HPMC K4M 10%, NaHCO312,5%, hexadecanol 9% Khi tiến hành thử nghiệm trên người tình nguyện thì kết quả thu được đồ thị giải phóng thuốc gần giống với viên đối chiếu còn AUC thì lớn hơn viên đối chiếu [12]

Shirsand.S.cùng các cộng sự đã nghiên cứu sự ảnh hưởng của 2 tá dược là HPMC K100LV và NaHCO3 tới giải phóng của levofloxacin trong viên nổi và sử dụng tối ưu hóa để tìm ra công thức tối ưu Kết quả cho thấy khi tăng hàm lượng K100LV lên thì thời gian tiền nổi tăng và phần trăm giải phóng dược chất lại giảm Còn khi tăng lượng NaHCO3 lên thì thời gian tiền nổi giảm và phần trăm giải phóng dược chất lại tăng Với việc sử dụng tối ưu hóa với hai biến đầu ra là

t50% và t70%thì thu được công thức chứa 40% HPMC K100LV và 32% NaHCO3

cho kết quả khả quan nhất Viên kéo dài 12 giờ cho t50%=5,9h và t70%=8,52h [18] Narendra.C.cùng các cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén nổi chứa metoprolol tartrat, sử dụng NaHCO3làm tác nhân tạo khí Nghiên cứu tập trung đánh giá sự ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất và polyme( gồm có NaCMC và HPMC) tới giải phóng dược chất Sau khi sử dụng tối ưu hóa để tìm ra công thức tối ưu nhất thì thu được các kết quả sau: nếu giảm tỷ lệ NaCMC: HPMC thì thời gian duy trì sự nổi tăng nhưng không đáng kể Trong khi đó nếu tăng tỷ lệ dược

chất: polyme từ 1:1 lên 1:2,5 thì thời gian nổi tăng lên rất mạnh, nhưng nếu tăng

từ 1:2,5 lên 1:4 thì thời gian nổi lại không tăng mấy Thời gian giải phóng t50%

cũng bị ảnh hưởng nhiều bởi tỷ lệ dược chất: polyme, nhưng ảnh hưởng là không

rõ ràng Ví dụ khi tăng tỉ lệ này từ 1:1 lên 1:2,5 thì t50%tăng khá mạnh, còn khi tăng từ 1:2,5 lên 1:4 thì t50%lại giảm nhẹ một chút Ngoài ra thì t50%cũng bị ảnh hưởng bởi tỷ lệ các polyme sử dụng, nhưng quy luật đều trong một giới hạn nhất định, vượt quá giới hạn đó sẽ không còn nằm trong quy luật nữa [14]

Năm 2003, M.T.Albarran cùng với L.V.Robles đã nghiên cứu ảnh hưởng của

tỷ lệ Carbopol 971P NF lên giải phóng amoxicilin Viên bào chế với mục đích GPKD, khối lượng amoxicilin là 875mg muối khan, tương đương với khoảng 1027mg dạng trihydrat Tỷ lệ carbopol sử dụng chạy từ 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40% khối lượng của viên nén Phương pháp bào chế là tạo hạt ướt, sau đó viên được dập bằng chày hình ovan, kích thước 7x21mm Kết quả nghiên cứu cho thấy dù sử dụng ở tỷ lệ nào thì động học giải phóng của amoxicilin cũng gần giống động học bậc 0 Kết quả đo ở mẫu 15%, tiến hành trong 2 môi trường, pH

=1,2 và pH = 7,4, sử dụng cả đo quang và HPLC để đánh giá thì thấy: ở pH =1,2 thì t50% đạt 5,7h và 6,07h (với 2 phương pháp đánh giá), còn ở pH= 7,4 thì t50%

đạt 38,3h và 37,07h Kết quả giải phóng tại thời điểm 8 giờ cho thấy, chỉ có 2 mẫu 15% và 20% là giải phóng trên 50%, còn lại các mẫu khác đều chưa đạt được 50% [15]

Năm 2006, Zanez Kerc và Jerneja Opara cùng các cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nang cứng phối hợp amoxicillin 500mg dạng muối khan với acid clavulanic 125mg Trong cốt viên, tác giả sử dụng polyme HPMC K100LV cùng với Avicel PH102,… bên ngoài, viên được bao bởi một lớp phim hỗn dịch gồm: Surelease: HPMC E6 tỷ lệ 60:40 hoặc 70:30, lượng bao là: 6,5mg/1cm2

Viên

được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô, dập bằng máy dập tâm sai, cỡ chày 7,4mm, độ cứng dao động trong khoảng 6-10Kp Cấu trúc viên gồm 2 phần, một viên nén 625mg giải phóng nhanh( chứa 500mg amoxicillin và 125mg acid clavulanic), phần còn lại là khối bột amoxicillin 875mg GPKD Nhóm tác giả nghiên cứu 3 mẫu, hai mẫu đầu có cấu trúc như trên, chỉ khác nhau ở tỷ lệ polyme của lớp bao phim bên ngoài, còn mẫu thứ ba chỉ gồm viên nén 625mg giải phóng nhanh mà không có lớp giải phóng kéo dài Quá trình thử cũng tiến hành tương tự các thử nghiệm trước đây, chỉ khác ở pH môi trường thử là đệm phosphate pH = 4,5 Kết quả nghiên cứu cho thấy: Ở lớp giải phóng kéo dài, mẫu B( tỷ lệ polyme bao là 70:30) sau 12 giờ chỉ giải phóng được gần 90%, trong 4 giờ đầu giải phóng rất chậm( 4 giờ đầu không được 15%), trong khi đó mẫu A(

tỷ lệ polyme bao là 60:40) thì giải phóng tốt hơn, chỉ sau 8giờ, giải phóng đã đạt hơn 98% và giải phóng trong 4 giờ đầu cũng khá tốt, sau 4giờ đạt trên 70% Ở viên hoàn chỉnh( gồm cả viên giải phóng nhanh và lớp giải phóng kéo dài) thì kết quả có chút khác nhau Ở mẫu A, viên tiếp tục giải phóng khá nhanh, trong 6h đầu viên đã giải phóng hơn 90% nhưng từ giờ thứ 6 đến giờ thứ 12, viên giải phóng rất chậm, đồ thị giải phóng gần như nằm ngang Ở mẫu B, viên tiếp tục giải phóng chậm trong 4h đầu( tính cả lớp giải phóng nhanh mới chỉ đạt chưa đến 40%, nhưng trong các giờ tiếp theo thì viên giải phóng khá đều, và sau 12h viên giải phóng ngang với mẫu A và đạt gần 95% hàm lượng dược chất [9]

1.3.Đại cương về amoxicilin

- Amoxicillin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm

aminobenzylpenicillin

- Công thức phân tử: C16H19N3O5S

- Khối lượng phân tử: 365,4

- Tên khoa học: acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 –

azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic [2], [23]

+ pH: 3,5 – 5,5

- Điểm chảy: 194°C [2], [3]

1.3.3 Tính chất hóa học

- Tính chất của amino acid

- Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng

- Phản ứng với thuốc thử ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling)

- Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [2], [3]

- Bền vững trong môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, SKD đường uống cao 70-90%

- Gắn với protein huyết tương 17-20%

- Đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau khoảng 1-2 giờ

- Phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy, nhưng dễ dàng khuếch tán khi não bị viêm

- 10-25% thuốc chuyển hóa thành acid peniciloic

- t1/2ngắn: 1-1.5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi Ở người suy thận,

t1/2 khoảng 7 - 20 giờ

- Thải trừ chủ yếu qua thận (80%), 50-70% thải trừ nguyên dạng ra nước tiểu [1], [4]

- Phổ rộng, tác dụng trên cả vi khuẩn Gram dương và âm

• Gram dương: liên cầu và tụ cầu không sinh β-lactamase Bị bất hoạt

bởi β- lactamase nên hầu như không có tác dụng với vi khuẩn tiết ra enzym này

• Gram âm: tác dụng trên cả chủng ưa khí và kỵ khí: Haemophilus

influenzae, Escherichia coli, Enterococci, Salmonella, Shigella

- Các chủng kháng amoxicillin: Pseudomonas, Klebsiella, Serratia,

Acinetobacter, Bacteroid và các Proteus indol (+) [1], [4]

1.3.6 Chỉ định,chống chỉ định

- Chỉ định

+ Điều trị nhiễm khuẩn: nhiễm khuẩn đường hô hấp trên, nhiễm khuẩn đường

hô hấp dưới do liên cầu khuẩn, phế cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn không tiết

penicilinase và H.influenzae

+ Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng, bệnh lậu, nhiễm khuẩn

đường mật, nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E.coli nhạy

cảm với amoxicilin

- Chống chỉ định

+ Trong các trường hợp mẫn cảm với các penicilin và cephalosporin, tăng bạch cầu đơn nhân nhiễm khuẩn [1], [4]

1.3.7 Một số dạng sản phẩm của Amoxicilin trên thị trường

Bảng 1: Các dạng bào chế amoxicillin trên thị trường

Augmentin Glaxo Smith

Kline

Amoxicillin: clavulanic 500mg: 125mg và 875mg: 125mg

Viên nén bao phim GPKD

Curam Sandoz Amoxicillin: clavulanic

500mg: 125mg và 875mg: 125mg

Viên nén phân tán GPN

Claminat Imexpharm Amoxicilin:clavulanic

500mg: 125mg

Viên nén bao phim GPKD Amoxicillin

500mg

Pharbaco Amoxicillin: 500mg Viên nén dài bao

phim

CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu và trang thiết bị

Bảng2: Nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm

1 Amoxicilin trihydrat

(dạng hạt compad) Trung Quốc USP 24

2 HPMC K4M Trung Quốc Nhà sản xuất

3 HPMC K15M Trung Quốc Nhà sản xuất

4 HPMC K100LV Trung Quốc Nhà sản xuất

5 Carbopol 940NF Anh Nhà sản xuất

6 HPMC E6 Trung Quốc Nhà sản xuất

7 Natrihydrophosphat Trung Quốc Nhà sản xuất

8 Talc Trung Quốc Nhà sản xuất

9 Magnesi stearat Malaysia Nhà sản xuất

10 Acid hydroclorid đđ Trung Quốc Nhà sản xuất

11 Nước cất Việt Nam DĐVN 3

2.1.2 Thiết bị

- Máy dập viên PYE UNICAM

- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT6000

- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH20

- Máy siêu âm LC 60H

- Máy đo pH EUTECH

- Máy thử độ mài mòn ERWEKA

- Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI 1900

- Cân phân tích SARTORIUS TE 214S

- Cân kỹ thuật METTLER

- Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức bào chế: thành phần

và tỉ lệ các tá dược đến các tính chất của viên

- Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc quy trình bào chế: lực dập viên, phương pháp bào chế đến các tính chất của viên

- Xây dựng công thức bào chế viên nén nổi amoxicillin GPKD

100 lần, sau đó quét phổ dung dịch trên từ bước sóng 600 nm đến 200 nm để thu được các đỉnh hấp thụ của amoxicilin.Từ đó xác định λmax

 Xây dựng đường chuẩn của amoxicilin trong dung dịch HCl pH 1,2 Pha các dung dịch amoxicilin trong pH 1,2 có nồng độ chính xác 8 µg/ml,

10 µg/ml, 12µg/ml, 14µg/ml, 16µg/ml

Tiến hành : cân chính xác khoảng 100,0 mg amoxicillin trihydrat vào bình định mức 100,0 ml, thêm môi trường, hòa tan bằng máy siêu âm, từ dung dịch trên đem pha thành dãy chuẩn như trên, sau đó tiến hành đo độ hấp thụ tử ngoại trên máy đo quang UV-VIS tại bước sóng hấp thụ cực đại của amoxicilin Đường chuẩn được xây dựng dựa trên mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ tương ứng của các dung dịch amoxicilin đã pha

2.3.2 Phương pháp bào chế viên nén nổi amoxicilin giải phóng kéo dài

+ Viên nén nổi amoxicilin được nghiên cứu có các thành phần cơ bản sau:

- Dược chất: amoxicilin trihydrat dạng hạt compad 500mg

- Các polyme: HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC K100LV, HPMC E6, Carbopol, tỷ lệ cũng như thành phần của các polyme được khảo sát để đảm bảo yêu cầu của viên

- Chất tạo khí CO2sử dụng là NaHCO3 (nồng độ thay đổi)

- Các tá dược chống dính và trơn chảy như: Talc, magnesi stearat, Aerosil sử dụng ở các nồng độ khác nhau

- Cỡ mẫu: mỗi công thức trộn bột của 30 viên sau đó tiến hành dập 20 viên + Phương pháp bào chế là phương pháp dập thẳng do dược chất là chất không bền với nhiệt và ẩm, công thức cuối khảo sát ảnh hưởng của phương pháp tạo hạt khô

+ Mô tả phương pháp bào chế:

- Cân và rây dược chất và các tá dược qua rây 180

- Trộn đều các khối bột với nhau theo nguyên tắc trộn đồng lượng

- Tá dược trơn chảy, chống dính thêm cuối cùng

- Cân khối lượng viên theo yêu cầu rồi đem dập bằng chày cối đường kính 12mm, lực dập 1,0 tấn bằng máy dập viên PYE UNICAM

- Với quy trình tạo hạt khô, các bước cũng diễn ra tương tự, sau đó viên được

cán thành hạt nhỏ, đem rây qua rây 1000µm và dập lại thành viên hoàn chỉnh

(chày cối và lực dập như trên)

+ Tiến hành bào chế viên đồng thời với khảo sát tỷ lệ cũng như thành phần

các tá dược như: polyme, tá dược trơn, ảnh hưởng tới tính chất của viên trong

đó quan trọng nhất là yêu cầu GPKD và thời gian nổi của viên

+ Sơ đồ quy trình bào chế viên nén nổi amoxicilin GPKD:

2.3.3.1 Phương pháp thử độ hòa tan viên amoxicilin giải phóng kéo dài

Amoxicilin trihydrat,

Tá dược các loại

Cân, rây bột nguyên liệu

Trộn bột (trộn tá dược trơn sau cùng)

Dập viên