Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài

Các dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng màng bao có 2 loại: - Màng bao hòa tan: Dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm thường dùng các polyme thân nước như HPMC, Natri carboxylmeth

HÀ NỘI – 2013

Người hướng dẫn:

Th.S Nguyễn Hạnh Thủy

Nơi thực hiện:

1 Viện Công nghệ dược phẩm Quốc gia

2 Bộ môn Công nghiệp dược ĐH Dược HN

HÀ NỘI – 2013

LỜI CÁM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cám ơn chân thành tới thầy giáo, cô giáo:

TS Nguyễn Ngọc Chiến Th.S Nguyễn Hạnh Thủy

Là người đã chỉ bảo tận tình và hướng dẫn tôi trong suốt thời gian qua, giúp tôi từng bước nâng cao nhân thức và phương pháp luận để có thể hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn chân thành tới các thầy cô giáo bộ môn Công nghiệp dược và các anh chị kỹ thuật viên đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi trong suốt thời gian làm thực nghiệm khoa học

Nhân dịp này tôi cũng xin gửi tới toàn thể giảng viên, cán bộ trường Đại học Dược Hà Nội lời cám ơn chân thành vì sự dạy bảo, dìu dắt tôi trong những năm học tập tại trường

Và cuối cùng cho phép tôi được bày tỏ lòng biết ơn vô hạn tới cha mẹ, người thân, bạn bè – những người luôn dành cho tôi sự chia sẻ, quan tâm, giúp đỡ tận tình

Hà Nội, ngày 16 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Trịnh Phương Thảo

1.2.2 Ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng

2.3.2 Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid giải

2.3.3 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet 18 2.3.4

So sánh sự giống nhau giữa 2 đồ thị biểu diễn giải phóng

dược chất theo thời gian của mẫu thử và viên đối chiếu

Glucophage XR 500mg

22

3.1

Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ giữa mật độ

quang và nồng độ metformin hydroclorid trong dung dịch

đệm phosphat pH 6,8 tại bước sóng 232nm

23

3.1.1 Phổ UV của dung dịch metformin hydroclorid trong môi

3.1.2 Xây dựng đường chuẩn của metformin hydroclorid trong

dung dịch đệm phosphat pH 6,8 tại bước sóng 232nm 23 3.2 Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid 24

3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức của

3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng của điều kiện sấy sau khi bao tới sự hoàn

3.3.4 So sánh 2 đồ thị giải phóng dược chất giữa CTB13 và viên

3.4 Tiêu chuẩn cơ sở của pellet metformin hydroclorid và pellet

metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 42

BẢNG CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT

BP : Dược điển Anh (The Bristish Pharmacopoeia)

DĐVN : Dược điển Việt Nam

NaCMC : Natri carboxymethylcellulose

PEG : Polyethylen glycol

PVP : Polyvinyl pyrolidon

TCCS : Tiêu chuẩn cơ sở

TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TDKD : Tác dụng kéo dài

TEC : Triethyl citrate

Tg : Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (glass transition temperature) TKHH : Tinh khiết hóa học

USP : Dược điển Mỹ (The United State Pharmacopoeia)

DANH MỤC CÁC BẢNG

2 Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của các nguyên liệu 16

4 Mật độ quang của dung dịch metformin hydroclorid tại các nồng

7 Ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng tạo pellet 25

8 Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ

10 Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ phối

hợp Avicel PH 101 và lactose khác nhau:

27

11 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp Avicel

PH 101: lactose khác nhau

27

12 Các công thức bào chế pellet với tỷ lệ tá dược trơn khác nhau 28

13 Hiệu suất tạo pellet các công thức sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác

15 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp talc:

magnesi stearat khác nhau

29

16 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có thời gian ủ khác nhau 30

17 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có thời gian vo khác nhau 30

18 Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tốc độ vo khác nhau 31

19 Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet metformin hydroclorid

nhân

32

20 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thông số bao tới quá trình bao 32

21 Đánh giá độ ổn định và tính chất của màng bao GPKD trong

những điều kiện ủ khác nhau

34

24 Các công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100 37

25 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của thay đổi độ dày màng bao 39

26 So sánh % giải phóng dược chất giữa CTB 13 và viên đối chiếu 41

27 Tiêu chuẩn cơ sở của pellet metformin hydroclorid và pellet

metformin hydroclorid giải phóng kéo dài

42

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 3 Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của mật độ quang vào nồng độ dung

dịch metformin hydroclorid trong dung dịch đệm phosphat pH 6,8

Hình 9 % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát ảnh hưởng của

thời gian sấy

40

Hình 10 Đồ thị giải phóng của CTB13 và viên nén Glucophage XR 500mg 41

Với sự phát triển của khoa học công nghệ, tính chất công việc cũng đem lại cho con người ngày càng nhiều áp lực Đi kèm với nó, trên thế giới hiện nay xuất hiện nhiều bệnh là hậu quả của thời đại công nghiệp như: bệnh về tim mạch, bệnh tiểu đường, bệnh về thần kinh,…trong đó, số lượng bệnh nhân mắc tiểu đường đang gia tăng nhanh chóng trong thời gian gần đây, đặc biệt là bệnh tiểu đường typ 2 Hiện nay ở Việt Nam bệnh đái tháo đường là một căn bệnh phổ biến, thường gặp, chiếm

từ 1-2,5% dân số và có tỷ lệ tử vong cao nhất trong các bệnh nội tiết Trên thị trường đã có nhiều dạng biệt dược với các dược chất và dạng bào chế đa dạng điều trị đái tháo đường typ 2, trong đó có metformin Hiện nay, ngoài dạng bào chế giải phóng nhanh, metformin đang được nghiên cứu để phát triển dạng bào chế giải phóng kéo dài

Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài” với các mục tiêu sau:

1 Xây dựng được công thức bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài

2 Đề xuất được tiêu chuẩn cơ sở cho pellet bào chế được

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược về pellet

1.1.1 Khái niệm

Pellet là những “hạt thuốc nhỏ” có dạng hình cầu hoặc gần như hình cầu, thường có đường kính từ 0,25 đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau Pellet không phải là một dạng bào chế hoàn chỉnh mà chỉ là những chế phẩm trung gian được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén Pellet thường được bao màng bảo vệ, kháng dịch vị hay kiểm soát giải phóng [2], [5], [25]

1.1.2 Ưu nhược điểm của pellet

Ưu điểm:

- Hạn chế được tác dụng kích ứng tại chỗ của dược chất, giảm bớt nguy cơ gây tổn thương niêm mạc dạ dày do pellet dễ dàng phân tán đều khắp trong dạ dày

- Giúp quá trình hấp thu dược chất xảy ra nhanh hơn, triệt để hơn

- Khắc phục hiện tượng dồn liều hoặc hiện tượng viên không rã trong dịch ruột

- Kết hợp được các dược chất tương kị với nhau trong cùng một viên hay nang thuốc

- Thuận lợi cho việc bao màng

- Dễ dàng thu được các nang thuốc hoặc viên nén có khối lượng hoặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao hơn so với bột thuốc hoặc hạt thuốc

- Điều khiển được quá trình giải phóng dược chất từ dạng thuốc để tạo ra các chế phẩm thuốc có tác dụng kéo dài [2], [5]

Nhược điểm:

- Quy trình bào chế thường kéo dài và chi phí khá cao

- Pellet mới chỉ là sản phẩm trung gian Muốn trở thành chế phẩm thuốc phải đưa các pellet vào nang cứng hoặc dập viên

- Khi xây dựng công thức bào chế pellet với dược chất có hoạt tính mạnh cần phải thêm một lượng tá dược trơ pha loãng thích hợp với kích thước vỏ nang dự định dùng để đóng pellet đó [5]

1.1.3 Thành phần của pellet

Tá dược đưa vào giúp cho pellet có độ bền cơ học thích hợp, không bị vụn bở trong quá trình sản xuất, đảm bảo độ đồng nhất về hình dạng, tính chất bề mặt, kích thước và tốc độ giải phóng dược chất Các tá dược thường dùng trong pellet gồm: [2], [5]

Bảng 1: Một số tá dược dùng trong công thức bào chế pellet

từ 1- 99% tổng khối lượng pellet

Phối hợp ở dạng lỏng cho khả năng liên kết tốt hơn khi dùng ở dạng bột

Một số polyme như hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), polyvinylpyrolidon (PVP)…

Talc, magnesi stearat…

Tá dược rã

Tá dược rã giúp cho các dược chất trong pellet giải phóng tức thời Cơ chế rã của pellet có thể theo cơ chế trương nở, dẫn nước vào trong lòng pellet, hòa tan

Thường dùng natri starch glyconat, cros povidon, cros carmellose…

Avicel) Avicel PH 101 là tá dược có khả năng chịu nén, trơn chảy tốt và rã tốt

Dung môi Đóng vai trò quan trọng trong sự kết tụ,

tạo khối ẩm, ép đùn và làm cầu hạt

Thường dùng nước cất, cồn

1.1.4 Các phương pháp bào chế pellet

Có rất nhiều phương pháp bào chế pellet, bao gồm các phương pháp sau [5]:

Phương pháp đùn-tạo cầu

Phương pháp bồi dần

Phương pháp phun sấy

Phương pháp phun đông tụ

Phương pháp đùn tạo cầu

Đùn - tạo cầu là phương pháp được áp dụng rộng rãi nhất trong công nghiệp sản suất thuốc đi từ sản phẩm trung gian là pellet Các giai đoạn trong phương pháp đùn tạo cầu được tóm tắt theo sơ đồ sau:

Hình 1: Sơ đồ bào chế pellet bằng phương pháp đùn – tạo cầu

Các giai đoạn chính ảnh hưởng đến chất lượng pellet [5]:

Dược chất, tá dược được nghiền, rây thành bột có kích thước thích hợp

Trộn bột khô

Nhào trộn thành khối bột ẩm, đủ dẻo

Tá dược dính lỏng

Đùn và cắt các đoạn sợi hình trụ Tạo cầu các đoạn sợi thành pellet

Làm khô pellet

Tạo khối bột ẩm

- Tá dược dính, dung môi: có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng hình thành liên

kết giữa các tiểu phân dược chất và tá dược, nếu lượng tá dược dính quá ít, liên kết không hình thành sẽ không tạo được pellet, ngược lại, tá dược dính quá nhiều sẽ khiến pellet có hình dùi trống, không tạo được hình cầu hoàn chỉnh

- Thời gian ủ: Thời gian ủ đủ để pha lỏng phân bố cân bằng trong trong toàn bộ khối ẩm, tạo khối ẩm có đủ độ dẻo cần thiết trong quá trình tạo cầu sau khi đùn

- Hàm ẩm: Độ ẩm của khối bột là yếu tố quan trọng nhất trong quá trình tạo pellet Quá trình đùn yêu cầu khối bột phải đủ dẻo để hình thành sợi đùn, nhưng nếu quá dẻo sẽ khiến khối bột bị dính lại với nhau trong quá trình đùn và vo [5]

Đùn

- Tốc độ đùn: Tốc độ đùn quá cao cho sợi đùn có bề mặt thô ráp, sinh ra nhiều bột mịn và thu được pellet có kích thước khác nhau [5]

-Kích thước mắt sàng: sử dụng mắt sàng có kích thước khác nhau cho các pellet

có đường kính khác nhau Tùy theo mục đích sử dụng pellet để chọn mắt sàng có kích thước phù hợp

Tạo cầu

- Tốc độ tạo cầu: Tốc độ tạo cầu lớn sẽ tạo nhiều bột mịn nếu sợi không đủ ẩm;

ngược lại, nếu sợi đủ ẩm, số lượng các tiểu phân mịn giảm, đồng thời đường kính trung bình của pellet tăng

- Thời gian tạo cầu: Tăng thời gian tạo cầu sẽ thu được pellet có kích thước đồng nhất, chắc, tỷ trọng lớn hơn, pellet có dạng cầu hoàn chỉnh hơn

- Lượng đưa vào máy tạo cầu: Tăng khối lượng một mẻ tạo cầu làm tăng độ

cứng và giảm độ cầu của sản phẩm [5]

1.2 Thuốc tác dụng kéo dài

1.2.1 Khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại

 Khái niệm

Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất

trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc 8

 Ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài

*Ưu điểm:

- Duy trì nồng độ dược chất trong máu ở phạm vi điều trị, hạn chế sự dao động

nồng độ thuốc trong máu, nên giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giúp người bệnh dễ tuân thủ chỉ dẫn của thầy thuốc; đồng thời là nâng cao sinh khả dụng của thuốc, giảm tổng liều cho

cả đợt điều trị, giảm sự tích lũy thuốc, mang lại hiệu quả kinh tế cao [8]

*Nhược điểm: thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao; thuốc

không thải trừ được ngay ra khỏi cơ thể; ngoài ra, chỉ có một số dược chất bào chế được dưới dạng TDKD [8]

 Các hệ thuốc tác dụng kéo dài dùng theo đường uống

Có nhiều hệ TDKD dùng theo đường uống với các cơ chế giải phóng dược chất khác nhau [8]

 Khuếch tán: cốt trơ khuếch tán, màng bao khuếch tán

 Hòa tan: hệ cốt hòa tan, màng bao hòa tan

 Ăn mòn: hệ cốt ăn mòn

 Thẩm thấu: hệ thẩm thấu (bơm thẩm thấu)

1.2.2 Ứng dụng của pellet trong bào chế các dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng màng bao

Các dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng màng bao có 2 loại:

- Màng bao hòa tan: Dược chất được bao bởi một màng hòa tan chậm (thường

dùng các polyme thân nước như HPMC, Natri carboxylmethylcellulose (NaCMC), gôm, gelatin…) hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa (như Eudragit, sáp, dầu hydrogen hóa…), đóng vai trò là hàng rào làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc [8

- Màng bao khuếch tán: Dược chất được bao bởi một màng polyme không tan

trong dịch tiêu hóa nhưng có khả năng thấm nước (như ethylcellulose (EC), polyvinyl acetat, hỗn hợp Eudragit…), đóng vai trò là hàng rào khuếch tán kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất [8

Cơ chế giải phóng dược chất: nước từ ngoài môi trường thấm vào màng, làm

màng hút nước, trương nở (giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng tùy theo khả năng thấm môi trường của màng phụ thuộc các tá dược tan trong nước có trong thành phần màng) tạo nên những kênh dẫn nước, đưa nước vào hòa tan dược chất bên trong và khuếch tán ra môi trường bên ngoài, trước đó dược chất cần được phân

bố bão hòa trong màng Với hệ đã bảo quản lâu, dược chất đã được khuếch tán vào màng trong thời gian bảo quản [8], [12]

Ưu điểm: có thể đạt được sự giải phóng dược chất theo động học bậc 0 tại

những thời điểm ban đầu; có thể điều chỉnh tốc độ gải phóng dược chất bằng cách thay đổi thành phần (polyme) và độ dày màng bao [8]

Nhược điểm: Khó áp dụng với các dược chất có phân tử lượng lớn, kích thước

phân tử cồng kềnh, dược chất là polyme hay dược chất ít tan vì khả năng khuếch tán kém, giảm hiệu quả điều trị Với các dược chất tác dụng mạnh, phạm vi điều trị hẹp nếu có khiếm khuyết về mặt bào chế (màng bao thủng, rách,…) sẽ gây giải phóng nhanh, nguy hiểm cho người sử dụng [8]

Thành phần màng bao gồm có:

 Polyme kiểm soát giải phóng dược chất là các polyme không tan trong nước

như EC, Eudragit RL, Eudragit RS… Nhiều polyme thích hợp cho dạng bao màng

giải phóng kéo dài đã được chuyển thành dạng hỗn dịch cùng với các thành phần khác của màng bao và bán trên thị trường với các tên thương mại như Aquacoat(chứa EC), Surelease (chứa EC), Pharmacoat (chứa HPMC) [16]

 Chất hóa dẻo: như dibutylphtalat, triethylcitrat (TEC), polyethylglycol

(PEG)… ở điều kiện nhiệt độ thường, các polyme có tính giòn, màng bao dễ nứt vỡ

vì nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh của các polyme cao hơn so với nhiệt độ thường, do vậy trong công thức màng bao phải sử dụng chất hóa dẻo để làm giảm nhiệt độ

chuyển hóa thủy tinh, tăng tính mềm dẻo của màng, giảm hiện tượng nứt vỡ và cải thiện khả năng bám dính của màng vào nhân bao Việc lựa chọn chất hóa dẻo phụ thuộc loại polyme sử dụng, chất hóa dẻo phải được trộn lẫn vào polyme [16], [21]

Độ nhớt của chất hóa dẻo rất quan trọng, ảnh hưởng đến tính thấm màng bao, độ dính, độ tan, độ bền của màng bao Tỷ lệ chất hóa dẻo trong công thức có thể thay đổi từ 1 – 50% so với khối lượng polyme [6]

TEC là chất lỏng không màu, không mùi, thường được sử dụng làm chất hóa dẻo trong một số màng bao dùng EC làm polyme kéo dài giải phóng dược chất Kết

quả thử in vitro cho thấy màng bao dùng chất hóa dẻo là TEC có khả năng kiểm

soát giải phóng tốt do TEC tan trong nước tạo những lỗ trên màng bao, giúp hoạt chất khuếch tan nhanh hơn [24]

 Chất chống dính: làm pellet chuyển động tự do, dễ dàng, giảm hiện tượng

dính giữa pellet và thiết bị hay giữa các pellet trong quá trình bao Thường sử dụng chất chống dính là talc, magnesi stearat…

 Dung môi: là phương tiện hình thành màng bao trên nhân Dung môi phải

hòa tan hoặc phân tán polyme hoặc các hợp chất khác để đảm bảo thu được màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp Nước là dung môi ưu tiên lựa chọn hàng đầu vì rẻ, không độc, không gây ô nhiễm môi trường Tuy nhiên quá trình làm khô với dung môi nước thường lâu, đòi hỏi thiết bị phải có khả năng sấy khô tốt, nên thường dùng các dung môi có khả năng bay hơi mạnh như ethanol tuyệt đối…[6]

Phân loại: Eudragit được phân thành 2 loại:

- Eudragit phụ thuộc pH: Eudragit L, S, E

- Eudragit không phụ thuộc pH: Eudragit RL, RS, NE

Eudragit được sử dụng để pha chế các màng bao cho nhiều mục đích kiểm soát giải phóng dược chất khác nhau: bao tan ở ruột, bao bảo vệ, bao giải phóng kéo dài… [15]

* Eudragit sử dụng cho màng bao giải phóng kéo dài:

- Eudragit RL, RS là các polyme của các este của nhóm amoni bậc 4 với acid acrylic và acid methacrylic Các sản phẩm này đều là este được este hóa hoàn toàn, không còn acid carboxylic

- Tính chất: Trung tính, không tan trong các điều kiện pH sinh lý

* Một số tính chất của Eudragit RL, RS

- Eudragit RL, RS không tan trong nước, tan trong một số dung môi hữu cơ: không tan trong tetraclorocarbon, percloroethylen, benzen từ 100- 1400C, có thể sử dụng ethanol, isopropanol đơn độc hoặc phối hợp với aceton làm dung môi Trong công nghiệp người ta thường sử dụng aceton và alcol để hòa tan các Eudragit [15]

- Nhiệt độ tạo màng film tối thiểu (MFT/MFFT): đối với Eudragit RL, RS, nhiệt

độ tạo màng film tối thiểu trong khoảng từ 40 – 450C Trong bào chế, nhiệt độ sử dụng khi bao film nên lớn hơn MFT của Eudragit ít nhất 100

C, tốt nhất là 200

C Vì vậy người ta thường phải phối hợp chất hóa dẻo vào dịch bao sử dụng Eudragit để làm giảm MFT, như TEC, Tween 80, PEG 80, acetyl triethylcitrat Sau nhiều nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của các chất hóa dẻo lên MFT của Eudragit, cho thấy TEC có ảnh hưởng rõ rệt và tốt nhất [15], [17]

- Nhiệt hóa kính hay nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg): là một yếu tố quan trọng trong việc đánh giá và sử dụng Eudragit Nhiệt hóa kính là nhiệt độ mà khi ở dưới nhiệt độ này, các chất rắn vô định hình như Eudragit sẽ giòn, cứng và dễ gãy; còn khi ở trên nhiệt độ đó, Eudragit mềm dẻo và linh hoạt, tạo màng bao bền vững [20] Do dưới nhiệt độ hóa kính, phần lớn các trạng thái liên kết của chất rắn vô định hình không bị thay đổi Khi tăng nhiệt độ lên trên Tg, các liên kết không đồng

hóa trị giữa các chuỗi polyme trở nên lỏng lẻo, vì vậy polyme trở nên mềm dẻo, linh hoạt, có thể biến dạng mà không làm đứt gãy các liên kết [18], [23] Cơ chế hóa dẻo

là các chất hóa dẻo có thể khuếch tán vào giữa các tiểu phân polyme và làm tăng sự kết dính giữa các tiểu phân, làm polyme mềm dẻo hơn [17] Do đó, việc khảo sát nhiệt hóa kính ảnh hưởng đến quyết định nhiệt độ khi bao và nhiệt độ ủ, sấy sau khi bao Ở điều kiện thường, nhiệt hóa kính của Eudragit RL và RS lần lượt là 700C,

650C Nhiệt độ sấy trong quá trình bao màng phải cao hơn Tg của polyme; vì vậy để thuận lợi cho quá trình sản xuất cần thiết phải sử dụng chất hóa dẻo để làm giảm nhiệt độ hóa kính của polyme

* Một số nghiên cứu về màng bao tác dụng kéo dài sử dụng Eudragit:

Trong nhiều nghiên cứu, Eudrafit RL và RS được sử dụng trong các hệ màng bao kéo dài giải phóng, một số nghiên cứu đã được công bố như:

R Chang và công sự 11 đã tiến hành nghiên cứu pellet giải phóng kéo dài (GPKD)

có chứa dược chất là theophilin, sử dụng hệ màng bao Eudragit RL, RS dạng giả mủ cao

su (pseudolatex) và bao bằng hệ thống máy bao tầng sôi Dung dịch bao pseudolatex được chuẩn bị bằng cách hòa tan Eudragit RL, RS trong dung môi hữu cơ thích hợp, phân tán vào một lượng nước nhỏ bằng cách khuấy nhẹ, sau đó loại phần dung môi hữu

cơ để thu được một dạng hỗn dịch như mủ cao su Tiếp theo hòa tan dibutyl sebacat vào hỗn dịch trên, và kéo vào đó một lượng khoảng 50ml nước đã phân tán talc và silica bằng chày cối Cuối cùng thêm một nửa thể tích methanol hoặc aceton vào hỗn dịch thu được, khuấy đều trong khoảng 30 phút trước khi bao Tiến hành bao trên pellet chứa theophilin

đã được chuẩn bị và đánh giá tốc độ giải phóng thu được kết quả: sự giải phóng của theophillin phụ thuộc độ dày màng bao, tỷ lệ Eudragit RL trong dịch bao, và tỷ lệ talc, silica tham gia vào dịch bao

Lian- Dong Hu và cộng sự [14] đã sử dụng phương pháp bao dược chất bên

ngoài pellet nhân rồi bao lớp kiểm soát giải phóng Đầu tiên pellet nhân từ cellulose

vi tinh thể (MCC) được bào chế bằng cách sử dụng máy ly tâm tạo hạt Sau đó một hỗn hợp bột gồm MCC và metformin hydroclorid cùng với tá dược dính thích hợp được bồi lên pellet nhân Bột talc được bồi tiếp lên bề mặt pellet Sau đó pellet được

bồi màng với Eudragit NE 30D dùng một mình hoặc phối hợp với Eudragit

L30D-55 Đánh giá tốc độ hòa tan trong môi trường là dung dịch HCl 0,1M, nước tinh khiết và dung dịch đệm phosphat pH 6,8; kết quả cho thấy talc đóng vai trò quan trọng trong kiểm soát giải phóng dược chất; pellet được bao 7% hoặc 10 % hỗn hợp Eudragit L30D- 55 và Eudragit NE 30D (1:20) có khả năng kiểm soát giải phóng rất tốt và có sinh khả dụng cao

Dorothea Sauer, Weijia Z và cộng sự đã tiến hành khảo sát và so sánh màng

bao kiểm soát giải phóng gồm Eudragit L 100-55, triethyl citrat (TEC), polyethylen glycol (PEG) 3350, talc đối với viên nén chứa clomenylamin maleat và viên nén chứa theophillin Viên nén được bao bằng hỗn hợp bột trên đến khi màng bao chiếm

7%, 10%, 15% khối lượng viên, sau đó tiến hành thử in vitro trong môi trường

900ml dung dịch HCl 0,1N trong 2 giờ đầu, dung dịch đệm phosphat pH 6,8 trong 4 giờ tiếp theo Nghiên cứu cho thấy tỷ lệ khối lượng màng bao, tỷ lệ TEC, thời gian sấy sau khi bao có ảnh hưởng đến kết quả giải phóng dược chất từ viên nén [22]

1.3 Vài nét về metformin hydroclorid

1.3.1 Công thức hóa học

* Công thức cấu tạo [3]

* Công thức phân tử: C4H11N5 HCl[3]

* Khối lượng phân tử: 165,6 [3]

* Tên khoa học: 1,1- dimethylbiguanid hydroclorid [3]

1.3.3 Dược động học

Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa Khả dụng sinh học tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói xấp xỉ 50 -60% Không có sự tỷ lệ với liều khi tăng liều Thời gian bán thải trong huyết tương là 1,5- 4,5 giờ

Có thể có nguy cơ tích lũy trong trường hợp suy giảm chức năng thận Độ thanh thải metformin qua thận giảm ở người bệnh suy thận và người cao tuổi [1]

1.3.4 Cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn

Cơ chế tác dụng ngoại biên:

- Tăng sử dụng glucose ở tế bào, cải thiện liên kết của insulin với thụ thể

- Ức chế tổng hợp glucose ở gan, giảm hấp thu glucose ở ruột

- Phần nào ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bị đái tháo đường không phụ thuộc insulin [1]

Tác dụng dược lý

- Không kích thích giải phóng insulin từ tế bào Beta tuyến tụy

- Không có tác dụng hạ đường huyết ở người không bị đái tháo đường

- Làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết

- Làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương, khi đói và sau bữa ăn ở người

bị đái tháo đường typ II [1]

Tác dụng không mong muốn

- Tăng acid lactic gây toan máu, miệng có vị kim loại, buồn nôn

- Rối loạn dạ dày ruột, buồn nôn, dùng thuốc một thời gian dài gây chán ăn, đắng miệng, sụt cân

- Thiếu vitamin B12 do ảnh hưởng của metformin lên hấp thu Vitamin B12 ở

dạ dày nhưng hiếm gặp tác dụng không mong muốn này [1]

1.3.5 Chỉ định, chống chỉ định

Chỉ định

- Điều trị đái tháo đường typ II Đơn trị liệu, dùng khi không thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần

- Có thể phối hợp với một số thuốc thuộc nhóm sulfunylure khi chế độ ăn và khi dùng metformin hoặc sulfonylure đơn thuần trong 4 tuần không có hiệu quả kiểm soát đường huyết một cách đầy đủ [1]

Chống chỉ định

- Trường hợp quá mẫn với các thành phần của thuốc

- Phụ nữ có thai và cho con bú

- Người bị suy thận, suy giảm chức năng gan, tuyến giáp, suy tim sung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính, bệnh phổi thiếu oxy mạn tính

- Người bệnh có trạng thái dị hóa cấp tính, nhiễm khuẩn, chấn thương, nhiễm acid chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, có hoặc không có hôn mê (kể cả nhiễm acid - ceton do đái tháo đường

- Phải ngừng tạm thời metformin cho người bệnh chiếu chụp X quang có tiêm các chất cản quang có iod vì sử dụng những chất này có thể ảnh hưởng cấp tính chức năng thận

- Người bị hoại thư, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng [1]

1.3.6 Liều dùng

Cho người lớn với chế phẩm viên nén 500mg: bắt đầu từ liều 500mg/ lần x 2 lần/ ngày (uống sáng và tối) Tăng liều thêm 1 viên mỗi ngày, mỗi tuần tăng 1 lần đến khi đạt liều tối đa 2.500mg/ngày, chia làm 3 lần để dung nạp thuốc tốt hơn Với chế phẩm viên nén 850 mg: Bắt đầu uống 850 mg/ngày, uống 1 lần (uống vào bữa ăn sáng) Tăng liều thêm 1 viên 1 ngày, cách 1 tuần tăng 1 lần, cho tới mức tối đa là 2.550 mg/ngày Liều duy trì thường dùng là 850 mg/lần, ngày 2 lần (uống vào các bữa ăn sáng và tối)

Ðiều trị đồng thời bằng metformin và sulfonylure uống nếu người bệnh không đáp ứng với điều trị trong 4 tuần ở liều tối đa metformin trong liệu pháp đơn, cần thêm dần một sulfonylure uống trong khi tiếp tục dùng metformin với liều tối đa, dù

là trước đó đã có sự thất bại nguyên phát hoặc thứ phát với một sulfonylure Khi điều trị phối hợp với liều tối đa của cả 2 thuốc, mà người bệnh không đáp ứng trong

1 - 3 tháng, thì thường phải ngừng điều trị bằng thuốc uống chống đái tháo đường

và bắt đầu dùng insulin [1]

1.4 Một số công trình nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài

Hiện nay đã có một số nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài, chủ yếu

ở dạng bào chế viên nén dạng cốt thân nước với hàm lượng metformin là 500mg Một số nghiên cứu trên thế giới như:

 Khi nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt metformin hydroclorid giải phóng kéo dài bằng phương pháp sử dụng Methocel K100M CR hoặc Methocel K4M CR

với các tỷ lệ khác nhau, Fiona Palmer và cộng sự đã lựa chọn công thức bào chế

viên bao gồm các thành phần: metformin hydroclorid 50%, Methocel K100M CR 30%, MCC 19%, Aerosil 200 0,5%, magnesi stearat 0,5% Kết quả thu được quá trình giải phóng dược chất tương đương viên đối chiếu Glucophage XR [19]

 Enose A Arno và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén

metformin/ gliclazid giải phóng kéo dài sử dụng tá dược tạo cốt Eudragit NE 30D bằng phương pháp xát hạt ướt Viên tạo thành được đánh giá dựa trên các tiêu chuẩn: độ rã, độ cứng, độ đồng đều khối lượng, khả năng giải phóng dược chất in vitro Kết quả cho thấy, với tỷ lệ Eudragit NE 30D từ 9 – 13,45% cho viên nén đạt tiêu chuẩn viên nén được quy định trong Dược điển Ấn Độ [10]

 Nghiên cứu và đánh giá khả năng giải phóng dược chất khỏi viên nén metformin giải phóng kéo dài dạng cốt sử dụng phức hợp polyethylen oxid (PEO)- Eudragit L100 (Eud) (phức hợp PEO – Eud được bào chế bằng phương pháp bay

hơi dung môi) trong hai môi trường pH 1,2 và đệm phosphat pH 6,8; G Di Colo và

cộng sự đã có các công bố sau: việc sử dụng nên nén dạng cốt sử dụng PEO- Eud có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tốt, dược chất được giải phóng từ từ và hoàn toàn trong suốt quá trình thuốc được vận chuyển từ dạ dày xuống ruột mà không bị ảnh hưởng bởi sự dao động của pH đường tiêu hóa [13]

Trong một số khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học gần đây của trường ĐH Dược Hà Nội cũng đã tiến hành nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài và hệ

cốt kiểm soát giải phóng Các tác giả đã đưa ra những kết luận ban đầu cho nghiên cứu của mình như sau:

 Tác giả Lê Duy Hƣng đã nghiên cứu bào chế viên nén metformin

hydroclorid giải phóng kéo dài sử dụng hệ kiểm soát là hỗn hợp NaCMC- HPMC Tác giải đưa ra kết luận: phương pháp thích hợp để bào chế viên là phương pháp tạo hát ướt, lực dập ít ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ viên Khi tăng lượng polyme, mức độ giải phóng dược chất giảm Tác giả cũng đã chọn được công thức viên có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất khá đều đặn theo thời gian trong 10 giờ với hệ số tương quan R2

= 0,9756 [7]

 Tác giả Nguyễn Xuân Đình đã nghiên cứu bào chế viên nén metformin

hydroclorid 500mg có quá trình giải phóng tương đương viên đối chiếu Glucophage

XR 500mg, lựa chọn phương pháp bào chế viên bằng phương pháp tạo hạt ướt với lực dập thích hợp là 1,5 tấn và đưa ra công thức cuối cùng bao gồm: metformin hydroclorid 55,56%; HPMC K100M 32%; PVP K90 5%; Magnesi stearat 1%; Avicel PH101 7,44% [4]

 Tác giả Lã Thị Lệ Quyên đã tiến hành nghiên cứu bào chế pellet metformin

hydroclorid dạng cốt giải phóng kéo dài, sử dụng EC là polyme kiểm soát giải phóng và đưa ra công thức bào chế có khả năng giải phóng dược chất khá đều đặn, kiểm soát giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu Glucophage XR như sau: metformin hydroclorid 12,92%; EC 51,70%; Avicel PH 101 19,39%; TEC 15,50%; Tween 80 0,49% [9]

Như vậy, các nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài còn khá hạn chế Trong khi đó, hướng nghiên cứu sử dụng pellet chứa dược chất làm nhân, sử dụng hệ màng bao là yếu tố kiểm soát giải phóng dược chất đang ngày càng trở nên thông dụng nhờ những ưu điểm của nó Vì vậy, việc bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài theo hướng này là một lựa chọn phù hợp

và có nhiều tính ứng dụng

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị sử dụng

2.1.1 Nguyên vật liệu:

Bảng 2: Nguồn gốc và tiêu chuẩn chất lượng của các nguyên liệu

STT Nguyên liệu và hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

2.1.2 Thiết bị

- Máy đùn - tạo cầu QZJ - 350 (Trung Quốc)

- Hệ thống thử độ hòa tan ERWEKA DT 600 (Đức)

- Máy xác định độ bở ERWEKA TAR 20 (Đức)

- Bình hút ẩm, máy đo pH , tủ sấy

- Cân xác định độ ẩm nhanh Precisa XM 60 (Thụy Điển)

- Máy khuấy từ Ika RH Basic 1 (Đức)

- Cân kỹ thuật, cân phân tích Sartorius (Đức)

- Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H (Đức)

- Máy đo quang phổ UV- VIS Hitachi U 1900 (Nhật Bản)

- Máy đo độ trơn chảy ERWEKA GTL (Đức)

- Máy bao film Caleva (Anh)

- Bình định mức, rây, pipet chính xác các loại

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức và quy trình bào chế đến chất lượng pellet metformin hydroclorid nhân

- Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc công thức và quy trình bào chế đến chất lượng pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài

- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho pellet metformin hydroclorid và pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài

2.3 Phương pháp thực nghiệm

2.3.1 Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid

* Bào chế theo phương pháp đùn - tạo cầu gồm các bước:

- Metformin hydroclorid, Avicel PH 101, lactose, talc, magnesi stearat được cân theo công thức mô tả cho mỗi mẻ 100g và rây qua rây 180 µm rồi trộn đều thành hỗn hợp bột kép

- Cho từ từ HPMC E6 hoặc PVP K30 trong một lượng nước thích hợp để làm tá dược dính

- Cho từ từ tá dược dính vào hỗn hợp bột kép ở trên để làm ẩm khối bột, nhào

kỹ, có thể dùng thêm nước để làm ẩm đến độ ẩm thích hợp

- Ủ khối bột trong 15 - 60 phút, sau đó cho vào máy đùn - tạo cầu để tạo pellet

- Sấy pellet ở 60oC trong 12h đến độ ẩm < 4%, sau đó rây lấy phân đoạn có kích thước từ 0,8 mm đến 1,20 mm

2.3.2 Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài

Tiến hành bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài (GPKD) bằng cách bao màng polyme kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất sử dụng máy bao Caleva, quy mô mỗi mẻ 20 g

* Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng được thiết lập như sau:

Bảng 3: Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng

Polyme tạo màng Eudragit RL 100,

RS 100 dạng hạt

Khảo sát các tỷ lệ 1:9; 0,5:9,5; 0,25:9,75

Chất hóa dẻo TEC 10%, 15%, 20% kl/kl so với polyme

Chất chống dính Talc 30%, 40%, 50% kl/kl so với polyme

* Pha chế dịch bao:

Dịch bao được pha chế thành dạng hỗn dịch trong nước bằng cách:

- Hòa tan hoàn toàn polyme, chất hóa dẻo, chất nhũ hóa vào 10ml ethanol tuyệt đối

- Đun nóng dung dịch trên đến 60 0C, phân tán dần dần dung dịch vào nước tinh khiết ở 60 0

C, khuấy đều liên tục 30 phút đến khi hỗn dịch đồng nhất

- Phân tán talc vào hỗn dịch trên bằng cách khuấy nhẹ liên tục trong 2h

- Lọc qua rây 0,125 mm và duy trì khuấy từ liên tục trong suốt quá trình bao

2.3.3 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet

* Hiệu suất bào chế pellet

Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức sau:

H = 100 (%)

Trong đó: H: Hiệu suất bào chế pellet

m: Khối lượng pellet thu được có kích thước 0,8 – 1,20 mm (g) M: Khối lượng pellet có độ ẩm < 4% thu được

M: khối lượng pellet (g)

t: thời gian chảy của pellet (s)

* Xác định độ bở của pellet chưa bao: tiến hành trên máy đo ERWEKA TAR

20 Kết quả được tính như sau:

X (%) =

X : độ bở (%)

a : khối lượng pellet trước khi thử độ bở (g)

b : khối lượng pellet sau khi thử độ bở (g)

* Xác định độ ẩm: sử dụng phương pháp sấy đến khối lượng không đổi trên cân

xác định độ ẩm nhanh Precisa XM 60 (Thụy Điển)

* Định lượng metformin hydroclorid trong pellet hoặc pellet GPKD:

Định lượng theo phương pháp đo quang tại bước sóng = 232 nm

Mẫu thử: Nghiền pellet bao hoặc chưa bao thành bột mịn Cân chính xác lượng bột chứa khoảng 100mg metformin hydroclorid cho vào bình định mức 100ml, thêm 60ml nước cất, siêu âm trong 15 phút, thêm nước cất vừa đủ tới vạch 100ml Lọc, bỏ 20ml dịch lọc đầu, lấy 10ml dịch lọc cho vào bình định mức 100ml, thêm

M m

a b a