Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.3. Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid GPKD
3.3.1. Khảo sát thông số quy trình kỹ thuật
Khảo sát thông số bao tới quá trình bao và hiệu suất bao
Với máy bao Caleva, chúng tôi sử dụng một công thức màng bao trong nghiên cứu (CTB4 gồm Eudragit RL:RS tỷ lệ 1:9, TEC 15% kl/kl so với polyme, Span 80 10% kl/kl so với polyme, talc 50% kl/kl so với polyme) để khảo sát ảnh hưởng của thông số quy trình bao tới hiệu suất bao. Tiến hành bao 20g pellet bằng 50ml dịch bao và đánh giá độ ổn định của quá trình bao và hiệu suất bao:
Bảng 20: Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thông số bao tới quá trình bao
Thông số
Tốc độ rung
(%)
Độ mở thông
gió (%)
Nhiệt độ bao (0C)
Tốc độ phun
dịch (~ml/h)
Áp suất phun (atm)
Hiệu suất (%)
Quá trình bao
TS1 10 65 40 38 1 61,4 Bao tốt, pellet bị dính thành nhiều đám nhỏ.
TS2 10 70 40 38 1 59,7 Bao tốt, pellet bị dính thành nhiều đám nhỏ
TS3 10 80 40 38 1 Pellet bị thoát nhiều ra
ngoài
TS4 10 70 35 38 1 62,1 Bao tốt
TS5 10 70 30 38 1 Pellet bị dính trong
quá trình bao.
TS6 10 70 35 42 1 65,7 Pellet sôi đều, ổn
định.
TS7 10 70 35 46,5 1 57,3 Pellet bị dính thành nhiều đám nhỏ và dính trên thành buồng bao
TS8 15 70 35 46,5 1 63,5 Pellet sôi đều, ổn định.
TS9 15 70 35 46,5 1,2 59,7 Pellet bị vỡ nhiều
trong quá trình bao
TS10 15 70 35 46,5 0,8 Pellet bị dính trong
quá trình bao.
Nhận xét: Trong công thức dịch bao sử dụng TEC làm chất hóa dẻo, làm giảm nhiệt độ tạo màng film và nhiệt hóa kính của Eudragit, khi khảo sát thông số bao chúng tôi nhận thấy:
- Về nhiệt độ bao: ở nhiệt độ bao cao (400C) qúa trình bao ban đầu khá tốt song sau đó pellet bị thành nhiều đám nhỏ do nhiệt độ này gần với nhiệt hóa kính của polyme và khiến màng bao của các pellet dễ dính với nhau. Trong khi đó, TS5 có nhiệt độ bao thấp quá (300C) làm dung môi không kịp bay hơi, các pellet bị ướt và dính ngay trong quá trình bao. Ở 350C, pellet có thông số theo TS4 được bao màng khá mịn, đồng đều và không có hiện tượng dính.
- Về tốc độ rung: kết hợp tốc độ rung với độ mở quạt gió giúp pellet trong buồng bao sôi đều, ổn định. Ở tốc độ rung 10%, trong quá trình bao vẫn xảy ra hiện tượng pellet bị dính nhiều lên thành buồng bao, làm giảm hiệu suất bao. Khi tăng tốc độ rung lên 15% thì pellet được đảo đều hơn và không còn hiện tượng dính.
- Về độ mở quạt gió: tăng độ mở quạt gió từ 65% đến 80% (TS1- TS3) cho thấy pellet bay đều hơn, màng bao hình thành tốt, bề mặt nhẵn, quá trình bao diễn ra thuận lợi, nhưng khi tăng độ mở quạt gió lên quá cao (80% ở TS3) khiến pellet bị vỡ trong quá trình bao, làm giảm hiệu suất bao.
- Về tốc độ phun dịch: tăng tốc độ phun dịch từ 42 ml/h (TS6) đến 46,5 ml/h (TS7) khiến pellet dễ bị dính thành nhiều đám nhỏ nhưng khi tăng tốc độ rung lên 15% (TS8), hiện tượng dính không xảy ra nữa, vì vậy để tiết kiệm thời gian, chúng tôi chọn tốc độ bơm dịch 46,5 ml/h để tiếp tục trong những nghiên cứu tiếp theo.
- Về áp suất phun: áp suất phun thấp (0,8 atm) làm tốc độ bay hơi của dịch bao giảm, pellet bị dính trong quá trình bao. Ngược lại, áp suất bao lớn, pellet dễ bị vỡ trong quá trình khiến hiệu suất thấp.
Vì vậy, chúng tôi chọn các thông số cố định trong quá trình bao gồm:
Tốc độ rung : 15% Nhiệt độ bao : 350C
Độ mở quạt gió : 70% Tốc độ bơm dịch : 46,5 ml/h Áp suất phun : 1 atm.
Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian sấy sau khi bao tới tính chất màng bao.
Pellet sau khi được bao màng giải phóng kéo dài cần được sấy trong điều kiện thích hợp để các tiểu phân polyme trên bề mặt pellet liên kết chặt chẽ với nhau hơn qua quá trình bay hơi dung môi [15], [26].
Vì vậy, sau khi bao, pellet cần được ủ hoặc sấy trong điều kiện thích hợp. Dựa trên tài liệu tham khảo [15], [26], tiến hành khảo sát và đánh giá độ ổn định và tính chất của màng bao của pellet được bao màng GPKD (pellet được bao bằng công thức CTB4) trong các điều kiện như sau:
Bảng 21: Đánh giá độ ổn định và tính chất của màng bao GPKD trong những điều kiện sấy khác nhau.
Nhiệt độ sấy (0C)
Thời gian sấy (giờ)
Cảm quan về độ ổn định và tính chất màng bao
50 6 Màng bao bóng, pellet bị vón cục
50 24 Màng bao bóng, pellet bị vón cục
40 6 Màng bao bóng đẹp, pellet bị vón cục
30 6 Màng bao nhẵn, tương đối mịn, pellet không bị vón cục.
30 24 Màng bao nhẵn, tương đối mịn, pellet không bị vón cục.
Nhận xét: Trong thành phần công thức dịch bao có TEC là chất hóa dẻo, khi kết hợp với các Eudragit khiến nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) của các Eudragit giảm xuống, ở điều kiện bình thường Tg của Eudragit RL và RS lần lượt là 700C và 650C [15], có thể khi kết hợp với thành phần TEC trong công thức, Tg của 2 polyme này đã giảm xuống rất thấp, nên khi sấy pellet sau khi bao ở nhiệt độ cao hơn nhiều so với Tg khiến màng bao của pellet rất mềm dẻo và linh động, khiến các pellet vón cục lại (400C và 500C). Điều kiện sấy là 300C là thích hợp để thu được pellet có bề
mặt màng bao nhẵn, mịn và pellet không bị vón cục. Ở những khảo sát tiếp theo, pellet được sấy ở 300C trong 24h trước khi tiến hành đánh giá phép thử hòa tan.
3.3.2. Xây dựng công thức màng bao.
Khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo.
Tiến hành khảo sát các công thức có tỷ lệ TEC thay đổi như Bảng 22 và tiến hành bao 20g pellet bằng 50ml dịch bao chứa 10% chất rắn; pellet thu được có độ dày màng bao là 15%.
Bảng 22: Các công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo
Thành phần Công thức
CTB3 CTB4 CTB5
Eudragit RL 100 (g) 0,31 0,3 0,29
Eudragit RS 100 (g) 2,81 2,7 2,65
TEC (% kl/kl polyme) 10% 15% 20%
Span 80 (% kl/kl polyme) 10% 10% 10%
Talc (% kl/kl polyme) 40% 40% 40%
Nước tinh khiết 45 g
Đánh giá khả năng giải phóng metformin hydroclorid từ pellet theo phương pháp được ghi trong mục 2.3.3. Kết quả thể hiện trong Hình 5.
Hình 5: % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo
0 20 40 60 80 100 120
0 1 2 3 4 5
CTB3 CTB4 CTB5
Thời gian (Giờ)
% giải phóng dược chất
Nhận xét: ở tỷ lệ 10% kl/kl so với polyme, TEC không đủ để phối hợp với 2 Eudragit tạo màng bao bền vững, linh hoạt. Nhưng ở tỷ lệ cao hơn (CTB5- 20%), tính chất màng bao linh động, pellet có hiện tượng dính chắc vào nhau, khiến màng bao không liên tục. Mặt khác, TEC có tính thân nước, nên khi tăng tỷ lệ TEC khiến màng bao cũng thân nước hơn và không có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất. Ở tỷ lệ 15% kl/kl polyme của CTB4 cho thấy có khả năng kiểm soát tốt hơn 2 công thức còn lại, nhưng vì độ dày màng bao chỉ chiếm 15% nên vẫn chưa thể kéo dài giải phóng như mong muốn. Vì vậy TEC được giữ ở tỷ lệ 15% kl/kl polyme cho những nghiên cứu tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ bột talc.
Tiến hành khảo sát các công thức bao có tỷ lệ talc thay đổi như Bảng 23 và bao trên 20g pellet với 50ml dịch bao chứa 10% chất rắn để thu được pellet có độ dày màng bao chiếm 15%.
Bảng 23: Các công thức khảo sát tỷ lệ talc trong dịch bao.
Thành phần Công thức
CTB6 CTB4 CTB7
Eudragit RL 100 (g) 0,32 0,3 0,29
Eudragit RS 100 (g) 2,9 2,7 2,57
TEC (% kl/kl so với polyme) 15% 15% 15%
Span 80 (% kl/kl so với polyme) 10% 10% 10%
Talc (% kl/kl so với polyme) 30% 40% 50%
Nước tinh khiết 45 g
Kết quả thử độ hòa tan thu được ở Hình 6
Hình 6: % giải phóng dược chất các công thức thay đổi tỷ lệ talc
Nhận xét: khi tăng tỷ lệ talc từ 30 % đến 50% cho thấy khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của màng bao tốt hơn, trong đó CTB7 (50% talc) kiểm soát giải phóng tốt nhât. Điều này phù hợp với các nghiên cứu đã có trước đó của R. Chang [11] và Lian- Dong Hu [14]. Tuy vậy độ dày màng bao chỉ chiếm 15% nên màng bao vẫn chưa có khả năng kiểm soát giải phóng như mong muốn, tỷ lệ talc chiếm 50% kl/kl polyme (CTB7) được giữ lại cho những nghiên cứu tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ phối hợp Eudragit RL, RS 100.
Tiến hành khảo sát các công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100 như Bảng 24. Bao 20g pellet với 50 ml dịch bao chứa 10% chất rắn để thu được pellet có độ dày màng bao chiếm 15%.
Bảng 24: Các công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100.
Thành phần Công thức
CTB7 CTB8 CTB9
Eudragit RL 100 (g) 0,29 0,15 0,08
Eudragit RS 100 (g) 2,57 2,85 3,12
TEC (% kl/kl so với polyme) 15% 15% 15%
Span 80 (% kl/kl so với polyme) 10% 10% 10%
Talc (% kl/kl so với polyme) 50% 50% 50%
Nước tinh khiết 45 g
Kết quả thử hòa tan các công thức trên như sau:
0 20 40 60 80 100 120
0 1 2 3 4 5
CTB4 CTB6 CTB7
Thời gian (Giờ)
Hình 7: % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát tỷ lệ phối hợp 2 polyme Nhận xét: Eudragit RL 100 và Eudragit RS 100 là 2 loại Eudragit hay được phối hợp trong các màng bao GPKD, tuy công thức cấu tạo và tính chất vật lý có nhiều nét tương đồng ( MFT và Tg gần bằng nhau) nhưng giữa 2 Eudragit này có sự khác biệt rõ ràng về tính thân nước: Eudragit RL có khả năng thân nước mạnh còn Eudragit RS thì rất sơ nước [15]. Trong màng bao phối hợp giữa 2 Eudragit trên nếu tỷ lệ Eudragit RL lớn hơn (CTB7), màng bao thân nước hơn sẽ rất khó kiểm soát giải phóng, dịch bao có độ nhớt lớn khiến pellet dễ bị dính khi bao. Ngược lại, tỷ lệ Eudragit RL nhỏ hơn (CTB8 và CTB9): màng bao rất sơ nước nên khả năng kiểm soát giải phóng khá tốt. Tuy vậy sự chênh lệch giữa 2 công thức CTB8 (Eudragit RL/RS là 0,5/9,5), CTB9 (Eudragit RL/RS là 0,25/9,75) không rõ ràng, quá trình bao CTB8 thuận lợi và cho hiệu suất cao hơn. Vì vậy chúng tôi chọn tỷ lệ Eudragit RL/RS: 0,5/9,5 như CTB8 cho các nghiên cứu tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ độ dày màng bao.
Để khảo sát ảnh hưởng của khối lượng màng bao đến khả năng kiểm soát giải phóng, lựa chọn công thức CTB8 để bao pellet cho đến khi pellet có độ dày màng bao như mong muốn. Các công thức pellet thu được có độ dày màng bao như trình bày trong Bảng 25.
0 20 40 60 80 100 120
0 1 2 3 4 5 6
CTB7 CTB8 CTB9
Thời gian (Giờ)
% giải phóng dược chất
Bảng 25: Các công thức khảo sát ảnh hưởng của thay đổi độ dày màng bao
Thành phần Công thức
CTB8 CTB10 CTB11 CTB12 CTB13
Eudragit RL 100 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15
Eudragit RS 100 2,85 2,85 2,85 2,85 2,85
TEC (% kl/kl polyme) 15% 15% 15% 15% 15%
Span 80 (% kl/kl polyme) 10% 10% 10% 10% 10%
Talc (% kl/kl polyme) 50% 50% 50% 50% 50%
Nước tinh khiết 45g
Độ dày màng bao xấp xỉ 15% 20% 30% 35% 40%
Kết quả thử hòa tan được trình bày như Hình 8:
Hình 8: % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát độ dày màng bao Nhận xét:Độ dày màng bao có ảnh hưởng rất lớn đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất. Khi độ dày màng bao tăng từ 15% đến 40% thì khả năng kiểm soát giải phóng tăng lên, khi tăng lên đến 40%, màng bao mới có thể kéo dài giải phóng dược chất đến 8h (CTB13).
0 20 40 60 80 100 120
0 2 4 6 8 10
CTB8 CTB10 CTB11 CTB12 CTB13
(Giờ)
% giải phóng dược chất
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của điều kiện sấy sau khi bao tới sự hoàn thiện màng bao.
Tại các khảo sát công thức bao ở trên, các mẫu pellet sau khi bao được sấy trong buồng bao ở nhiệt độ 350C trong 15 phút, sau đó sấy ở 300C trong 24h. Chúng tôi tiến hành khảo sát điều kiện sấy trong tủ sấy tĩnh có ảnh hưởng như thế nào đến khả năng hoàn thiện màng bao để kết luận quá trình sấy cần thiết cho công thức thiết kế. Pellet sau khi được bao với CTB13 đến khi màng bao có độ dày 40%, được tiếp tục sấy tĩnh tại 300C trong 0h, 6h, 24h. Các mẫu pellet sau đó được thử hòa tan và cho kết quả như hình 9.
Hình 9: % giải phóng dược chất của các công thức khảo sát ảnh hưởng của thời gian sấy
Nhận xét: Sau khi bao, pellet cần được sấy tĩnh trong điều kiện và nhiệt độ thích hợp để màng bao ổn định, sự bay hơi nước trong quá trình sấy khiến các tiểu phân polyme có xu hướng tạo màng bền chắc hơn, tăng khả năng kéo dài giải phóng dược chất, kết quả này phù hợp với nghiên cứu của Yang Q.W [26]. Với kết quả thử hòa tan trên, lựa chọn điều kiện sấy pellet sau khi bao ở 300C trong 24h là thích hợp để thu được pellet metformin hydroclorid GPKD.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9
0h 6h 24h
Thời gian (Giờ)
% giải phóng dược chất
3.3.4. So sánh hai đồ thị giải phóng dƣợc chất giữa CTB13 và viên đối chiếu Glucophage XR 500mg.
Lựa chọn CTB13 có khả năng kéo dài giải phóng đến 8h để so sánh với viên đối chiếu Glucophage XR 500mg thu được:
Bảng 26: so sánh % giải phóng dược chất giữa CTB 13 và viên đối chiếu
Mẫu % giải phóng dƣợc chất
1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h
CTB13 29,04 47,52 63,69 73,33 77,75 84,74 86,25 89,37 Glucophage
XR 500mg
26,51 39,82 51,22 59,88 67,85 76,09 79,89 84,64
Hình 10: Đồ thị giải phóng của CTB13 và viên nén Glucophage XR 500mg Nhận xét: sự giải phóng dược chất từ giờ thứ 2 trở đi nhanh hơn viên đối chiếu nhưng giá trị f2=52,33>50 cho thấy hai đồ thị giải phóng được coi là giống nhau.
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
0 2 4 6 8 10
CTB13
Glucophage XR 500mg
Thời gian (Giờ)
% giải phóng dược chất