Chương 1: TỔNG QUAN 1.1. Sơ lƣợc về pellet
1.3. Vài nét về metformin hydroclorid
* Công thức cấu tạo [3]
* Công thức phân tử: C4H11N5. HCl[3].
* Khối lượng phân tử: 165,6 [3].
* Tên khoa học: 1,1- dimethylbiguanid hydroclorid [3].
1.3.2. Tính chất lý hóa.
Tinh thể màu trắng.
Độ tan: tan trong nước; khó tan trong ethanol 960, thực tế không tan trong aceton và methylen clorid.
Điểm nóng chảy: 2220C – 2260C [3].
1.3.3. Dược động học.
Metformin hấp thu chậm và không hoàn toàn ở đường tiêu hóa. Khả dụng sinh học tuyệt đối của 500mg metformin uống lúc đói xấp xỉ 50 -60%. Không có sự tỷ lệ với liều khi tăng liều. Thời gian bán thải trong huyết tương là 1,5- 4,5 giờ.
Có thể có nguy cơ tích lũy trong trường hợp suy giảm chức năng thận. Độ thanh thải metformin qua thận giảm ở người bệnh suy thận và người cao tuổi [1].
1.3.4. Cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn Cơ chế tác dụng ngoại biên:
- Tăng sử dụng glucose ở tế bào, cải thiện liên kết của insulin với thụ thể.
- Ức chế tổng hợp glucose ở gan, giảm hấp thu glucose ở ruột.
- Phần nào ảnh hưởng tốt trên chuyển hóa lipoprotein, thường bị rối loạn ở người bị đái tháo đường không phụ thuộc insulin [1].
Tác dụng dược lý
- Không kích thích giải phóng insulin từ tế bào Beta tuyến tụy.
- Không có tác dụng hạ đường huyết ở người không bị đái tháo đường.
- Làm giảm sự tăng đường huyết nhưng không gây tai biến hạ đường huyết.
- Làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương, khi đói và sau bữa ăn ở người bị đái tháo đường typ II [1].
Tác dụng không mong muốn.
- Tăng acid lactic gây toan máu, miệng có vị kim loại, buồn nôn.
- Rối loạn dạ dày ruột, buồn nôn, dùng thuốc một thời gian dài gây chán ăn, đắng miệng, sụt cân
- Thiếu vitamin B12 do ảnh hưởng của metformin lên hấp thu Vitamin B12 ở dạ dày nhưng hiếm gặp tác dụng không mong muốn này [1].
1.3.5. Chỉ định, chống chỉ định Chỉ định
- Điều trị đái tháo đường typ II. Đơn trị liệu, dùng khi không thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần.
- Có thể phối hợp với một số thuốc thuộc nhóm sulfunylure khi chế độ ăn và khi dùng metformin hoặc sulfonylure đơn thuần trong 4 tuần không có hiệu quả kiểm soát đường huyết một cách đầy đủ [1].
Chống chỉ định
- Trường hợp quá mẫn với các thành phần của thuốc.
- Phụ nữ có thai và cho con bú.
- Người bị suy thận, suy giảm chức năng gan, tuyến giáp, suy tim sung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính, bệnh phổi thiếu oxy mạn tính.
- Người bệnh có trạng thái dị hóa cấp tính, nhiễm khuẩn, chấn thương, nhiễm acid chuyển hóa cấp tính hoặc mạn tính, có hoặc không có hôn mê (kể cả nhiễm acid - ceton do đái tháo đường.
- Phải ngừng tạm thời metformin cho người bệnh chiếu chụp X quang có tiêm các chất cản quang có iod vì sử dụng những chất này có thể ảnh hưởng cấp tính chức năng thận.
- Người bị hoại thư, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng [1].
1.3.6. Liều dùng.
Cho người lớn với chế phẩm viên nén 500mg: bắt đầu từ liều 500mg/ lần x 2 lần/ ngày (uống sáng và tối). Tăng liều thêm 1 viên mỗi ngày, mỗi tuần tăng 1 lần đến khi đạt liều tối đa 2.500mg/ngày, chia làm 3 lần để dung nạp thuốc tốt hơn.
Với chế phẩm viên nén 850 mg: Bắt đầu uống 850 mg/ngày, uống 1 lần (uống vào bữa ăn sáng). Tăng liều thêm 1 viên 1 ngày, cách 1 tuần tăng 1 lần, cho tới mức tối đa là 2.550 mg/ngày. Liều duy trì thường dùng là 850 mg/lần, ngày 2 lần (uống vào các bữa ăn sáng và tối).
Ðiều trị đồng thời bằng metformin và sulfonylure uống nếu người bệnh không đáp ứng với điều trị trong 4 tuần ở liều tối đa metformin trong liệu pháp đơn, cần thêm dần một sulfonylure uống trong khi tiếp tục dùng metformin với liều tối đa, dù là trước đó đã có sự thất bại nguyên phát hoặc thứ phát với một sulfonylure. Khi điều trị phối hợp với liều tối đa của cả 2 thuốc, mà người bệnh không đáp ứng trong
1 - 3 tháng, thì thường phải ngừng điều trị bằng thuốc uống chống đái tháo đường và bắt đầu dùng insulin [1].
1.4. Một số công trình nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài.
Hiện nay đã có một số nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài, chủ yếu ở dạng bào chế viên nén dạng cốt thân nước với hàm lượng metformin là 500mg.
Một số nghiên cứu trên thế giới như:
Khi nghiên cứu bào chế viên nén dạng cốt metformin hydroclorid giải phóng kéo dài bằng phương pháp sử dụng Methocel K100M CR hoặc Methocel K4M CR với các tỷ lệ khác nhau, Fiona Palmer và cộng sự đã lựa chọn công thức bào chế viên bao gồm các thành phần: metformin hydroclorid 50%, Methocel K100M CR 30%, MCC 19%, Aerosil 200 0,5%, magnesi stearat 0,5%. Kết quả thu được quá trình giải phóng dược chất tương đương viên đối chiếu Glucophage XR [19].
Enose A. Arno và các cộng sự đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén metformin/ gliclazid giải phóng kéo dài sử dụng tá dược tạo cốt Eudragit NE 30D bằng phương pháp xát hạt ướt. Viên tạo thành được đánh giá dựa trên các tiêu chuẩn: độ rã, độ cứng, độ đồng đều khối lượng, khả năng giải phóng dược chất in vitro. Kết quả cho thấy, với tỷ lệ Eudragit NE 30D từ 9 – 13,45% cho viên nén đạt tiêu chuẩn viên nén được quy định trong Dược điển Ấn Độ [10].
Nghiên cứu và đánh giá khả năng giải phóng dược chất khỏi viên nén metformin giải phóng kéo dài dạng cốt sử dụng phức hợp polyethylen oxid (PEO)- Eudragit L100 (Eud) (phức hợp PEO – Eud được bào chế bằng phương pháp bay hơi dung môi) trong hai môi trường pH 1,2 và đệm phosphat pH 6,8; G. Di Colo và cộng sự đã có các công bố sau: việc sử dụng nên nén dạng cốt sử dụng PEO- Eud có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất tốt, dược chất được giải phóng từ từ và hoàn toàn trong suốt quá trình thuốc được vận chuyển từ dạ dày xuống ruột mà không bị ảnh hưởng bởi sự dao động của pH đường tiêu hóa [13].
Trong một số khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học gần đây của trường ĐH Dược Hà Nội cũng đã tiến hành nghiên cứu về metformin giải phóng kéo dài và hệ
cốt kiểm soát giải phóng. Các tác giả đã đưa ra những kết luận ban đầu cho nghiên cứu của mình như sau:
Tác giả Lê Duy Hƣng đã nghiên cứu bào chế viên nén metformin hydroclorid giải phóng kéo dài sử dụng hệ kiểm soát là hỗn hợp NaCMC- HPMC.
Tác giải đưa ra kết luận: phương pháp thích hợp để bào chế viên là phương pháp tạo hát ướt, lực dập ít ảnh hưởng tới quá trình giải phóng dược chất từ viên. Khi tăng lượng polyme, mức độ giải phóng dược chất giảm. Tác giả cũng đã chọn được công thức viên có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất khá đều đặn theo thời gian trong 10 giờ với hệ số tương quan R2= 0,9756 [7].
Tác giả Nguyễn Xuân Đình đã nghiên cứu bào chế viên nén metformin hydroclorid 500mg có quá trình giải phóng tương đương viên đối chiếu Glucophage XR 500mg, lựa chọn phương pháp bào chế viên bằng phương pháp tạo hạt ướt với lực dập thích hợp là 1,5 tấn và đưa ra công thức cuối cùng bao gồm: metformin hydroclorid 55,56%; HPMC K100M 32%; PVP K90 5%; Magnesi stearat 1%;
Avicel PH101 7,44% [4].
Tác giả Lã Thị Lệ Quyên đã tiến hành nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid dạng cốt giải phóng kéo dài, sử dụng EC là polyme kiểm soát giải phóng và đưa ra công thức bào chế có khả năng giải phóng dược chất khá đều đặn, kiểm soát giải phóng dược chất gần giống viên đối chiếu Glucophage XR như sau:
metformin hydroclorid 12,92%; EC 51,70%; Avicel PH 101 19,39%; TEC 15,50%;
Tween 80 0,49% [9].
Như vậy, các nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài còn khá hạn chế. Trong khi đó, hướng nghiên cứu sử dụng pellet chứa dược chất làm nhân, sử dụng hệ màng bao là yếu tố kiểm soát giải phóng dược chất đang ngày càng trở nên thông dụng nhờ những ưu điểm của nó. Vì vậy, việc bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài theo hướng này là một lựa chọn phù hợp và có nhiều tính ứng dụng.