Cn = Cn0 + V0 x Cn-
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức của pellet Lựa chọn tá dược dính cho công thức pellet metformin hydroclorid.
Lựa chọn tá dược dính cho công thức pellet metformin hydroclorid.
Dựa trên tài liệu tham khảo [9] dự kiến công thức bào chế pellet metformin hydroclorid nhân như sau:
Metformin hydroclorid Dược chất : 60% Avicel PH 101 Tá dược độn, tạo cầu : 36%
Talc Tá dược trơn : 1,5%
Magnesi stearate Tá dược chống dính : 0,5%
Dung dịch tá dược dính Vừa đủ
Trong thành phần pellet tiến hành so sánh giữa 3 loại tá dược dính là HPMC E6 4% trong nước (CT1), PVP K30 4% trong nước (CT2), PVP K30 4% trong cồn: nước tỷ lệ 7:3 (CT3).
Thực hiện bào chế pellet với các thông số của máy đùn-tạo cầu như trong phần phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid trong mục 2.3.1. thu được kết quả như sau:
Bảng 5: Ảnh hưởng của tá dược dính khác nhau tới khả năng tạo cầu của pellet
Công thức Loại tá dƣợc dính Nhận xét CT1 HPMC E6 4% Pellet hơi cầu, đều, còn dùi trống.
CT2 PVP K30 4% Pellet cầu, đều, đường kính pellet lớn.
Nhận xét: Pellet tạo ra từ công thức CT1 cầu, đều hơn và ít bị kết dính lại với nhau trong quá trình vo hơn 2 công thức còn lại, vì vậy dung dịch HPMC E6 được lựa chọn là dung dịch tá dược dính cho công thức bào chế pellet metformin hydroclorid.
Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng tạo pellet metformin hydroclorid.
Tá dược tạo cầu là thành phần không thể thiếu được trong công thức bào chế pellet bằng phương pháp đùn – tạo cầu, trong đó Avicel PH 101 là tá dược tạo cầu hay được dùng nhất. Để nghiên cứu ảnh hưởng của Avicel tới khả năng tạo cầu của pellet, tiến hành khảo sát với các mẫu nghiên cứu như sau:
Bảng 6: Thành phần các mẫu pellet metformin hydroclorid sử dụng tỷ lệ Avicel PH 101 khác nhau. Thành phần Công thức CT4 CT5 CT6 Metformin hydroclorid (%) 70 60 50 Avicel PH 101 (%) 26 36 46 Talc (%) 1,5 1,5 1,5 Magnesi stearat (%) 0,5 0,5 0,5 Dung dịch HPMC E6 4% 50ml 50ml 50ml
Thực hiện bào chế pellet với các thông số của máy đùn-tạo cầu như trong phần phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid trong mục 2.3.1. thu được kết quả như sau:
Bảng 7: Ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng tạo pellet.
Công thức Hình dạng
CT4 Pellet không cầu, nhiều pellet hình gậy, bề mặt pellet thô
CT5 Pellet không cầu, nhiều pellet hình gậy và hình dùi trống, bề mặt pellet thô
CT6 Pellet cầu, ít pellet hình dùi trống, bề mặt pellet thô
Nhận xét: Dược chất metformin hydroclorid được sử dụng ở tỷ lệ 50%, kết hợp với việc sử dụng Avicel PH 101 là tá dược tạo cầu với tỷ lệ 46% tổng khối lượng
cho pellet cầu hơn các mẫu còn lại. Vì vậy tỷ lệ dược chất là 50% được lựa chọn trong các nghiên cứu tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ tá dược dính đến khả năng tạo cầu và hiệu suất pellet
Tiến hành bào chế pellet với cùng thể tích của dung dịch HPMC E6 nhưng có nồng độ khác nhau được trình bày trong Bảng 8.
Bảng 8: Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ HPMC E6 khác nhau Thành phần Công thức CT7 CT8 CT9 CT10 Metformin hydroclorid (%) 50 50 50 50 Avicel PH101 (%) 46 46,4 46,8 47 Talc (%) 1,5 1,5 1,5 1,5 Magnesi stearat (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 HPMC E6 (%) 2 1,6 1,2 1
Nước tinh khiết (ml) 40 40 40 40
Kết quả được thể hiện ở Bảng 9.
Bảng 9: Hiệu suất bào chế pellet metformin hydroclorid của các công thức có tỷ lệ HPMC E6 khác nhau
Công thức Hiệu suất Nhận xét
CT7 50,6% Pellet dính vào nhau, vón cục
CT8 58,2% Pellet dính vào nhau, khi sấy bị vón tạo thành cục CT9 69,5% Pellet hơi cầu, còn nhiều dùi trống
CT10 75,2% Pellet cầu, đều, bề mặt hơi thô
Nhận xét:
Khi dùng lượng tá dược dính vừa đủ, ở CT10 lượng HPMC E6 bằng 1% so với tổng khối lượng bột thì sự liên kết của các tiểu phân trong sợi khá tốt khiến sợi đùn ra chắc, đều, pellet cầu, đều, mặc dù vậy hiệu suất không cao do có nhiều bột mịn.
Nhưng khi tăng lượng HPMC E6 (>1% khối bột) thì khả năng kết dính lại tăng vượt mức cần thiết, khiến các pellet tạo thành dễ bị dính vào nhau hoặc dính vào máy, các pellet thu được dính vào nhau trong giai đoạn vo tạo cầu và bị vo lại thành những pellet có kích thước lớn, đồng thời sau khi sấy các pellet bị dính vón cục vào nhau, làm giảm hiệu suất bào chế.
Các kết quả trên cho thấy rằng tỷ lệ HPMC E6 trong hỗn hợp giữ vai trò quan trọng trong việc tạo pellet. Hàm lượng này phải ở mức thích hợp mới có thể tạo ra khối ẩm có tính chất phù hợp (dẻo, dễ đùn sợi, không bị dính khi vo tạo cầu) cho quá trình đùn và tạo cầu. Tỷ lệ HPMC E6 được giữ cố định ở 1% khối lượng bột trong các khảo sát tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 và lactose tới khả năng tạo cầu và bề mặt pellet.
Tiến hành bào chế pellet có tỷ lệ phối hợp Avicel PH 101 và lactose như công thức được trình bày trong Bảng 10.
Bảng 10: Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ phối hợp Avicel PH 101 và lactose khác nhau:
Thành phần Công thức CT11 CT12 CT13 CT14 Metformin hydroclorid (%) 50 50 50 50 Avicel PH101 (%) 32,9 28,2 23,5 18,8 Lactose (%) 14,1 18,8 23,5 28,2 Talc (%) 1,5 1,5 1,5 1,5 Magnesi stearat (%) 0,5 0,5 0,5 0,5 HPMC E6 (%) 1 1 1 1
Nước tinh khiết (ml) 40 40 40 40
Hiệu suất và cảm quan của pellet được trình bày ở Bảng 11.
Bảng 11: Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp Avicel PH 101: lactose khác nhau
Công thức Hiệu
suất Nhận xét Độ bở
CT11 70,6% Pellet cầu, đều, bề mặt hơi thô 0,50% CT12 77,2% Pellet cầu, đều, bề mặt tương đối mịn 0,12%
CT13 73,5% Pellet cầu, bề mặt hơi thô 0,45%
CT14 79,1% Pellet hơi cầu, còn dùi trống, bề mặt tương đối mịn
0,17%
Nhận xét: phối hợp Avicel PH 101 với lactose giúp cải thiện bề mặt pellet, tỷ lệ phối hợp 60:40 ở công thức CT12 cho pellet cầu, đều và bề mặt khá mịn, độ bở thấp, thích hợp sử dụng để nghiên cứu tiếp trong giai đoạn bao GPKD tiếp theo. Vì
vậy, công thức pellet với tỷ lệ phối hợp Avicel PH 101: lactose = 60:40 được sử dụng trong những khảo sát tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ tá dược trơn trong công thức tới khả năng tạo cầu và hiệu suất tạo pellet.
Để khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn dùng trong công thức tạo pellet, các công thức giữ nguyên tỷ lệ dược chất, Avicel PH 101, lactose và tá dược dính, thay đổi tỷ lệ tá dược trơn như Bảng 12.
Bảng 12: Các công thức bào chế pellet với tỷ lệ tá dược trơn khác nhau
Thành phần Công thức CT15 CT12 CT16 Metformin hydroclorid (%) 50 50 50 Avicel PH101 (%) 28,8 28,2 27,6 Lactose (%) 19,2 18,8 18,4 Talc (%) 0,75 1,5 2,25 Magnesi stearat (%) 0,25 0,5 0,75 HPMC E6 (%) 1 1 1
Nước tinh khiết (ml) 40 40 40
Kết quả cảm quan và hiệu suất được trình bày trong Bảng 13.
Bảng 13: Hiệu suất tạo pellet các công thức sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác nhau
Công thức Hiệu
suất Nhận xét Độ bở
CT15 80,6% Pellet cầu, đều, ít bột dính vào máy, bề mặt
tương đối mịn 0,10%
CT12 77,2% Pellet cầu, đều, ít bột dính vào máy, bề mặt
tương đối mịn 0,10%
CT16 78,5% Pellet cầu, đều, ít bột dính vào máy, bề mặt
tương đối mịn 0,12%
Nhận xét: Sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác nhau trong công thức bào chế pellet không cho thấy sự khác biệt rõ ràng về cảm quan của pellet tạo thành, do công thức CT15 cho hiệu suất cao nhất, chúng tôi lựa chọn CT15 cho các nghiên cứu tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ phối hợp talc và magnesi stearat tới khả năng tạo cầu và hiệu suất pellet
Để khảo sát ảnh hưởng của talc và magnesi stearat đến khả năng tạo cầu và hiệu suất pellet, chúng tôi sử dụng talc phối hợp magnesi stearat với các tỷ lệ khác nhau trong các công thức bào chế.
Bảng 14: Công thức bào chế pellet với tỷ lệ phối hợp talc: magnesi stearat khác nhau Thành phần Công thức CT15 CT17 CT18 Metformin hydroclorid (%) 50 50 50 Avicel PH101 (%) 28,8 28,8 28,8 Lactose (%) 19,2 19,2 19,2 Talc (%) 0,75 0,5 0,25 Magnesi stearat (%) 0,25 0,5 0,75 HPMC E6 (%) 1 1 1
Nước tinh khiết (ml) 40 40 40
Hiệu suất và cảm quan của pellet được thể hiện ở Bảng 15.
Bảng 15: Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp talc: magnesi stearat khác nhau
Công thức Hiệu suất Nhận xét
CT15 80,6% Pellet cầu, đều, bề mặt tương đối mịn, ít bột dính vào máy CT17 75,4% Pellet ít cầu, còn nhiều dùi trống.
CT18 69,3% Pellet không cầu, hình dùi trống và nhiều bột mịn
Nhận xét: Từ các kết quả cho thấy tỷ lệ talc và magnesi stearat có vai trò khá quan trọng trong quá trình tạo cầu và hiệu suất của pellet metformin hydroclorid. Phối hợp talc: magnesi stearat theo tỷ lệ 3: 1 như công thức CT15 cho thấy giảm dính bột pellet vào máy vo, tăng hiệu suất của pellet, tạo pellet có bề mặt nhẵn bóng, cầu. Vì vậy, công thức CT15 được sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo.