Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
3.2. Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid
Quá trình tạo pellet bằng phương pháp đùn-tạo cầu bị ảnh hưởng bởi nhiều thông số kỹ thuật bao gồm thông số về thành phần trong công thức pellet và các thông số kỹ thuật của máy đùn-tạo cầu.
3.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức của pellet.
Lựa chọn tá dược dính cho công thức pellet metformin hydroclorid.
Dựa trên tài liệu tham khảo [9] dự kiến công thức bào chế pellet metformin hydroclorid nhân như sau:
Metformin hydroclorid Dược chất : 60%
Avicel PH 101 Tá dược độn, tạo cầu : 36%
Talc Tá dược trơn : 1,5%
Magnesi stearate Tá dược chống dính : 0,5%
Dung dịch tá dược dính Vừa đủ
Trong thành phần pellet tiến hành so sánh giữa 3 loại tá dược dính là HPMC E6 4% trong nước (CT1), PVP K30 4% trong nước (CT2), PVP K30 4% trong cồn:
nước tỷ lệ 7:3 (CT3).
Thực hiện bào chế pellet với các thông số của máy đùn-tạo cầu như trong phần phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid trong mục 2.3.1. thu được kết quả như sau:
Bảng 5: Ảnh hưởng của tá dược dính khác nhau tới khả năng tạo cầu của pellet Công thức Loại tá dƣợc dính Nhận xét
CT1 HPMC E6 4% Pellet hơi cầu, đều, còn dùi trống.
CT2 PVP K30 4% Pellet cầu, đều, đường kính pellet lớn.
CT3 PVP K30 4% Pellet không cầu, nhiều bột mịn.
Nhận xét: Pellet tạo ra từ công thức CT1 cầu, đều hơn và ít bị kết dính lại với nhau trong quá trình vo hơn 2 công thức còn lại, vì vậy dung dịch HPMC E6 được lựa chọn là dung dịch tá dược dính cho công thức bào chế pellet metformin hydroclorid.
Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng tạo pellet metformin hydroclorid.
Tá dược tạo cầu là thành phần không thể thiếu được trong công thức bào chế pellet bằng phương pháp đùn – tạo cầu, trong đó Avicel PH 101 là tá dược tạo cầu hay được dùng nhất. Để nghiên cứu ảnh hưởng của Avicel tới khả năng tạo cầu của pellet, tiến hành khảo sát với các mẫu nghiên cứu như sau:
Bảng 6: Thành phần các mẫu pellet metformin hydroclorid sử dụng tỷ lệ Avicel PH 101 khác nhau.
Thành phần Công thức
CT4 CT5 CT6
Metformin hydroclorid (%) 70 60 50
Avicel PH 101 (%) 26 36 46
Talc (%) 1,5 1,5 1,5
Magnesi stearat (%) 0,5 0,5 0,5
Dung dịch HPMC E6 4% 50ml 50ml 50ml
Thực hiện bào chế pellet với các thông số của máy đùn-tạo cầu như trong phần phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid trong mục 2.3.1. thu được kết quả như sau:
Bảng 7: Ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng tạo pellet.
Công thức Hình dạng
CT4 Pellet không cầu, nhiều pellet hình gậy, bề mặt pellet thô
CT5 Pellet không cầu, nhiều pellet hình gậy và hình dùi trống, bề mặt pellet thô
CT6 Pellet cầu, ít pellet hình dùi trống, bề mặt pellet thô
Nhận xét: Dược chất metformin hydroclorid được sử dụng ở tỷ lệ 50%, kết hợp với việc sử dụng Avicel PH 101 là tá dược tạo cầu với tỷ lệ 46% tổng khối lượng
cho pellet cầu hơn các mẫu còn lại. Vì vậy tỷ lệ dược chất là 50% được lựa chọn trong các nghiên cứu tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ tá dược dính đến khả năng tạo cầu và hiệu suất pellet
Tiến hành bào chế pellet với cùng thể tích của dung dịch HPMC E6 nhưng có nồng độ khác nhau được trình bày trong Bảng 8.
Bảng 8: Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ HPMC E6 khác nhau
Thành phần Công thức
CT7 CT8 CT9 CT10
Metformin hydroclorid (%) 50 50 50 50
Avicel PH101 (%) 46 46,4 46,8 47
Talc (%) 1,5 1,5 1,5 1,5
Magnesi stearat (%) 0,5 0,5 0,5 0,5
HPMC E6 (%) 2 1,6 1,2 1
Nước tinh khiết (ml) 40 40 40 40
Kết quả được thể hiện ở Bảng 9.
Bảng 9: Hiệu suất bào chế pellet metformin hydroclorid của các công thức có tỷ lệ HPMC E6 khác nhau
Công thức Hiệu suất Nhận xét
CT7 50,6% Pellet dính vào nhau, vón cục
CT8 58,2% Pellet dính vào nhau, khi sấy bị vón tạo thành cục CT9 69,5% Pellet hơi cầu, còn nhiều dùi trống
CT10 75,2% Pellet cầu, đều, bề mặt hơi thô Nhận xét:
Khi dùng lượng tá dược dính vừa đủ, ở CT10 lượng HPMC E6 bằng 1% so với tổng khối lượng bột thì sự liên kết của các tiểu phân trong sợi khá tốt khiến sợi đùn ra chắc, đều, pellet cầu, đều, mặc dù vậy hiệu suất không cao do có nhiều bột mịn.
Nhưng khi tăng lượng HPMC E6 (>1% khối bột) thì khả năng kết dính lại tăng vượt mức cần thiết, khiến các pellet tạo thành dễ bị dính vào nhau hoặc dính vào máy, các pellet thu được dính vào nhau trong giai đoạn vo tạo cầu và bị vo lại thành những pellet có kích thước lớn, đồng thời sau khi sấy các pellet bị dính vón cục vào nhau, làm giảm hiệu suất bào chế.
Các kết quả trên cho thấy rằng tỷ lệ HPMC E6 trong hỗn hợp giữ vai trò quan trọng trong việc tạo pellet. Hàm lượng này phải ở mức thích hợp mới có thể tạo ra khối ẩm có tính chất phù hợp (dẻo, dễ đùn sợi, không bị dính khi vo tạo cầu) cho quá trình đùn và tạo cầu. Tỷ lệ HPMC E6 được giữ cố định ở 1% khối lượng bột trong các khảo sát tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 và lactose tới khả năng tạo cầu và bề mặt pellet.
Tiến hành bào chế pellet có tỷ lệ phối hợp Avicel PH 101 và lactose như công thức được trình bày trong Bảng 10.
Bảng 10: Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ phối hợp Avicel PH 101 và lactose khác nhau:
Thành phần Công thức
CT11 CT12 CT13 CT14
Metformin hydroclorid (%) 50 50 50 50
Avicel PH101 (%) 32,9 28,2 23,5 18,8
Lactose (%) 14,1 18,8 23,5 28,2
Talc (%) 1,5 1,5 1,5 1,5
Magnesi stearat (%) 0,5 0,5 0,5 0,5
HPMC E6 (%) 1 1 1 1
Nước tinh khiết (ml) 40 40 40 40
Hiệu suất và cảm quan của pellet được trình bày ở Bảng 11.
Bảng 11: Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp Avicel PH 101:
lactose khác nhau Công thức Hiệu
suất Nhận xét Độ bở
CT11 70,6% Pellet cầu, đều, bề mặt hơi thô 0,50%
CT12 77,2% Pellet cầu, đều, bề mặt tương đối mịn 0,12%
CT13 73,5% Pellet cầu, bề mặt hơi thô 0,45%
CT14 79,1% Pellet hơi cầu, còn dùi trống, bề mặt tương đối mịn
0,17%
Nhận xét: phối hợp Avicel PH 101 với lactose giúp cải thiện bề mặt pellet, tỷ lệ phối hợp 60:40 ở công thức CT12 cho pellet cầu, đều và bề mặt khá mịn, độ bở thấp, thích hợp sử dụng để nghiên cứu tiếp trong giai đoạn bao GPKD tiếp theo. Vì
vậy, công thức pellet với tỷ lệ phối hợp Avicel PH 101: lactose = 60:40 được sử dụng trong những khảo sát tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ tá dược trơn trong công thức tới khả năng tạo cầu và hiệu suất tạo pellet.
Để khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn dùng trong công thức tạo pellet, các công thức giữ nguyên tỷ lệ dược chất, Avicel PH 101, lactose và tá dược dính, thay đổi tỷ lệ tá dược trơn như Bảng 12.
Bảng 12: Các công thức bào chế pellet với tỷ lệ tá dược trơn khác nhau
Thành phần Công thức
CT15 CT12 CT16
Metformin hydroclorid (%) 50 50 50
Avicel PH101 (%) 28,8 28,2 27,6
Lactose (%) 19,2 18,8 18,4
Talc (%) 0,75 1,5 2,25
Magnesi stearat (%) 0,25 0,5 0,75
HPMC E6 (%) 1 1 1
Nước tinh khiết (ml) 40 40 40
Kết quả cảm quan và hiệu suất được trình bày trong Bảng 13.
Bảng 13: Hiệu suất tạo pellet các công thức sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác nhau
Công thức Hiệu
suất Nhận xét Độ bở
CT15 80,6% Pellet cầu, đều, ít bột dính vào máy, bề mặt
tương đối mịn 0,10%
CT12 77,2% Pellet cầu, đều, ít bột dính vào máy, bề mặt
tương đối mịn 0,10%
CT16 78,5% Pellet cầu, đều, ít bột dính vào máy, bề mặt
tương đối mịn 0,12%
Nhận xét: Sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác nhau trong công thức bào chế pellet không cho thấy sự khác biệt rõ ràng về cảm quan của pellet tạo thành, do công thức CT15 cho hiệu suất cao nhất, chúng tôi lựa chọn CT15 cho các nghiên cứu tiếp theo.
Khảo sát tỷ lệ phối hợp talc và magnesi stearat tới khả năng tạo cầu và hiệu suất pellet
Để khảo sát ảnh hưởng của talc và magnesi stearat đến khả năng tạo cầu và hiệu suất pellet, chúng tôi sử dụng talc phối hợp magnesi stearat với các tỷ lệ khác nhau trong các công thức bào chế.
Bảng 14: Công thức bào chế pellet với tỷ lệ phối hợp talc: magnesi stearat khác nhau
Thành phần Công thức
CT15 CT17 CT18
Metformin hydroclorid (%) 50 50 50
Avicel PH101 (%) 28,8 28,8 28,8
Lactose (%) 19,2 19,2 19,2
Talc (%) 0,75 0,5 0,25
Magnesi stearat (%) 0,25 0,5 0,75
HPMC E6 (%) 1 1 1
Nước tinh khiết (ml) 40 40 40
Hiệu suất và cảm quan của pellet được thể hiện ở Bảng 15.
Bảng 15: Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tỷ lệ phối hợp talc: magnesi stearat khác nhau
Công thức Hiệu suất Nhận xét
CT15 80,6% Pellet cầu, đều, bề mặt tương đối mịn, ít bột dính vào máy CT17 75,4% Pellet ít cầu, còn nhiều dùi trống.
CT18 69,3% Pellet không cầu, hình dùi trống và nhiều bột mịn
Nhận xét: Từ các kết quả cho thấy tỷ lệ talc và magnesi stearat có vai trò khá quan trọng trong quá trình tạo cầu và hiệu suất của pellet metformin hydroclorid.
Phối hợp talc: magnesi stearat theo tỷ lệ 3: 1 như công thức CT15 cho thấy giảm dính bột pellet vào máy vo, tăng hiệu suất của pellet, tạo pellet có bề mặt nhẵn bóng, cầu. Vì vậy, công thức CT15 được sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo.
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của thông số kỹ thuật đến hiệu suất tạo pellet.
Tiến hành khảo sát ảnh hưởng các thông số kỹ thuật với thành phần pellet giữ cố định ở công thức CT15.
Khảo sát thời gian ủ khối ẩm đến khả năng tạo cầu và hiệu suất pellet
Tiến hành bào chế pellet với thời gian ủ khối ẩm lần lượt là 15 phút, 30 phút, 45 phút, 60 phút thu được kết quả như sau:
Bảng 16: Hiệu suất tạo pellet của các công thức có thời gian ủ khác nhau Công thức Thời gian ủ Hiệu suất Nhận xét
CT19 15 phút 59,2% Nhiều bột mịn, pellet không cầu, bề mặt pellet không nhẵn.
CT20 30 phút 81,5% Pellet cầu, bề mặt nhẵn mịn.
CT21 45 phút 82,4% Pellet cầu, bề mặt nhẵn mịn.
CT22 60 phút 82,2% Pellet cầu, bề mặt nhẵn mịn.
Nhận xét: Thời gian ủ phải đủ cần thiết cho khối bột đủ dẻo. Thời gian ủ 15 phút không đủ để pha lỏng phân bố cân bằng trong toàn bộ khối ẩm, khối bột chưa đủ dẻo, vì vậy xuất hiện nhiều bột mịn. Thời gian ủ 30 phút là vừa đủ nhưng hiệu suất của CT20 vẫn còn thấp. Để đạt hiệu suất cao hơn và tiết kiệm thời gian, lựa chọn thời gian ủ là 45 phút cho các khảo sát tiếp theo.
Khảo sát thời gian tạo cầu tới khả năng tạo cầu và hiệu suất của pellet
Tiến hành bào chế pellet với thời gian tạo cầu lần lượt là 2 phút, 3 phút, 4 phút thu được kết quả như sau:
Bảng 17: Hiệu suất tạo pellet của các công thức có thời gian vo khác nhau
Công thức
Thời gian tạo cầu
(phút)
Hiệu suất
(%) Nhận xét
CT23 2 70,4 Pellet nhiều bột mịn, nhiều dùi trống CT24 3 82,3 Pellet cầu, đều.
CT25 4 68,4 Pellet cầu, kích thước pellet lớn
Nhận xét: Thời gian tạo cầu quá ngắn không đủ để hình thành liên kết giữa các tiểu phân pellet, nhiều sợi đùn vẫn chưa được cắt. Ngược lại, thời gian tạo cầu kéo dài, lực ly tâm làm cho phân tử nước bị tách ra khỏi pellet làm cho các pellet dính vào nhau và dính vào cả thành máy vo, kích thước pellet tăng khiến hiệu suất giảm.
Như vậy, thời gian vo 3 phút là vừa đủ để tạo cho pellet cầu, đều.
Khảo sát tốc độ của máy vo tới khả năng tạo cầu và hiệu suất của pellet
Tiến hành bào chế pellet với tốc độ vo lần lượt là 200 vòng/phút, 300 vòng/phút, 400 vòng/phút trong thời gian vo là 3 phút thu được kết quả như sau:
Bảng 18: Hiệu suất tạo pellet của các công thức có tốc độ vo khác nhau
Công thức Tốc độ vo (vòng/phút)
Hiệu suất
(%) Nhận xét
CT26 200 63,3 Pellet nhiều dùi trống CT24 300 82,3 Pellet cầu, đều.
CT27 400 68,6 Pellet cầu, kích thước pellet lớn
Nhận xét: Tốc độ vo thấp không đủ để cắt đứt các liên kết, khiến pellet tạo thành có nhiều dùi trống; ngược lại, tốc độ vo cao, pellet cầu nhưng kích thước lớn khiến hiệu suất giảm. Vì vậy, tốc độ vo 300 vòng/phút là phù hợp để tạo pellet cầu, đều và có hiệu suất cao.
Pellet làm theo CT24 được đánh giá thử hòa tan và cho kết quả như hình 4:
Hình 4: Đồ thị giải phóng metformin hydroclorid từ pellet CT24
Nhận xét: Với pellet metformin hydroclorid làm theo phương pháp đùn tạo cầu (CT24) thì sau 30 phút metformin hydroclorid đã giải phóng hoàn toàn, pellet metformin hydroclorid chưa có khả năng kéo dài giải phóng.
Sử dụng CT24 là công thức cuối cùng, tiến hành bào chế pellet metformin hydroclorid ở quy mô 1kg, đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng theo phương pháp đã nêu ở mục 2.3.3. thu được:
0 20 40 60 80 100 120
0 20 40 60 80
CT24
Thời gian (phút)
% giải phóng dược chất
Bảng 19: Một số chỉ tiêu chất lượng của pellet metformin hydroclorid nhân.
Độ ẩm (%) Tốc độ chảy (g/s) Hàm lƣợng (%) Độ mài mòn (%)
2,87 8,4 50,82 0,12