Nghiên cứu bào chế viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài

= = = IB BỘ Y TẾ TRƯỜNG i)Ạ I HỌC Dược HÀ NỘI ĐÀO THỊ THUỲ DUNG NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN CHLORPHENIRAMIN TÁC DỤNG KÉO DÀI (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược SỸ KHOÁ 2002-2007 535\rỊ A " .Z Z W 'H Người hướng dẫn : GS.TS. Võ Xuar r p í ũ DS. Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội Thời gian thực hiện : 8/2006 - 5/2007 HÀ NỘI 5/2007 ỉf l — — [ffi j £ ở i e ẩ m . ờ t t (JJổi IÒ4ĨQ kính trMiQ OỈL biA Ổ41 ẲÚU 3ắef tòi ddtt ạủỉ Lồi eảiít Ổ4t ehản thành tới títầụi: -ộc£. <ĩ)õ- (X juA iv J t lin h <7)&. QlạẮẮụẴễt &kqbeÍL &ỉutạ, JZjcl nhữitQ tiụiỉài thầy, ĩtã trự& tỉè'fL huCắitg, dẫn ÚỈL eltl lìúa tô i ỉậ/t tình, giúft lôi nảitty etiũ hiểu kiêt txà kiỀtt thứa eŨMtụ, như pJtưổ4iQ fdtOLft Ítụítỉht cứu ( t ê t u ư ù i t h à t i h l* J tJ ú ú l u a j i ễtà iẬ ^. &ồi ũŨMtq, deỈMt ạjửi lồi eÁttt Ổ41 tởi ihầii QlạjuụễjÊt (Ị)àjỆL Jlũ4UỊ,ý eúa ỉhẦMẬ. eA tr&4iQ tó iìtỗtt hiifr eitỉ OXL eún ỉuiìt, eểíc ỉzụ thuát oieit ĩtã gJúft ỉtđ, ta& điều Ulèit eh& lài tỊt&Ịtự, thềi ạicui Làỉtt íũệe lai bẠ ÍVIÂềt. QUiãĩt dịft Ịtcií/ lùi eủitạ, debt đưđe, tẢ lồ4tụ, biâ đểt tồi tjúỉui tliẨ qiỏMtụ, ữiỀn f eún h& ti'iứnụ, nE)ại hjỡ4Z (Dưéa 5KỜ Qtội út &jU dụt£ bÁfrý dìu dắt tồi trmtty suuất quả trình hjỌ4í tậft lại tvuĩUiQ. (Ị)à cuối eỉutẩỊ, lồi dđểi đưọf& kàụ, tẩ UhtQ hiẻt 041 Í)Ạ liạit têi ehcL ểttẹ, ítụuổi thân, kcui bề eủii tôi - íthữttQ Ịtụưồi đã luỗ4t dàễth lồi ilhuMiQ tìíth eíỉttr ụêu thưũ'4iQý &UÍ qxian tảnif đ&ttÂỊ, oiĩtt , qiúfL đẵ eliâii tình! Jỗă Olội, Itụỉii^ 15 tháiiụ, 5 ităểti 2007 Ẵ i i t h ú iỈM t < i)cL fr &hi C/huụ <T)iutq, MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN Đ Ể 1 PHẦN I: TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về viên nén 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Thành phần viên nén . 2 1.1.3.Phương pháp bào chế viên nén 4 1.1.4.Tiêu chuẩn chất lượng viên nén 4 1.2. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 5 1.2.1. Khái niệm 5 1.2.2. Ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 5 1.2.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất của 6 thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá 8 1.3.Vài nét về chlorpheniramỉn maleat 8 1.3.1. Công thức hoá học và danh pháp 8 1.3.2. Tính chất lý hoá và độ ổn định 8 1.3.3. Dược động học 9 1.3.4. Tác dụng và cơ chế tác dụng 9 1.3.5. Chỉ định, tác dụng phụ, chống chỉ định, liều dùng 10 1.3.6. Một số biệt dược chlorpheniramin tác dụng kéo dài 10 1.4. Một số nghiên cứu bào chế chlorpheniramin tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá 11 PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT Q UẢ 16 2.1. Nguyên vật liệu và thiết bị 16 2.2. Phương pháp nghiên cứu 17 2.2.1. Phương pháp bào chế viên nén 17 2.2.2. Phương pháp khảo sát một số đặc tính của viên 17 2.2.3. Phương pháp định lượng chlorpheniramin trong chế phẩm 17 2.2.4. Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng chlorpheniramin maleat 18 2.2.5. Phương pháp thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức, đánh giá kết quả 19 2.3.Thực nghiệm và kết quả 20 2.3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ 20 2.3.2. Xây dựng công thức viên nén chlorpheniramin TDKD 22 2.3.3. Tối ưu hoá công thức viên nén chlorpheniramin TDKD 35 2.3.4. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng viên nén chlorpheniramin TDKD 37 PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT 39 3.1. Kết luận 39 3.2. Đề xuất 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẤT ANOVA Phân tích phương sai (Analysis of Variance) CPM Chlorpheniramin maleat CT Công thức CTPT Công thức phân tử DCP Dicalciphosphat DĐVN Dược điển Việt Nam EC Ethyl cellulose HEC Hidroethyl cellulose HPC Hydropropyl cellulose HPMC Hydropropylmethyl cellulose KLPT Khối lượng phân tử LGVV Lực gây vỡ viên NaCMC Natricarboxymethyl cellulose PVP Polyvinyl pyrolidon TDKD Tác dụng kéo dài USP Dược điển Mỹ (The United States Pharmacopeia) ĐẶT VÂN ĐỂ Dị ứng là một bệnh rất phổ biến và có xu hướng ngày càng tăng do sự ô nhiễm môi trường ngày càng nghiêm trọng. Chlorpheniramin là thuốc chống dị ứng kháng thụ thể H] ra đời từ rất sớm và được xem là thuốc kháng histamin có hiệu quả và an toàn cao. Tuy nhiên thuốc có thời gian tác dụng ngắn và phải dùng nhiều lần trong ngày khiến bệnh nhân khó tuân thủ điều tri. Sự ra đời của thuốc tác dụng kéo dài xuất phát từ nhu cầu thực tế điều trị. Dạng bào chế này được thiết kế nhằm giúp cho dược chất giải phóng từ từ sau khi uống và duy trì nồng độ thuốc trong máu trong thời gian dài hơn so với dạng quy ước. Trong trường hợp này, viên chlorpheniramin tác dụng kéo dài không chỉ giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn mà còn giảm được tác dụng phụ của thuốc do tránh được hiện tượng đỉnh nồng độ. Bào chế viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài là cần thiết và phù hợp với điều kiện thực tế về sản xuất cũng như nhu cầu điều trị ở nước ta hiện nay. Vì vậy chúng tôi tiến hành khoá luận “ Nghiên cứu bào chế viên nén chlorphenỉramin tác dụng kéo dài ” vói mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế tối ưu cho viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài 12 giờ ở quy mô phòng thí nghiệm. 2. Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài. 1 PHẦN I: TỔNG QUAN 1.1. ĐẠI CƯƠNG VỂ VIÊN NÉN 1.1.1. Khái niệm Viên nén là dạng thuốc rắn, được điều chế bằng cách nén một hay nhiều loại dược chất, cố thêm hoặc không thêm tá dược, thường cố hình trụ dẹt, mỗi viên là một đơn vị liều. [1] 1.1.2. Thành phần viên nén 1.12.1. Dược chất Dược chất là chất quyết định tác dụng sinh học của thuốc. 1.1.2.2. Tá dược Có một số dược chất có tinh thể đều đặn có thể dập thành viên mà không cần thêm tá dược, tuy nhiên số lượng chất này không nhiều. Với đa số dược chất còn lại, muốn dập thành viên nén, ngưcd ta phải cho thêm tá dược. Tá dược viên nén ảnh hưởng đến tính chất cơ lý, độ ổn định hoá học, khả năng giải phóng dược chất ra khỏi viên nén, do đó ảnh hưởng trực tiếp đến sinh khả dụng của viên nén. * Yêu cầu chung của tá dược viên nén:[l] - Đảm bảo độ bền cơ học, độ ổn định hoá học của dược chất - Đảm bảo giải phóng dược chất tại vùng hấp thu - Không có tác dụng dược lý liếng - Không độc - Dễ dập viên - Giá cả hợp lý. * Các nhóm tá dược chính dùng trong viên nén [1 ] a) Tá dược độn - Đảm bảo khối lượng cần thiết của viên 2 - Cải thiện tính chất cơ lý của dược chất làm quá trình dập viên dễ dàng Thường dùng: lactose, manitol, bột đường, tinh bột, tinh bột biến tính (Emdex, Celutab), cellulose bột, cellulose vi tinh thể (Avicel, Emcocel, Vivacel), bột min vô cơ (calcicacbonat,dicalciphosphat) b) Tá dược dính: - Nhóm tá dược dính lỏng dùng cho phương pháp xát hạt ướt: Hồ tinh bột, dịch thể gelatin, dịch gôm arabic, dung dịch povidon (PVP), dẫn chất cellulose, polymethacrylat (Edragit NE30D, RS 30D) - Nhóm tá dược dính khô dùng cho phương pháp xát hạt khô và dập thẳng: lactose phun sấy, bột PVP, bột CMC, cellulose vi tinh thể. c) Tá dược rã: Vai trò: giải phóng tối đa bề mặt tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất với môi trường hoà tan, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu dược chất về sau. Tá dược rã hay dùng: tinh bột, tinh bột biến tính, Avicel, bột cellulose d) Tá dược trơn Dựa vào vai trò của tá dược trơn có thể chia 3 nhóm: - Chống ma sát: Magie stearat, natri lauryl sulfat, natri benzoat, PEG 4000- 6000- 8000, glyceryl monostearat, glyceryl palmitostearat, dầu thực vật hydrogen hoá - Chống dính: hầu hết các loại trong nhóm chống ma sát, starch, talc - Điều hoà sự chảy: magie carbonat, magie trisilicate, aerosil, starch, talc e) Tá dược kéo dài Vai trò: làm chậm tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên nén Một số tá dược kéo dài thường dùng: - Nhóm thân nước: Acrylic acid, poly acrylic acid, cacbomethyl cellulose, hydro propylcellulose, hydropropylmethylcellulose, poly povidon, polyethylenglycol 3 - Nhóm sơ nước: sáp camauba, glyceryl monostearat, dầu hydrogen hoá, paraffin - Nhóm bị ảnh hưởng bởi pH: cellulose acetat phtalat, poly vinyl acetat phtalat hdroxypropylmethylcellulose Ngoài ra tá dược viên nén còn có: tá dược bao, tá dược tạo màu, điều hương 1.1.3. Phương pháp bào chế viên nén: Bảng 1. Các bước bào chế viên nén theo ba phương pháp Tạo hạt ướt Tạo hạt khô Dập thẳng Cân dược chất và tá dược Rây qua rây kích thước thích hợp Cân dược chất và tá dược có kích thước hạt thích hợp Cân dược chất và tá dược có kích thước hạt thích hợp Trộn bột kép Trộn bột kép Trộn bột kép Thêm tá dược dính lỏng, nhào trộn thành khối ẩm Dập thành viên lớn hoặc cán ép thành tấm mỏng Xát hạt qua rây thích hợp Làm vỡ viên để tạo hạt Sấy tới độ ẩm thích hợp Sửa hạt, trộn tá dược trơn Chọn hạt, trộn tá dược trơn Trộn tá dược trơn Dập viên Dập viên Dập viên 1.1.4. Tiêu chuẩn chất lượng viên nén 1.1.4.1. Tiêu chuẩn dược điển ♦ Độ rã DĐVN quy định dùng thiết bị ERWEKA hoặc thiết bị tương tự để thử. ♦ Độ đồng đều khối lượng Viên bao tan trong ruột không thử chỉ tiêu này ♦ Độ đồng đều hàm lượng 4 Áp dụng cho viên có hàm lượng dược chất ít hơn 2 mg hoặc ít hơn 2% Viên tan trong nứơc không thử độ đồng đều hàm lượng ♦ Định lượng Thử với 10-20 viên theo chuyên luận riêng, tính hàm lượng hoạt chất trong mỗi viên theo khối lượng trung bình viên. ♦ Trắc nghiệm hoà tan Đánh giá theo USP với thiết bị kiểu giỏ quay, kiểu cánh khuấy, kiểu dòng chảy. Viên đã thử hoà tan không cần thử độ rã. 1.1.4.2. Tiêu chuẩn nhà sản xuất ♦ Độ bền cơ học của viên: Độ bở, độ mài mòn, lực gây vỡ viên ♦ Xác định kích thước và cấu trúc lỗ xốp trong viên 1.2. ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.2.1. Khái niệm Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.[2] Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh. 1.2.2. Ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài a) Ưu điểm [2] - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ trong máu của thuốc do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc. 5 [...]... dạng thuốc tác dụng kéo dài có kỹ thuật bào chế tương đối đơn giản, dễ áp dụng trong thực tế Vì vậy chúng tôi lựa chọn dạng cốt để bào chế viên nén CPM TDKD 2.3.2.I Khảo sát ảnh hưởng của tá dược kéo dài giải phóng Dựa trên những nghiên cứu về viên nén CPM TDKD, chúng tôi lựa chọn HPMC và gôm xanthan là hai tá dược kéo dài được dùng phổ biến trong viên nén dạng cốt để khảo sát Trên cơ sở nghiên cứu tài... *Nhận xét: Khi thêm PVP K-30 vào công thức quá trình xát hạt và dập viên đạt những kết quả như mongjTTuon: dập viên dễ dàng hơn, viên bóng đẹp hơn Hơn nữa lại ảrííThứởụg khôngqũalớn đến kéo dài giải phón^CPÌ^Ị từ viên nén Vì 25 vậy chúng tôi quyết định chọn công thức cơ bản để bào chế viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài như sau: Chlorpheniramin maleat PVP K-30 Gôm xanthan Mg stearat Dicalciphosphat... chlorpheninramỉn tác dụng kéo dài Bảng 2 Một số biệt dược của CPM Biệt dược Hãng sản xuất Dạng bào chế Kéo dài Contac Glaxo Smithkline Viên nang phối hợp, 12 mg CPM 12h Chlor- Schering-Plough Viên nén hàm lượng 8 mg dạng Ỉ2h Trimeton Edifac 24 đơn chất Hogil Viên nén bao film 16 mg gồm: 12h 12 mg TDKD kết hợp 4 mg giải phóng tức thời Extendryl Fleming Viên nang 4 mg dạng phối hợp Mescolor Horizon Viên nén bao... Carbomer có khả năng kéo dài tốt hơn EC Tiếp tục nghiên cứu với Carbomer tác giả đã lựa chọn được công thức tối ưu cho viên nén dạng này và thấy rằng trong khoảng khảo sát lực nén, kích thước viên không ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng CPM từ viên nén Trên cơ sở sử dụng nồi bao truyền thống để tạo nhân bao là pellet CPM, sau đó sử dụng thiết bị tầng sôi để bao màng, Yvon đã nghiên cứu ảnh hưởng của dịch... huyết thanh không tương quan đúng với tác dụng kháng histamin vì còn một số chất chuyển hoá chưa xác định cũng có tác dụng [4] * Thải trừ: thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi hoặc chuyển hoá Sự bài tiết phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu, t1 =4-6 /2 giờ [4] 1.3.4 Tác dụng và cơ chế tác dụng * Tác dụng: Kháng histamin thực thụ * Cơ chế: Tác dụng kháng histamin thông qua phong... cho thấy có thể dùng bước sóng này để nghiên cứu trong các phần tiếp theo của đề tài 2.3.2 Xây dựng công thức bào chế viên nén chlorpheniramin TDKD Đối với dược chất dễ tan như CPM, quá trình hấp thu và thải trừ xẩy ra nhanh Để kéo dài tác dụng của thuốc, người ta làm chậm tốc độ tan của dược chất hoặc làm chậm giải phóng dược chất khỏi dạng thuốc bằng cách bào chế các dạng : màng bao hoà tan, cốt thân... kết quả nghiên cứu của Mamoru Fukuda và cộng sự [13] cho thấy quá trình giải phóng CPM từ viên nén có chứa chitosan và gôm xanthan được bào chế bằng phương pháp đùn nóng ( Hot-melt extruded-HME) chậm hơn so với từ viên nén bào chế bằng phương pháp dập thẳng Điều này là do trạng thái nóng chảy của tá dược trong quá trình bào chế theo phương pháp HME khiến tốc độ thấm của môi trường hoà tan vào viên chậm... Mescolor Horizon Viên nén bao film Flu-Relief Pfeizer Viên nén bao film phối hợp 10 12h 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u BÀO CHÊ CHLORPHENIRAMIN TÁC DỤNG KÉO DÀI THEO ĐƯỜNG UỐNG Từ năm 1994 đến 1998 c Caramela đã có những nghiên cứu [10], [11] nhằm thiết lập mối quan hệ giữa pH môi trường và tỷ lệ X-carrageenan/HPMC với quá trình giải phóng CPM từ viên nén dạng cốt Kết quả cho thấy pH môi trường có ảnh hưởng... quả khảo sát trên chúng tôi chọn gôm xanthan làm đối tượng nghiên cứu tiếp để xây dựng được công thức bào chế viên nén CPM TDKD trong 12 giờ Với tỷ lệ gôm xanthan được dùng ở công thức trên đã có thể kéo dài sự giải phóng dược chất tương đối tốt nhưng quá trình dập viên còn khó và hình thức viên chưa đạt những yêu cầu cơ bản của viên nén Để khắc phục tình trạng này chúng tôi đưa thêm vào công thức hai... cấu của hệ dược chất, I Krogel [15] có thể bào chế được nhiều dạng chế phẩm khác nhau: hệ giải phóng kéo dài, hệ nổi, hệ giải phóng theo nhịp Mô hình của hệ giải phóng kéo dài gồm 1 viên nén cốt HPMC chứa dược chất được đặt ở chính giữa ống trụ Trong quá trình hydrat, viên sẽ trương nở dọc theo trục của ống trụ về hai hướng,dược chất chỉ giải phóng từ bề mặt viên Chính sự giới hạn bề mặt tiếp xúc với . hành khoá luận “ Nghiên cứu bào chế viên nén chlorphenỉramin tác dụng kéo dài ” vói mục tiêu: 1. Xây dựng công thức bào chế tối ưu cho viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài 12 giờ ở quy. 9 1.3.4. Tác dụng và cơ chế tác dụng 9 1.3.5. Chỉ định, tác dụng phụ, chống chỉ định, liều dùng 10 1.3.6. Một số biệt dược chlorpheniramin tác dụng kéo dài 10 1.4. Một số nghiên cứu bào chế chlorpheniramin tác. cương về viên nén 2 1.1.1. Khái niệm 2 1.1.2. Thành phần viên nén . 2 1.1.3.Phương pháp bào chế viên nén 4 1.1.4.Tiêu chuẩn chất lượng viên nén 4 1.2. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 5 1.2.1.