Nghiên cứu bào chế viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài

Dạng bào chế này được thiết kế nhằm giúp cho dược chất giải phóng từ từ sau khi uống và duy trì nồng độ thuốc trong máu trong thời gian dài hơn so với dạng quy ước.. Trong trường hợp này

= = = IB

BỘ Y TẾ TRƯỜNG i)ẠI HỌC Dược HÀ NỘI

ĐÀO THỊ THUỲ DUNG

NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN

CHLORPHENIRAMIN TÁC DỤNG KÉO DÀI

(KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP D ư ợ c SỸ KHOÁ 2002-2007

Nơi thực hiện : Bộ môn Bào chế

Trường Đại học Dược Hà Nội

Thời gian thực hiện : 8/2006 - 5/2007

j£ ở i e ẩ m ờ t t (JJổi IÒ4ĨQ kính trMiQ OỈL biA Ổ41 ẲÚU 3ắef tòi ddtt ạủỉ Lồi eảiít Ổ4t ehản thành tới títầụi:

-ộc£ <ĩ)õ- (XjuAiv J tlin h

<7)& QlạẮẮụẴễt &kqbeÍL &ỉutạ,

JZjcl nhữitQ tiụiỉài thầy, ĩtã trự& tỉè'fL huCắitg, dẫn Ú ỈL eltl lìúa tôi ỉậ/t tình,

giúft lôi nảitty etiũ hiểu kiêt txà kiỀtt thứa eŨM tụ, như pJtưổ4iQ fdtOLft Ítụítỉht cứu

( tê tu ư ù i t h à t ih l*JtJúú l u a j i ễtàiẬ^.

&ồi ũŨMtq, deỈMt ạjửi lồi eÁttt Ổ41 tởi ihầii QlạjuụễjÊt (Ị)àjỆL Jlũ4UỊ,ý eúa ỉhẦMẬ eA tr&4iQ tó iìtỗtt hiifr eitỉ OXL eún ỉuiìt, eểíc ỉzụ thuát oieit ĩtã gJúft ỉtđ, ta& điều Ulèit eh& lài tỊt&Ịtự, thềi ạicui Làỉtt íũệe lai bẠ ÍVIÂềt.

QUiãĩt dịft Ịtcií/ lùi eủitạ, debt đưđe, tẢ lồ4tụ, biâ đểt tồi tjúỉui tliẨ qiỏMtụ, ữiỀn f eún h& ti'iứnụ, nE)ại hjỡ4Z (Dưéa 5KỜ Qtội út & j U dụt£ bÁfrý dìu dắt tồi trmtty suuất

quả trình hjỌ4í tậft lại tvuĩUiQ.

(Ị)à cuối eỉutẩỊ, lồi dđểi đưọf & kàụ, tẩ UhtQ hiẻt 041 Í)Ạ liạit têi ehcL ểttẹ, ítụuổi

thân, kcui bề eủii tôi - íthữttQ Ịtụưồi đã luỗ4t dàễth lồi ilhuMiQ tìíth eíỉttr ụêu

thưũ'4iQý & U Í qxian tảnif đ&ttÂỊ, oiĩtt , qiúfL đẵ eliâii tình!

Jỗă Olội, Itụỉii^ 15 tháiiụ, 5 ităểti 2007

Ẵ iith úiỈM t

<i)cLfr &hi C/huụ <T)iutq,

MỤC LỤC

Trang

ĐẶT VẤN Đ Ể 1

PHẦN I: TỔNG Q U A N 2

1.1 Đại cương về viên nén 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 Thành phần viên nén 2

1.1.3.Phương pháp bào chế viên nén 4

1.1.4.Tiêu chuẩn chất lượng viên nén 4

1.2 Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài 5

1.2.1 Khái niệm 5

1.2.2 Ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài .5

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến giải phóng dược chất của 6

thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá 8

1.3.Vài nét về chlorpheniramỉn maleat 8

1.3.1 Công thức hoá học và danh pháp 8

1.3.2 Tính chất lý hoá và độ ổn định 8

1.3.3 Dược động học 9

1.3.4 Tác dụng và cơ chế tác dụng 9

1.3.5 Chỉ định, tác dụng phụ, chống chỉ định, liều dùng 10

1.3.6 Một số biệt dược chlorpheniramin tác dụng kéo dài .10

1.4 Một số nghiên cứu bào chế chlorpheniramin tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá 11

PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT Q U Ả 16

2.1 Nguyên vật liệu và thiết bị 16

2.2.1 Phương pháp bào chế viên nén 17

2.2.2 Phương pháp khảo sát một số đặc tính của viên 17

2.2.3 Phương pháp định lượng chlorpheniramin trong chế phẩm 17

2.2.4 Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng chlorpheniramin maleat 18

2.2.5 Phương pháp thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức, đánh giá kết q u ả 19

2.3.Thực nghiệm và kết q u ả 20

2.3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu thị sự phụ thuộc giữa mật độ quang và nồng độ 20

2.3.2 Xây dựng công thức viên nén chlorpheniramin TDKD 22

2.3.3 Tối ưu hoá công thức viên nén chlorpheniramin TDKD .35

2.3.4 Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng viên nén chlorpheniramin TDKD 37

PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ X U Â T 39

3.1 Kết luận .39

3.2 Đề xuất 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO

ĐẶT VÂN ĐỂ

Dị ứng là một bệnh rất phổ biến và có xu hướng ngày càng tăng do sự ô nhiễm môi trường ngày càng nghiêm trọng

Chlorpheniramin là thuốc chống dị ứng kháng thụ thể H] ra đời từ rất sớm

và được xem là thuốc kháng histamin có hiệu quả và an toàn cao Tuy nhiên thuốc có thời gian tác dụng ngắn và phải dùng nhiều lần trong ngày khiến bệnh nhân khó tuân thủ điều tri

Sự ra đời của thuốc tác dụng kéo dài xuất phát từ nhu cầu thực tế điều trị Dạng bào chế này được thiết kế nhằm giúp cho dược chất giải phóng từ từ sau khi uống và duy trì nồng độ thuốc trong máu trong thời gian dài hơn so với dạng quy ước Trong trường hợp này, viên chlorpheniramin tác dụng kéo dài không chỉ giúp bệnh nhân tuân thủ điều trị tốt hơn mà còn giảm được tác dụng phụ của thuốc do tránh được hiện tượng đỉnh nồng độ

Bào chế viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài là cần thiết và phù hợp

với điều kiện thực tế về sản xuất cũng như nhu cầu điều trị ở nước ta hiện nay

Vì vậy chúng tôi tiến hành khoá luận “ Nghiên cứu bào chế viên nén chlorphenỉramin tác dụng kéo dài ” vói mục tiêu:

1 Xây dựng công thức bào chế tối ưu cho viên nén chlorpheniramin tác

dụng kéo dài 12 giờ ở quy mô phòng thí nghiệm.

2 Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng cho viên nén chlorpheniramin tác dụng kéo dài

* Yêu cầu chung của tá dược viên nén:[l]

- Đảm bảo độ bền cơ học, độ ổn định hoá học của dược chất

- Đảm bảo giải phóng dược chất tại vùng hấp thu

- Không có tác dụng dược lý liếng

- Cải thiện tính chất cơ lý của dược chất làm quá trình dập viên dễ dàng

Thường dùng: lactose, manitol, bột đường, tinh bột, tinh bột biến tính (Emdex, Celutab), cellulose bột, cellulose vi tinh thể (Avicel, Emcocel, Vivacel), bột min

vô cơ (calcicacbonat,dicalciphosphat)

b) Tá dược dính:

- Nhóm tá dược dính lỏng dùng cho phương pháp xát hạt ướt: Hồ tinh bột, dịch thể gelatin, dịch gôm arabic, dung dịch povidon (PVP), dẫn chất cellulose, polymethacrylat (Edragit NE30D, RS 30D)

- Nhóm tá dược dính khô dùng cho phương pháp xát hạt khô và dập thẳng: lactose phun sấy, bột PVP, bột CMC, cellulose vi tinh thể

Dựa vào vai trò của tá dược trơn có thể chia 3 nhóm:

- Chống ma sát: Magie stearat, natri lauryl sulfat, natri benzoat, PEG 4000- 6000- 8000, glyceryl monostearat, glyceryl palmitostearat, dầu thực vật hydrogen hoá

- Chống dính: hầu hết các loại trong nhóm chống ma sát, starch, talc

- Điều hoà sự chảy: magie carbonat, magie trisilicate, aerosil, starch, talc

e) Tá dược kéo dài

Vai trò: làm chậm tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên nén

Một số tá dược kéo dài thường dùng:

- Nhóm thân nước: Acrylic acid, poly acrylic acid, cacbomethyl cellulose, hydro propylcellulose, hydropropylmethylcellulose, poly povidon, polyethylenglycol

- Nhóm sơ nước: sáp camauba, glyceryl monostearat, dầu hydrogen hoá, paraffin

- Nhóm bị ảnh hưởng bởi pH: cellulose acetat phtalat, poly vinyl acetat phtalat hdroxypropylmethylcellulose

Ngoài ra tá dược viên nén còn có: tá dược bao, tá dược tạo màu, điều hương

1.1.3 Phương pháp bào chế viên nén:

Bảng 1 Các bước bào chế viên nén theo ba phương pháp

Tạo hạt ướt Tạo hạt khô Dập thẳng

Cân dược chất và tá dược

Rây qua rây kích thước

thích hợp

Cân dược chất và tá dược

có kích thước hạt thích hợp

Cân dược chất và tá dược có kích thước hạt thích hợp

Trộn bột kép Trộn bột kép Trộn bột kép

Thêm tá dược dính lỏng,

nhào trộn thành khối ẩm

Dập thành viên lớn hoặc cán ép thành tấm mỏngXát hạt qua rây thích hợp Làm vỡ viên để tạo hạt

Sấy tới độ ẩm thích hợp

Sửa hạt, trộn tá dược trơn Chọn hạt, trộn tá dược trơn Trộn tá dược trơn

Dập viên Dập viên Dập viên

1.1.4 Tiêu chuẩn chất lượng viên nén

1.1.4.1 Tiêu chuẩn dược điển

♦ Độ rã

DĐVN quy định dùng thiết bị ERWEKA hoặc thiết bị tương tự để thử

♦ Độ đồng đều khối lượng

Viên bao tan trong ruột không thử chỉ tiêu này

♦ Độ đồng đều hàm lượng

Áp dụng cho viên có hàm lượng dược chất ít hơn 2 mg hoặc ít hơn 2%

Viên tan trong nứơc không thử độ đồng đều hàm lượng

♦ Định lượng

Thử với 10-20 viên theo chuyên luận riêng, tính hàm lượng hoạt chất trong mỗi viên theo khối lượng trung bình viên

♦ Trắc nghiệm hoà tan

Đánh giá theo USP với thiết bị kiểu giỏ quay, kiểu cánh khuấy, kiểu dòng chảy Viên đã thử hoà tan không cần thử độ rã

1.1.4.2 Tiêu chuẩn nhà sản xuất

♦ Độ bền cơ học của viên: Độ bở, độ mài mòn, lực gây vỡ viên

♦ Xác định kích thước và cấu trúc lỗ xốp trong viên

1.2 ĐẠI CƯƠNG VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI

1.2.1 Khái niệm

Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.[2]

Theo dược điển Mỹ, thuốc TDKD ít nhất phải giảm được một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh

1.2.2 Ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài

a) Ưu điểm [2]

- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao động nồng độ trong máu của thuốc do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm được số lần dùng thuốc cho bệnh nhân, dễ tuân thủ điều trị, tránh thời gian trống thuốc trong máu do giãn cách quá xa giữa các lần uống thuốc.

- Nâng cao sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để

- Chỉ có một số ít dược chất chế được dưới dạng TDKD

1.2.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất của thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá

* Liên kết protein huyết tương

Hiệu quả tác dụng của thuốc có liên quan nhiều đến đặc tính liên kết protein huyết tương của dược chất Những thuốc có mức độ liên kết protein huyết tương cao được giữ lại lâu trong hệ mạch, giải phóng từ từ, kéo dài tác dụng điều trị nên không cần chế dưới dạng TDKD

1.2.3.2 Các yếu tố sình học

* Hấp thu

Dược chất chế thuốc TDKD nên có tốc độ hấp thu lớn hơn rất nhiều so với tốc độ hoà tan để dễ dàng kiểm soát quá trình hấp thu bằng quá trình giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc Nếu dược chất hấp thu quá chậm chế dưới dạng TDKD sẽ không đảm bảo hấp thu hết dược chất

* Phân bố

Sau khi hấp thu vào máu, thuốc được phân bố đến tổ chức để phát huy tác dụng điều trị Đặc tính phân bố của thuốc là một trong những thông số dược động học quan trọng cần được xem xét khi thiết kế dạng TDKD

* Chuyển hóa:

Một số thuốc có thể bị chuyển hoá qua gan hoặc bị phân huỷ bởi hệ men,

pH trong môi trường tiêu hoá Với các dược chất này tốt nhất dùng dưới dạng tiền thuốc hoặc chế dưới dạng cốt trao đổi ion

* Thải trừ

Tốc độ thải trừ được đặc trưng bởi thời gian bán thải (t1/2) của thuốc Thuốc

có t1/2 ngắn nên chế dưới dạng thuốc TDKD để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong thời gian dài, giảm số lần dùng thuốc Tuy nhiên nếu t1/2<2h thì tốc độ giải phóng nhanh và liều thường cao nên khó có thể chế dưới dạng TDKD.Ngược lại thuốc có t1/2>8h thì không cần thiết kế dưới dạng TDKD Thuốc có t1/2 khoảng

từ 4-6h là thích hợp để chế dưới dạng TDKD

* Cỡ liều và sự an toàn

Lượng dược chất trong viên TDKD thường lớn hơn nhiều lần so với viên quy ước Vì thế với những thuốc cần dùng liều lớn thì dạng bào chế TDKD là không phù hợp vì viên sẽ rất to

Với các thuốc có chỉ số điều tri thấp (liều độc gần liều điều trị), nếu chế dưới dạng thuốc TDKD sẽ tránh được hiện tượng đỉnh nồng độ tuy nhiên nếu có sai sót kỹ thuât bào chế sẽ gây nguy hiểm cho người bệnh Do đó để đảm bảo an toàn cho người bệnh, các thuốc này không nên chế dưới dạng TDKD

1.3 VÀI NÉT VỂ CHLORPHENIRAMIN MALEAT (CPM)

1.3.1 Công thức hoá học và danh pháp

NI

trong ethanol ở 25°c, ít tan trong ether, pKa= 9,2 [3]

CPM bền cả về cơ học và hoá học, không bị biến chất trong các dung dịch nước có nồng độ 15 mg/ml, đệm pH 2, 4, 6, 8; trong ống thuốc tiêm Tương tác

hoá học có thể xảy ra giữa dung dịch chứa CPM và các muối như: calci clorid, kanamycin sulfat, natri pentobarbital [3], [4]

Nhiệt độ nóng chảy: 130-135°c [30]

1.3.3 Dược động học

* Hấp thu' CPM hấp thu tốt sau khi uống Nồng độ đỉnh trong huyết

tương đạt trong khoảng 2,5-6h sau khi uống Sinh khả dụng thấp (25-60%) [4]

* Phân bố: thuốc phân bố nhanh và rộng trong cơ thể, qua được hàng rào

máu não Khoảng 70% thuốc trong tuần hoàn liên kết với protein huyết tương Thể tích phân bố khoảng 3,5 L/kg ( người lớn), 7-10 L/kg (trẻ em).[4]

* Chuyển hoá: thuốc chuyển hoá nhanh và nhiều Nồng độ CPM trong

huyết thanh không tương quan đúng với tác dụng kháng histamin vì còn một số chất chuyển hoá chưa xác định cũng có tác dụng [4]

* Thải trừ: thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi

hoặc chuyển hoá Sự bài tiết phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu, t1/2=4-6 giờ [4]

1.3.4 Tác dụng và cơ chế tác dụng

* Tác dụng: Kháng histamin thực thụ

* Cơ chế: Tác dụng kháng histamin thông qua phong bế cạnh tranh các

thụ thể H] của tế bào tác động Khi dư thừa chất chủ vận (histamin) thì histamin đẩy chất đối kháng (thuốc) ra khỏi Recepter, từ đó thuốc giảm hoặc hết tác dụng Do vậy thuốc chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, có tác dụng dự phòng tốt hơn là chữa

1.3.5 Chỉ định, tác dụng phụ, chống chỉ định, liều dùng

* Chỉ định

- Viêm mũi dị ứng mùa và quanh năm

- Những triệu chứng dị ứng khác: mày đay, viêm da tiếp xúc, phù quincke, côn trùng đốt, ngứa do bị sởi hoặc thuỷ đậu

Trẻ em: 2 mg/lần, 3-6 lần/24h, tối đa 12 mg/24h

Viên giải phóng chậm không dùng cho trẻ em dưới 12 tuổi

1.3.6 Một số biệt dược chlorpheninramỉn tác dụng kéo dài

Bảng 2 Một số biệt dược của CPM

Contac Glaxo Smithkline Viên nang phối hợp, 12 mg CPM 12h

Extendryl Fleming Viên nang 4 mg dạng phối hợp

Mescolor Horizon Viên nén bao film 12h

Flu-Relief Pfeizer Viên nén bao film phối hợp

1.4 MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u BÀO CHÊ CHLORPHENIRAMIN TÁC DỤNG KÉO DÀI THEO ĐƯỜNG UỐNG

Từ năm 1994 đến 1998 c Caramela đã có những nghiên cứu [10], [11]

nhằm thiết lập mối quan hệ giữa pH môi trường và tỷ lệ X-carrageenan/HPMC với quá trình giải phóng CPM từ viên nén dạng cốt Kết quả cho thấy pH môi trường có ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất Tốc độ giải phóng dược chất trong môi trường pH 1,2 nhanh hơn trong môi trường pH 6,8 Điều này là do CPM tan nhiều hơn trong môi trường acid nên sẽ khuếch tán nhanh hơn ra khỏi lớp gel Dựa vào các tham số hình dạng và tham số thời gian, tác giả rút ra mô hình giải phóng CPM từ cốt trong môi trường acid pH 1,2 và môi trường pH 6,8

là phù hợp với mô hình Weibull Kết nối các đường đồng mức với nhau cho thấy

mô hình giải phóng dược chất trong 24h độc lập với pH và tuyến tính với thời gian

Trên cơ sở kết hợp CPM với các tá dược HPMC có độ nhớt khác nhau trong một ống trụ có màng bán thấm polypropylen và sự thay đổi kết cấu của hệ dược chất, I Krogel [15] có thể bào chế được nhiều dạng chế phẩm khác nhau:

hệ giải phóng kéo dài, hệ nổi, hệ giải phóng theo nhịp

Mô hình của hệ giải phóng kéo dài gồm 1 viên nén cốt HPMC chứa dược chất được đặt ở chính giữa ống trụ Trong quá trình hydrat, viên sẽ trương nở dọc theo trục của ống trụ về hai hướng,dược chất chỉ giải phóng từ bề mặt viên Chính

sự giới hạn bề mặt tiếp xúc với môi trường nên dược chất giải phóng chậm hơn so với viên nén không bị giới hạn trong hệ Thế nhưng điều này chỉ đúng trong trường hợp dạng cốt HPMC có độ nhớt thấp Còn với viên chứa HPMC độ nhớt cao thì giới hạn bề mặt không ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng CPM ra khỏi viên Ngoài ra còn thấy viên chứa HPMC độ nhớt cao trương nở và giữ được dạng cốt nguyên vẹn sau khi giải phóng dược chất còn viên chứa HPMC độ nhớt thấp

bị mài mòn hết sau 8h Hơn nữa từ mô hình này tác giả còn chỉ ra rằng tốc độ chuyển động, vị trí của viên trong ống trụ polyme và chiều dài ống trụ đều không ảnh hưởng đến giải phóng dược chất Từ những kết quả trên tác giả thấy rằng có thể sử dụng ống trụ polyme làm khuôn để dập thẳng thành dạng viên nén.

Năm 2000, trong nghiên cứu [14] Nashiru chỉ ra rằng với tá dược tạo cốt là gôm xanthan, trong quá trình xát hạt, dập viên bằng phương pháp xát hạt ướt, tính chất hạt tạo được ( tỷ trọng, kích thước hạt, đặc tính bề mặt của hạt ), lượng nước dùng để xát hạt có ảnh hưởng tới sự giải phóng dược chất Hạt chắc, kích thước hạt khoảng 0,3-1,0 mm kéo dài thời gian giải phóng hơn so với hạt có kích thước lớn hơn hay nhỏ hơn Lượng nước sử dụng để xát hạt càng ít thì thời gian giải phóng dược chất càng kéo dài

Cũng nghiên cứu về tá dược này [17], Dale L.Muday đã chỉ ra rằng sự giải phóng dược chất từ cốt gôm xanthan là tuyến tính với thời gian, gần như động học bậc 0, đặc biệt khi gôm chiếm tỷ lệ cao Điều này do sự trương nở của gôm tạo thành lớp gel duy trì trong suốt quá trình hoà tan chiếm ưu thế so với quá trình ăn mòn

Năm 2006, các kết quả nghiên cứu của Mamoru Fukuda và cộng sự [13] cho thấy quá trình giải phóng CPM từ viên nén có chứa chitosan và gôm xanthan được bào chế bằng phương pháp đùn nóng ( Hot-melt extruded-HME) chậm hơn

so với từ viên nén bào chế bằng phương pháp dập thẳng Điều này là do trạng thái nóng chảy của tá dược trong quá trình bào chế theo phương pháp HME khiến tốc độ thấm của môi trường hoà tan vào viên chậm hơn (sau 6h, H ơ 0,1N thấm được vào viên HME là 72% trong khi với viên nén dập thẳng là 100%)

Dựa vào phép phân tích nhiệt cắt lớp (Differential Scanning Calorimetry thermogram) của chitosan, gôm xanthan, hỗn hợp vật lý của 2 tá dược trên và các dạng gel của chúng trong các môi trường hoà tan khác nhau, có thể giải thích cơ

chế kiểm soát giải phóng CPM từ viên nén bào chế bằng phương pháp đùn nóng

chứa chitosan và gôm xanthan Trong môi trường HC1 0,1N pH 1,2 cơ chế kiểm

soát giải phóng chủ yếu do sự hình thành gel trong phân tử của chitosan Còn trong môi trường đệm acetat pH 4,0 cơ chế kiểm soát giải phóng là sự kết hợp cả

sự hình thành gel trong phân tử và liên kết tạo gel giữa các phân tử chitosan và gôm xanthan Quá trình giải phóng CPM trong môi trường đệm phosphat pH 6,8

và 7,4 lại được kiểm soát bởi sự hình thành gel trong phân tử của gôm xanthan

Có sự khác biệt về cơ chế kiểm soát giải phóng dược chất trong các môi trường là

do chitosan chỉ có thể hoà tan và tạo gel trong môi trường H ơ 0,1N pH 1,2 và

đệm acetat pH 4,0 nhưng lại không tan được ở pH 6,8 và 7,4 Còn sự khác biệt

trong trạng thái ion của gôm xanthan trong môi trường hoà tan là nguyên nhân chính ảnh hưởng đến khả năng hình thành gel của tá dược này Trong môi trường

pH thấp gôm xanthan tồn tại ở dạng không ion hoá, sự tạo gel trong phân tử sẽ

không được hình thành do sự thiếu vắng mạng lưới ion Trong môi trường acid

loãng và base, gôm xanthan ở dạng ion nên có khả năng hình thành dạng gel thân

nước

Năm 2002, Dipasree Sinha Roy [31] đã chỉ ra rằng do bản chất trương nở

và hút nước của HEC cao hơn HPC 5-6 lần trong khi quá trình ăn mòn của HEC chỉ lớn hơn HPC 1,4 lần đã góp phần làm cho CPM giải phóng từ cốt chứa HEC nhanh hơn từ cốt chứa HPC Với tỷ lệ gôm đều là 40%, 50% CPM giải phóng từ cốt HEC trong thời gian 4,8h trong khi từ cốt HPC là 6,5h Các tác giả cũng chỉ

ra rằng, cơ chế giải phóng dược chất từ cốt HEC không tuân theo định luật Fick

mà là sự kết hợp của quá trình khuếch tán, trương phồng polyme và ăn mòn cốt Trong khi đó quá trình giải phóng dược chất từ cốt HPC lại theo mô hình Highuchi

Một số tác giả trong nước [6] cũng đã khảo sát khả năng kéo dài giải phóng CPM của EC và Carbomer với tỷ lệ 20% khối lượng viên nén dạng cốt Kết quả cho thấy Carbomer có khả năng kéo dài tốt hơn EC Tiếp tục nghiên cứu với Carbomer tác giả đã lựa chọn được công thức tối ưu cho viên nén dạng này và thấy rằng trong khoảng khảo sát lực nén, kích thước viên không ảnh hưởng tới tốc độ giải phóng CPM từ viên nén.

Trên cơ sở sử dụng nồi bao truyền thống để tạo nhân bao là pellet CPM, sau

đó sử dụng thiết bị tầng sôi để bao màng, Yvon đã nghiên cứu ảnh hưởng của dịch bao gồm hai loại polyme là HPMC có độ nhớt cao và NaCMC đến khả năng kiểm soát giải phóng CPM Các số liệu thử hoà tan cho thấy hỗn hợp HPMC: NaCMC chiếm tỷ lệ 3:1 là mức tối ưu để giải phóng CPM từ pellet Độ nhớt của HPMC và NaCMC cũng ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng CPM song trong môi trường nước cất thì rõ hơn trong môi trường pH 1,0 và 7,2 [29]

Trong nghiên cứu của Carmen [22], màng chitosan glutamate và alginate được bào chế bằng phương pháp đổ khuôn, bốc hơi dung môi hay bằng phản ứng giữa chitosan với tripolyphosphat (TPP), alginate với CaCl2 TPP và C aơ 2được xem là các tác nhân phản ứng hình thành màng bao và nồng độ của chúng ảnh hưởng đến tốc độ khuếch tán CPM qua màng Trong cả hai trường hợp tính thấm của CPM qua màng giảm khi tăng nồng độ các tác nhân Với màng alginate, tốc

độ khuếch tán CPM thay đổi không giống nhau giữa các khoảng nồng độ của

C aơ 2 Còn tốc độ khuếch tán CPM qua màng chitosan lại phụ thuộc vào nồng độ TPP theo đồ thị bán logarit Tác giả còn thấy rằng đặc tính trương nở và tính thấm của màng chitosan còn phụ thuộc vào pH môi trường và khi thêm glycerin vào thành phần màng thì tốc độ khuếch tán CPM tăng

Martin và cộng sự [35] đã tiến hành bào chế pellet CPM TDKD với thiết bị tầng sôi Wurster Sau khi bao dược chất và tá dược là HPMC và PEG 4000 lên

pellet trơ để có pellet CPM, tiếp tục tiến hành bao màng mỏng kiểm soát giải phóng với 2 loại dịch là EC trong cồn và hỗn dịch EC trong nước (Aquacoat) Kết quả cho thấy, với dịch bao Aquacoat, trong môi trường pH 7,4 CPM giải phóng nhanh hơn trong môi trường H ơ 0,1N Tăng thời gian và nhiệt độ bao sẽ làm giảm tốc độ giải phóng CPM trong môi trường pH 7,4 nhưng không ảnh hưởng đến giải phóng CPM trong môi trường HC1 0,1N Ngược lại, khi bao dung dịch EC/cồn sự giải phóng dược chất không bị ảnh hưởng bởi môi trường giải phóng.

Một số tác giả trong nước cũng đẫ tiến hành bào chế pellet CPM TDKD bằng các phương pháp khác nhau

Năm 2002, bằng việc sử dụng nồi bao truyền thống, các tác giả [5] đã tiến hành bao CPM lên pellet trơ rồi bao lót HPMC, PEG và bao màng kiểm soát EC trong cồn Qua quá trình thực nghiệm, tác giả chỉ ra rằng talc và EC là hai yếu tố ảnh hưởng rất mạnh đến tốc độ giải phóng CPM trong khi DBP ảnh hưởng không

rõ ràng đến quá trình này

Năm 2005, các tác giả [7] đã nghiên cứu bào chế pellet CPM bằng phương pháp đùn tạo cầu và bao màng kiểm soát giải phóng bằng thiết bị tầng sôi Phương pháp này có nhiều ưu điểm so với dùng nồi bao truyền thống như thời gian tiến hành ngắn, hiệu quả bao màng được cải thiện đáng kể Dựa vào kết quả hoà tan tác giả chỉ ra rằng lượng HPMC đóng một vai trò đặc biệt quan trọng trong tốc độ giải phóng CPM, ngoài ra tỷ lệ các thành phần khác trong màng bao cũng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng CPM

Các giả đều đã tìm được công thức bào chế pellet CPM, công thức bao màng tối ưu và từ đó đã bào chế được viên nang CPM TDKD

PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 NGUYÊN LIỆU VÀ THIẾT BỊ

2.1.1 Nguyên vật liệu và thiết bị

Bảng 3 Nguyên vật liệu và hoá chất đã dùngSTT Nguyên vật liệu và hoá chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Chlorpheniramin maleat Ấn Độ USP24

3 HPMC 1500cps Mỹ USP24

4 Dicalciphosphat Trung Quốc DĐVNIII

5 Maltotab Việt Nam TCCS

6 PVP K-30 Pháp Eur PH 2000

7 Ethanol Việt Nam DĐVNIH

8 Magie stearat Trung Quốc USP24

Bảng 4 Các thiết bị đã sử dụngSTT Thiết bị Nơi sản xuất

1 Máy dập viên ERWEKA Đức

2 Máy đo độ cứng viên ERWEKA Đức

3 Máy thử độ hoà tan Vankel VK750D Mỹ

4 Máy đo quang phổ UV-Vis Hitachi Nhât

5 Cân xác đinh đô ẩm Sotorius MA-30 Đức

6 Cân kỹ thuật Sotorius TE 212 Đức

7 Cân phân tích Precisa XB22 CA Đức

8 Máy xác định độ mài mòn, độ bở của viên Pharma-Test Đức

9 Tủ sấy Memmert

2.2.2 Phương pháp khảo sát một số đặc tính của viên

* Độ mài mòn, độ bở: Tiến hành trên máy đo độ mài mòn, độ bở Pharma-Test

Lấy số viên nén tương đương khoảng 6,5 g (72 viên), rây sạch bụi bám trên viên, cân chính xác khối lượng (a gam), cho vào máy quay 100 vòng, lấy viên ra làm sạch bụi và cân lại (b gam)

Mức độ mài mòn, độ bở là % khối lượng bị giảm so với khối lượng ban đầu Độ mài mòn, độ bở được tính theo công thức:

c%=— -xioo

a

* Lực gây vỡ viên: Tiến hành trên máy đo lực gây vỡ viên ERWEKA

Đo lực gây vỡ viên của 10 viên được dập tại các thời điểm khác nhau trong cùng một mẻ rồi tính giá trị trung bình

2.2.3 Phương pháp định lượng chlorpheniramin trong chế phẩm

So sánh độ hấp thụ tử ngoại của dung dịch thử và dung chuẩn ở bước sóng cực đại

* Mẫu thử: Nghiền khoảng 20 viên nén thành bột mịn, cân chính xác một lượng

bột chứa khoảng 24'mg CPM cho vào bình định mức 100 ml, thêm nước đến vạch lắc đều Lọc bỏ 30 ml dịch đầu sau đó hút chính xác 10 ml dịch lọc chuyển vào bình định mức 100 ml, thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều

* Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 240 mg CPM, hoà tan bằng nước cất trong

bình định mức 100 ml, thêm nước tới vạch, lắc đều Lọc bỏ 30 ml dịch lọc đầu

sau đó hút chính xác 1 ml dịch lọc chuyển vào bình định mức 100 ml, thêm nước vừa đủ đến vạch, lắc đều.

Tiến hành đo mật độ quang của mẫu chuẩn và mẫu thử tại bước sóng cực đạiCông thức tính hàm lượng dược chất trong viên nén:

%CPM/viên nén=

-Dc xm,

Dt: mật độ quang của dung dịch thử

Dc: mật độ quang của dung dịch chuẩn

mc: khối lượng CPM chuẩn cân để định lượng (mg)

mt: khối lượng CPM trong khối bột tính theo hàm lượng ghi trên nhãn (mg)

2.2.4 Phương pháp đánh gỉá khả năng giải phóng CPM từ viên nén

Dùng máy thử hoà tan Vankel VK 750D với các thông số

Máy cánh khuấy

Nhiệt độ môi trường thử: 37°c ± 0,5°c

Tốc độ khuấy: 100 ± 4 vòng/phútMôi trường hoà tan: 400 ml nước cấtCách tiến hành: 5ml môi trường thử được rút ra sau mỗi giờ, lọc qua màng lọc có kích thước lỗ lọc 0,45 |j,m và đo mật độ quang, bổ sung môi trường để giữ thể tích không đổi

Dno: Độ hấp thụ của dung dịch thử

D0: Độ hấp thụ của dung dịch chuẩn

c 0: Nồng độ dung dịch chuẩn (ị-ig/ml)

Từ kết quả thu được lập đường biểu diễn mối quan hệ giữa tỷ lệ dược chất giải phóng theo thời gian của mỗi công thức viên

2.2.5 Phương pháp thiết kế thí nghiệm, tối ưu hoá công thức viên nén và đánh giá kết quả:

• Thiết kế thí nghiệm: Thiết kế hợp tử tại tâm rút gọn bằng phần mềm MODDE 5.0

• Phương pháp đánh giá ảnh hưởng của các tá dược tới quá trình giải phóng CPM từ viên nén: Từ mặt đáp ứng thu được nhờ phần mềm INForm 3.2

• Phương pháp đánh giá kết quả: Tính giá trị f2 để đánh giá mức độ giống nhau giữa mô hình giải phóng thực nghiệm và mô hình giải phóng dự kiến Công thức tính f2: