Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid tác dụng kéo dài

Ưu điểm, nhược điểm của thuốc TDKD [5], [9] * Ưu điểm: - Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được giao động nồng độ máu của thuốc do đó giảm được tác dụng khôn

B Ộ Y T Ẽ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI

-soCQlcs -BÙI THỊ HỔNG GIANG

NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN

GLICLAZID TÁC DỤNG KÉO DÀI

(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ KHÓA 2002

THỜI GIAN THƯC HIÊN: THÁNG 7/2006 ĐÊN t h á n g 5/2007

HÀ NỘI, THÁNG 5 NĂM 2007

kẻữ cÃar 0R

Nhân dịp hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới:

T.s Phạm Thị M inh H uệ Người thầy đã hướng dẫn chỉ bảo tận tình cho tôi trong suốt quá trình làm khóa luận, giúp tôi có những phương pháp nghiên cứu tốt nhất và đạt hiệu quả cao nhất cho luận vãn của mình.

Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, công ty Dược phẩm TWI, cùng các bạn đã tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn thành khóa luận này.

Tôi cũng xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy cô giáo của trường Đại học Dược, những người đã dìu dắt tôi trưởng thành trong suốt năm năm học vừa qua.

Cuối cùng, tôi xỉn gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới gia đình, bạn bè và người thân, những người đã dành cho tôi sự quan tâm chăm sốc, giúp đỡ tôi vượt qua mọi khó khăn trong cuộc sống.

Hà Nội, tháng 5 năm 2007

Sinh viên Bùi Thị Hồng Giang

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN Đ Ể \

PHẦN I: TỔNG QUAN 2

1.1 Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 2

1.1.1 Khái niệm 2

1.1.2 Ưu điểm, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo d à i 2

1.1.3 Phân loại thuốc tác dụng kéo d à i 3

1.1.4 Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc tác dụng kéo d à i 4

1.1.5 Đặc điểm của dược chất dùng để bào chế dạng thuốc tác dụng 6 kéo dài 1.2 Gliclazid 6

1.2.1 Công thức và tính chất lý h ó a 6

1.2.2 Dược động học 7

1.2.3 Tác dụng dược lý 8

1.2.4 Chỉ định, chống chỉ định 8

1.2.5 Thận trọng 8

1.2.6 Liều lượng và cách dùng 8

1.2.7 Tương tác thuốc 9

1.2.8 Tác dụng không mong m uốn 9

1.2.9 Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazid có trên thị trường ọ 1.3 Một sô nghiên cứu về bào chế gliclazid 10

1.3.1 Hệ phân tán rắn gliclazid - |3- cyclodextrin 10

1.3.2 Hệ cốt thân nước [ 1

1.3.3 Hệ cốt sơ nước 12

1.3.4 Viên nang m ề m

PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 15

2.1 Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm 15

2.1.1 Nguyên vật liệu và trang thiết b ị 15

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm 16

2.2 Kết quả thực nghiệm và nhận xét 20

2.2.1 Quét phổ và xây dựng đường chuẩn của dung dịch gliclaád trong 20 môi trường đệm phosphat pH 7.4 2.2.2 Khảo sát khả năng giải phóng gliclazid từ viên đối chiếu 22

2.2.3 Lựa chọn tá dược và quy trình bào chế viên gliclaád tác dụng 23 kéo dài 2.2.4 Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên gliclaãd tác 28 dụng kéo dài PHẦN n i: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT 38

TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT

CAP Cellulose acetat phthalat

HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao

HPMC Hydroxy propyl methyl celluloseLGVV Lực gây vỡ viên

ĐẶT VÂN ĐỂ

Trong những năm gần đây, khi nền kinh tế ngày càng phát triển, mức sống của người dân ngày càng được nâng cao thì nguy cơ mắc các bệnh về tim mạch, lao phổi, HIV/AIDS, đái tháo đường có xu hướng tăng lên ở nhiều nước trên thế giới cũng như ở nước ta Đái tháo đường là một bệnh mạn tính gây ra bởi sự thiếu hụt tương đối hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến các rối loạn chuyển hóa hydro cacbon; bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường huyết mạn tính và các rối loạn chuyển hóa [6] Từ đó cho thấy bệnh nếu không được điều trị sẽ gây ra các biến chứng rất nguy hiểm có thể dẫn đến tử vong Do đó đòi hỏi phải dùng thuốc dài ngày nên khả năng quên thuốc, dùng sai thuốc, tuân thủ điều trị kém của người bệnh là rất lớn Dạng qui ước lại

dễ gây dao động nồng độ dược chất trong máu mạnh nên nguy cơ bị tác dụng phụ của bệnh nhân cao Dạng bào chế TDKD sẽ giúp bệnh nhân thuận tiện trong sử dụng, giảm phiền hà khi dùng thuốc đồng thời giảm được tác dụng phụ, tăng SKD của thuốc

Gliclazid là thuốc chống đái tháo đường týp II nhóm sulíònylure có tác dụng chủ yếu là kích thích tế bào p tuyến tụy giải phóng insulin, có thời gian bán thải trung bình, nhưng lại dễ gây hạ đường huyết quá mức Gliclazid bào chế dạng TDKD cho phép kiểm soát tốt sự giải phóng dược chất đem lại hiệu quả điều trị cao

Hiện nay trên thế giới dạng bào chế gliclazid TDKD đã và đang tiếp tục được nghiên cứu rất nhiều Trên thị trường Việt Nam cũng xuất hiện rất nhiều chế phẩm TDKD có chứa gliclazid nhưng chủ yếu là thuốc do nước ngoài sản xuất, Dược điển Việt Nam cũng chưa có chuyên luận nào về dạng thuốc này

Vì vậy, để hướng tới bào chế viên nén gliclazid TDKD có thể ứng dụng vào thực tiễn trong nước, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu bào chế viên nén

gliclazid tác dụng kéo dài” với mục tiêu sau:

- Xây dựng công thức bào chế viên nén gliclaiid 80 mg TDKD 12 giờ.

- Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng giải phóng gliclaĩid ra khỏi viên nén TDKD.

%Cp A

Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu từ các dạng thuốc

A - Thuốc quy ước c - Dạng giải phóng có kiểm soát

B - Dạng nhắc lại D - Dạng giải phóng kéo dài

1.1.2 Ưu điểm, nhược điểm của thuốc TDKD [5], [9]

* Ưu điểm:

- Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được giao động nồng độ máu của thuốc do đó giảm được tác dụng không mong muốn của thuốc

- Giảm số lần dùng thuốc, giảm phiền phức, tránh quên thuốc bỏ thuốc

do đó người bệnh dễ tuân thủ theo chế độ liều đã chỉ định, giúp nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc Điều này có ý nghĩa trong nhiều bệnh mạn tính, kinh niên hoặc những thuốc phải dùng nhiều lần trong ngày

- Nâng cao được SKD của thuốc do được hấp thu đều đặn triệt để hơn, phát huy được tối đa tác dụng

- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnhnhân

so với ý đồ thiết kế ban đầu

1.1.3 Phân loại thuốc TDKD [5], [9]

- Thuốc giải phóng kéo dài (extended - release) là những chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn dể duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị

- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release) duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị

- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release) tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát theo một chương trình thòi gian định sẵn

- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release) dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong

- Thuốc giải phóng tại đích (targeted - release) dược chất giải phóng

phần lớn tại nơi điều trị

1.1.4 Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc TDKD [5], [9]

- Giải phóng theo cơ chế khuyếch tán

- Giải phóng theo cơ chế hòa tan

- Giải phóng theo cơ chế trao đổi ion

- Giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu

Trong khóa luận này, chúng tôi chỉ đề cập đến một số đặc điểm của viên

nén TDKD dạng cốt dùng qua đường tiêu hóa giải phóng dược chất theo cơ

chế hòa tan

* Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn

Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc

vói sáp hay chất béo, sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc ăn mòn từ từ trong

đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất

Dược chất phân tán trong cốt

Hình 2: Mô hình hệ cốt ăn mòn Với cốt thân nước:

- Nguyên liệu tạo cốt là tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hoà

tan trong nước: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, HPMC

- Bào chế: dược chất được trộn vói tá dược và dập thành viên nén

- Quá trình giải phóng dược chất ra khỏi cốt qua các bước sau:

+ Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.

+ Polỵme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá trình giải phóng dược chất

+ Môi trường hoà tan khuyếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hoà tan dược chất và cốt

+ Dung dịch dược chất khuyếch tán qua lớp gel ra môi trườngbên ngoài

- Sự khuỵếch tán được biểu thị theo phương trình Noyes - Whitney:

- = — A(Cs - C )

dt h 5Trong đó: D: hệ số khuyếch tán của dược chất

H: bề dày khuyếch tánA: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ vói môi trường hòa tan

c s: nồng độ bão hoà dược chất C: nồng độ dược chất trong môi trường hoà tan Như vậy, quá trình giải phóng của cốt thân nước phụ thuộc vào bản chất polyme, tỷ lệ dược chất - tá dược, pH và nồng độ ion trong đường tiêu hoá

Cốt sơ nước ăn m ò n :'

- Nguyên liệu tạo cốt là tá dược sơ nước: các sáp và các tá dược béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu hydrogen hoá ), các polyme

ăn mòn theo pH (Eudragit, CAP)

- Quá trình giải phóng dược chất: Sau khi uống, cốt sẽ bị hệ men thuỷ phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hoá hoặc bậc thang pH đường tiêu hoá

Sự giải phóng dược chất không tuân theo động học bậc không nên khó đạt được nồng độ hằng định trong máu

- Phương pháp bào chế: phối hợp dược chất với tá dược, xát hạt, dập viên

+ Với tá dược béo: phối hợp dược chất vào tá dược đã đun chảy, để nguội rồi xát hạt qua rây hoặc tạo hạt theo phương pháp phun đông tụ.

+ Với các tá dược khác có thể tạo hạt bằng một dung môi hữu cơ thíchhợp

- Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất và tốc độ giải phóng dược chất: tá dược tạo cốt, tỉ lệ dược chất và tá dược, các yếu tố ngoại môi như pH, hoạt động của hệ men đường tiêu hoá, kích thước tiểu phân dược chất, các yếu tố của kỹ thuật bào chế

1.1.5 Đặc điểm của dược chất dùng để bào chế dạng thuốc TDKD [5], [9]

-Y êu cầu của dược chất:

Có giói hạn an toàn rộng

Thời gian bán thải thích hợp từ 2 đến 8 giờ

Dược chất có độ tan >0,1 mg/ml thích hợp để chế dạng thuốc TDKD

Hấp thu tốt theo đường uống

Không có đặc tính tích luỹ trong cơ thể

- Không sử dụng những dược chất sau để bào chế dưới dạng TDKD:

Liều đơn cao và chính xác

Phạm vi điều trị hẹp

Sự hấp thu biến thiên theo ống tiêu hoá

- Những dược chất đã được sử dụng để bào chế thuốc tác dụng kéo dài:

Tim mạch: nifedipin, captopril, propranolol hydroclorid, diltiazem

Giảm đau, chống viêm hạ sốt: ketoproíen, ibuproíen, diclofenac

Hen phế quản: theophyllin, salbutamol

Kháng histamin: chlopheniramin

Đái tháo đường: gliclazid, glipizide

1.2 GLICLAZID

1.2.1 Công thức và tính chất hoá lý [2], [11], [24]

- Công thức cấu tạo:

Gliclazid

- Công thức phân tử: C|5H2|N30 3S

- Khối lượng phân tử: 323,41

- Tên khoa học: l-(3- Azabicyclo[3.3.0]- oct-3-yl)-3-(p- tolylsulfonyl)urea

- Phân loại: gliclazid là thuốc chữa đái tháo đường nhóm sulíonylure thế hệ 2

đa trong huyết tương sau 6 giờ, nồng độ dược chất khá hằng định trong máu trong khoảng 24 giờ

Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương 85 - 94 % Gliclazid

chuyển hoá ở gan thành những sản phẩm không còn hoạt tính Thuốc chưa

biến đổi và các chất chuyển hoá đào thải chủ yếu qua nước tiểu 60 - 70 %;

khoảng 1 0 - 2 0 % qua phân ở dạng đã chuyển hoá Thời gian bán thải của

gliclazid khoảng 10 - 12 giờ

Không được dùng gliclazid cho các trường hợp sau:

- Đái tháo đường phụ thuộc insulin ( typ 1 )

- Hôn mê hay tiền hôn mê do đái tháo đường

- Suy gan nặng, suy thận nặng

- Có tiền sử dị ứng với sulíonamid và các sulfonylure khác

- Phối hợp vối miconazol viên

- Nhiễm khuẩn nặng hoặc chấn thương nặng, phẫu thuật lớn

1.2.5 Thận trọng [2], [20]

Trong khi dùng gliclazid vẫn phải theo chế độ ăn kiêng Điều đó sẽ giúp gliclazid phát huy tác dụng tăng hoặc giảm tác dụng hạ đường huyết, cần phải điều chỉnh liều của gliclazid cho thích hợp Trong trường hợp suy thận, suy gan, cần phải giảm liều

1.2.6 Liều lượng và cách dùng [2], [17], [20]

Liều gliclazid phải phù hợp cho từng trường hợp cụ thể và phải dựa theo lượng đường huyết của người bệnh

- Thường dùng 80 mg/ngày và tối đa là 320 mg/ngày

- Bắt đầu dùng với liều: 40 - 80 mg , rồi tăng dần nếu cần

- Trong đa số trường hợp: Uống 160 mg/ngày.

Uống trong bữa ăn sáng

- Một số thuốc làm giảm tác dụng hạ đường huyết của gliclaád: barbituric, corticosteroid, thuốc lợi tiểu, thuốc tránh thai uống

1.2.8 Tác dụng không mong muốn [2], [17], [20]

Tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua

> Hay gặp:

- Thần kinh trung ương: Đau đầu

- Tiêu hoá: Rối loạn tiêu hoá, buồn nôn

- Da: Phát ban

> ít gặp:

- Rối loạn máu (thường hồi phục): Giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt, giảm bạch cầu, thiếu máu

- Da: Phản ứng da, niêm mạc, tái xanh

- Thần kinh trung ương: Trạng thái lơ mơ, vã mồ hôi

- Tim mạch: Tăng tẩn số tim

- Tiêu hoá: Nôn, đói cồn cào

1.2.9 Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazỉd có trên thị trường

Bảng 1: Một s ố chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazid có trên thị trường

Emicron®

Global pharma,

Ấn Độ

30 mg

1.3.1 Hệ phân tán rắn gliclazid - p-cyclodextrin

Gliclazid là một dược chất không tan trong nước, chính vì vậy để tăng độ tan của gliclazid, p York và cộng sự [12] đã tiến hành tạo hệ phân tán rắn gliclazid với Ị3-cyclodextrin và nghiên cứu cấu trúc của hệ này:

- Hệ phân tán rắn gliclazid - (3-cyclodextrin (1:2) được bào chế như sau: gliclazid hòa tan trong m ethanol, ị3-cyclodextrin hòa tan trong nước Phối hợp hai dung dịch với nhau kết hợp khuấy trộn ở nhiệt độ phòng (25°c ± 2) trong 48h tạo kết tủa phức, lọc nhanh qua màng lọc 0,22 ỊLim lấy tủa, rửa tủa bằng dung dịch methanol lạnh, thu được phức gliclazid - P-cyclodextrin.

- Sử dụng các phương pháp HPLC, phân tích nhiệt, phổ chiếu xạ tia X để phân tích cấu trúc hệ phân tán rắn đã bào chế được Kết quả đã chỉ ra cấu trúc của hệ phân tán rắn như sau: mỗi phân tử gliclaád liên kết với 2 phân tử P- cyclodextrin ở vị trí vòng benzen và nhóm azabicyclooctyl Cấu trúc này của

hệ phân tán rắn cũng đã cho thấy có sự tương tác riêng giữa nhóm cacbonyl của gliclaád vói một phân tử P-cyclodextrin và nhóm suíonỵl với 2 phân tử P- cyclodextrin Nhờ đó mà hệ phân tán rắn tạo thành có khả năng tan tốt trong nước hon so với gliclazid nguyên liệu

1.3.2 Hệ cốt thân nước

>T w Hermann và cộng sự [23] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid TDKD với tá dược kéo dài maltodextrin, HPMC cùng các tá dược: lactose, Kolliđon SR, talc, MgSt Kết quả cho thấy:

- Dược chất giải phóng từ các viên tạo thành rất chậm (sau 8 giờ chỉ có khoảng 70% dược chất giải phóng ra khỏi viên)

- Khi sử dụng tá dược maltodextrin viên giải phóng chậm hơn là sử dụng

tá dược HPMC với cùng tỷ lệ trong viên

- Khi thay đổi độ dài mạch đường maltodextrin thì tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên cũng thay đổi

- Khi tăng tỷ lệ Kollidon SR (80% vinyl acetat; 19% PVP; 0,8% natri lauryl sulfat; 0,2% colloidal Silicon dioxid) cũng làm chậm sự giải phóng dược chất ra khỏi viên

>V õ Thụy cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp [7], [8] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid 30 mg giải phóng kéo dài có khung thân nước từ một số polyme và các tá dược như MgSt, arosil bằng phương pháp dập thẳng Thiết kế công thức bằng cách sử dụng phần mềm Design-Expert VÓ.06, phần mềm INForm v3.4 kết quả cho thấy:

- Đã đánh giá được ảnh hưởng của polyme và arosil đến quá trình giải phóng dược chất ra khỏi viên Chỉ có polyme là có ảnh hưởng lớn đến sự giải phóng dược chất trong khi arosil không có ảnh hưởng đáng kể đến tính chất và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên

- Đã tìm ra được công thức tối ưu cho viên nén gliclazid 30 mg TDKD có

sự giải phóng hoạt chất in vitro trong những điều kiện xác định là tương đương với viên đối chiếu Diamicron

1.3.3 Hệ cốt sơ nước

Enose A Amo và cộng sự [13] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp metíòrmin - gliclaziđ TDKD với các tá dược Eudragit NE30D, Colloidal anhydrid silica, calci hydro phosphat, PVP, MgSt bằng phương pháp xát hạt ướt nhằm mục đích:

- Phối hợp hai thuốc chống đái tháo đường có cơ chế tác dụng khác nhau

để tăng hiệu quả điều trị bệnh

- Giảm số lần dùng thuốc metíormin do thòi gian bán thải của metíormin

là rất ngắn t 1/2=l,5 - 4,5 giờ

Viên tạo thành được đánh giá theo quy định của dược điển Ấn Độ:

- Các đặc tính: độ rã, độ bở, độ cứng, độ đồng đều khối lượng

- Thử nghiệm độ hòa tan: Trong môi trường đệm phosphat pH 7,4; tốc độ quay 50 vòng/phút; t° = 37°c ± 2; định lượng dược chất giải phóng bằng HPLC

- Định lượng hàm lượng metíormin và gliclazid có trong viên bằng HPLC Kết quả cho thấy:

- Khi hàm lượng Eudragit NE30D trong viên từ 9% đến 13,45% viên tạo thành dễ dàng và đạt được các tiêu chuẩn quy định trong dược điển Ân Độ về viên nén gliclazid.

- Hàm lượng Eudragit NE30D có trong viên càng lớn viên giải phóng càng chậm nhưng nếu lớn hơn 13,45% viên nén sẽ không được tạo thành do khi sử dụng Eudragit NE30D ở nồng độ cao sẽ làm các cho hạt dính vào nhau và khó sấy khô đến độ ẩm thích hợp

1.3.4 Viên nang mềm

Hong và cộng sự [16] đã tiến hành nghiên cứu bào chế thành công viên nang mềm gliclaziđ từ các tá dược: PEG 400, PEG 4000, tween 20, glycerin với vỏ nang là gelatin Viên tạo thành được so sánh với viên Diamicron in vitro và in vivo:

- In vitro: tiến hành thử nghiệm hòa tan trong môi trường pH 1,2; 4,0; 7,2

- In vivo: tiến hành nghiên cứu trên 16 người Hàn Quốc tình nguyện, khỏe mạnh

Kết quả thu được:

- Trong môi trường pH 7,2 cho thấy viên nang và viên Diamicron có tốc độ giải phóng dược chất là tương đương nhau Tuy nhiên trong môi trường pH 1,2; 4,0 thì viên nang giải phóng nhanh hơn so với viên Diamicron

- Các số liệu về in vivo (AƯC, Cmax) cho thấy viên nang và viên Diamicron

là không có sự khác nhau Tuy nhiên thòi gian đạt nồng độ đỉnh (tmax) trong huyết tương của viên nang nhỏ hơn so vói viên Diamicron Điều này được giải thích là do dược chất giải phóng từ viên nang nhanh hơn so vói viên Diamicron trong dạ dày

❖ Trong một nghiên cứu khác, F K Glowka và cộng sự [14], [23] đã

tiến hành nghiên cứu SKD hai dạng chế phẩm trên thị trường chứa gliclazid:

- Viên quy ước: Diabezid 80 mg (Jelfa, Balan), Diabrezide 80 mg

- Viên kéo dài: Diaprel 80 mg (Servier, Balan).

Quá trình tiến hành:

- In vitro: tiến hành thử nghiệm hòa tan trong môi trường HC1 0,1 M với thiết bị cánh khuấy Mẫu được định lượng bằng phương pháp đo ƯV ở bước sóng 230 nm

- In vivo: thực hiện nghiên cứu trên những người tình nguyện từ 20 đến 37 tuổi, sau đó lấy mẫu máu tại các thời điểm khác nhau theo quy định, tiến hành

xử lý và phân tích mẫu

Kết quả thu được:

- Viên quy ước rã rất nhanh (khoảng 8 phút), khi tiến hành thử nghiệm hòa tan nhận thấy viên này trong 15 phút đầu đã giải phóng trên 40% dược chất, sau 4 giờ viên giải phóng được trên 70% do đó nồng độ gliclazid trong huyết tương tăng nhanh và chỉ khoảng 5 giờ sau khi uống, thuốc đã đạt nồng độ đỉnh (khoảng 3,5 mg/1) nồng độ này duy trì trong khoảng thời gian 4 - 6 giờ sau đó nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ giảm nhanh chóng

- Trái lại, viên kéo dài rã chậm hơn (khoảng 58 phút), sau 4 giờ thì chỉ có khoảng 9% dược chất được giải phóng ra khỏi viên Kết quả thử nghiệm in vivo cũng cho thấy, với viên kéo dài thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương chậm hơn (khoảng 13 giờ sau khi uống), Cmax = 0,7 mg/1, nồng độ này duy trì ổn định trong máu trong vòng 24 giờ

PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ

2.1 NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM 2.1.1 Nguyên vật liệu và trang thiết bị

> Nguyên vật liệu

Bảng 2: Nguyên vật liệu

STT Nguyên vật liệu và hoá chất Nguồn gốc Theo tiêu chuẩn

9 Kali dihydro phosphat Trung Quốc Tinh khiết hóa học

> Trang thiết bị

- Máy dập viên tâm sai Trung Quốc.

- Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius ( Đức).

- Cân phân tích, cân kĩ thuật Sartorius

- Máy đo độ cứng ERWEKA

- Tủ sấy Heraeus

- Máy siêu âm ULTRASONIC LC60H

- Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI

- Máy thử hòa tan Vankel-Varian 7010.

- Máy thử độ mài mòn, độ bở PHARMATEST PTFT 20E

- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao spectra System (Thermo Finnigan của Mỹ)

2.1.2 Phương pháp thực nghiệm

2.1.2.1 Bào chế viên nén

Áp dụng phương pháp xát hạt ướt, mỗi mẫu 300 viên

- Nghiền, rây nguyên liệu qua rây 250

- Trộn bột kép theo phương pháp đồng lượng

- Tạo hạt: hỗn hợp bột kép ở trên đem nhào ẩm với lượng vừa đủ dung

môi (nước hoặc cồn), sau đó xát hạt qua rây 1 mm, hạt được sấy ở nhiệt độ 60°c trong khoảng 15 phút

- Sửa hạt: hạt được sấy ở trên được sửa qua rây 0,8 mm, sấy tiếp ở 60°c

* Độ cứng: thực hiện trên máy đo độ cứng EWERKA.

* Độ bở viên [22]: thực hiện trên máy đo độ bở Cân một lượng chính

xác khoảng 6,5 g viên nén (ni!), số vòng quay 100 vòng Làm sạch bụi, cânkhối lượng viên còn lại (m2) Tính độ bở X (% ) theo công thức:

m, — m,

X = —!— 2~ x 100%

ntị

Tiêu chuẩn: yêu cầu dưới 1%.

* Phương pháp thử độ đồng đều khối lượng [1]: Cân 20 viên, tính khối

lượng trung bình viên Cân từng viên, so sánh với khối lượng trung bình Tiêu

chuẩn: không quá 2 viên có khối lượng lệch ra ngoài khoảng quy định và không có viên nào chênh lệch quá gấp hai lần độ lệch tính theo tỷ lệ phần trăm (phần trăm chênh lệch khối lượng với viên nén thực nghiệm là ± 7,5%).

* Phương pháp đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén glicỉaiid TDKD [11 ỉ

Tiến hành trên máy thử độ hòa tan Vankel-Varian 7010:

Thời gian lấy mẫu: 1 giờ, 2 giờ, 3giờ, 4 giờ, 5 giờ, 6 giờ, 7 giờ,

8 giờ Tại mỗi thòi điểm lấy mẫu hút 10 ml dịch hòa tan, lọc qua giấy lọc và

bù lại bằng 10 ml môi trường Lấy 7 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50

ml, thêm đệm phosphat pH 7,4 cho vừa đủ

Đo quang tại bước sóng 225 nm và 290 nm Tính hiệu số độ hấp thụ rồi so sánh với chuẩn

- Mẫu trắng: môi trường đệm phosphat pH 7,4

s Cách tính kết quả: nồng độ gliclaãd trong mẫu thử ở lần hút thứ n được

tính theo công thức:

ADn0= Dn0225 - Dn0290: Hiệu số độ hấp thụ của dung dịch thử.

AD0= D0225 - D0290: Hiệu số độ hấp thụ của dung dịch chuẩn

100 ml, thêm hỗn hợp acetonitril và nước cất (2 : 3) đến vạch, lắc đều, lọc qua

màng 0,45 ịim.

- Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg gliclazid cho vào bình định mức 100 ml, thêm 5 ml acetonitril hoà tan hết dược chất, thêm hỗn hợp actonitril và nước cất (2:3) đến vạch, lọc qua màng 0,45 um

s Hàm lượng % gliclazid trong viên được tính theo công thức:

m A.Sc

Trong đó: G: Hàm lượng % gliclazid trong viên

D: Khối lượng trung bình của viên

mc: Khối lượng gliclazid chuẩn, m: Khối lượng bột cân

s t: Diện tích píc của dung dịch thử

Sc: Diện tích píc của dung dịch chuẩn

A: Hàm lượng % gliclazid ghi trên nhãn, k: Hệ số pha loãng

2.I.2.3 Thiết k ế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén gliclazid TDKD [3], [21].

Các thí nghiệm được bố trí theo phương pháp mạng đơn hình (simplex

latice) với sự trợ giúp của phần mềm MODDE - 5.0

* Phương pháp so sánh hai đồ thị giải phóng dược chất in vitro

Chỉ số f2 thể hiện sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng dược chất được tính như sau: