Tài liệu hạn chế xem trước, để xem đầy đủ mời bạn chọn Tải xuống
1
/ 48 trang
THÔNG TIN TÀI LIỆU
Nội dung
BỘYTẼ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
---------soCQlcs---------
BÙI THỊ HỔNG GIANG
NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ VIÊN NÉN
GLICLAZID TÁC DỤNG KÉO DÀI
(KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP
Dược s ĩ KHÓA 2002
NGƯỜI HƯỚNG DẪN:
TS. PHẠM THỊ MINH HUỆ
NƠI THỰC HIỆN:
BỘ MÔN BÀO CHẾ
THỜI GIAN THƯC HIÊN:
THÁNG 7/2006 ĐÊN t h á n g 5/2007
HÀ NỘI, THÁNG 5 NĂM 2007
kẻữ cÃar 0R
Nhân dịp hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này, tôi xin gửi lời cảm ơn
chân thành tới:
T.s Phạm Thị M inh Huệ
Người thầy đã hướng dẫn chỉ bảo tận tình cho tôi trong suốt quá trình
làm khóa luận, giúp tôi có những phương pháp nghiên cứu tốt nhất và đạt hiệu
quả cao nhất cho luận vãn của mình.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo, kỹ thuật viên Bộ môn Bào
chế, công ty Dược phẩm TWI, cùng các bạn đã tạo mọi điều kiện cho tôi hoàn
thành khóa luận này.
Tôi cũng xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới các thầy cô giáo của trường
Đại học Dược, những người đã dìu dắt tôi trưởng thành trong suốt năm năm
học vừa qua.
Cuối cùng, tôi xỉn gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới gia đình, bạn bè và
người thân, những người đã dành cho tôi sự quan tâm chăm sốc, giúp đỡ tôi
vượt qua mọi khó khăn trong cuộc sống.
Hà Nội, tháng 5 năm 2007
Sinh viên
Bùi Thị Hồng Giang
I
MỤC LỤC
ĐẶT VẤN Đ Ể ...........................................................................................
\
PHẦN I: TỔNG QUAN.......................................................................
2
1.1.
Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài .............................................
2
1.1.1. Khái niệm.........................................................................................
2
1.1.2. Ưu điểm, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo d à i.......................
2
1.1.3. Phân loại thuốc tác dụng kéo d à i...................................................
3
1.1.4. Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc tác dụng kéo d à i..............
4
1.1.5. Đặc điểm của dược chất dùng để bào chếdạng thuốc tác dụng
6
kéo dài
1.2.
Gliclazid..........................................................................................
6
1.2.1. Công thức và tính chất lý h ó a ........................................................
6
1.2.2. Dược động học................................................................................
7
1.2.3. Tác dụng dược lý.............................................................................
8
1.2.4. Chỉ định, chống chỉ định.................................................................
8
1.2.5. Thận trọng........................................................................................
8
1.2.6. Liều lượng và cách dùng.................................................................
8
1.2.7. Tương tác thuốc..............................................................................
9
1.2.8. Tác dụng không mong muốn.........................................................
9
1.2.9. Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazid có trên thị trường
ọ
1.3.
Một sô nghiên cứu về bào chế gliclazid......................................
10
1.3.1. Hệ phân tán rắn gliclazid - |3- cyclodextrin..................................
10
1.3.2. Hệ cốt thân nước.............................................................................
[1
1.3.3. Hệ cốt sơ nước.................................................................................
12
1.3.4. Viên nang m ềm ..............................................................................
PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ....................................
15
2.1. Nguyên vật liệu và phương pháp thực nghiệm............................
15
2.1.1. Nguyên vật liệu và trang thiết b ị....................................................
15
2.1.2 Phương pháp thực nghiệm................................................................
16
2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét..................................................
20
2.2.1 Quét phổ và xây dựng đường chuẩn của dung dịch gliclaád trong
20
môi trường đệm phosphat pH 7.4
2.2.2. Khảo sát khả năng giải phóng gliclazid từ viên đốichiếu...........
2.2.3. Lựa chọn tá dược và quy trình bào chế viêngliclaád tác dụng
22
23
kéo dài
2.2.4. . Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên gliclaãd tác
28
dụng kéo dài
PHẦN n i: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT ..............................................
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
38
BẢNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT
CAP
Cellulose acetat phthalat
CT
Công thức
HPLC
Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HPMC
Hydroxy propyl methyl cellulose
LGVV
Lực gây vỡ viên
MgSt
Magnesi stearat
PVP
poly vinyl pyrroliđon
SKD
Sinh khả dụng
TDKD
Tác dụng kéo dài
TD
Tá dược
ĐẶT VÂN ĐỂ
Trong những năm gần đây, khi nền kinh tế ngày càng phát triển, mức
sống của người dân ngày càng được nâng cao thì nguy cơ mắc các bệnh về tim
mạch, lao phổi, HIV/AIDS, đái tháo đường...có xu hướng tăng lên ở nhiều
nước trên thế giới cũng như ở nước ta. Đái tháo đường là một bệnh mạn tính
gây ra bởi sự thiếu hụt tương đối hoặc tuyệt đối insulin, dẫn đến các rối loạn
chuyển hóa hydro cacbon; bệnh được đặc trưng bởi tình trạng tăng đường
huyết mạn tính và các rối loạn chuyển hóa [6]. Từ đó cho thấy bệnh nếu
không được điều trị sẽ gây ra các biến chứng rất nguy hiểm có thể dẫn đến tử
vong. Do đó đòi hỏi phải dùng thuốc dài ngày nên khả năng quên thuốc, dùng
sai thuốc, tuân thủ điều trị kém... của người bệnh là rất lớn. Dạng qui ước lại
dễ gây dao động nồng độ dược chất trong máu mạnh nên nguy cơ bị tác dụng
phụ của bệnh nhân cao. Dạng bào chế TDKD sẽ giúp bệnh nhân thuận tiện
trong sử dụng, giảm phiền hà khi dùng thuốc đồng thời giảm được tác dụng
phụ, tăng SKD của thuốc.
Gliclazid là thuốc chống đái tháo đường týp II nhóm sulíònylure có tác
dụng chủ yếu là kích thích tế bào p tuyến tụy giải phóng insulin, có thời gian
bán thải trung bình, nhưng lại dễ gây hạ đường huyết quá mức. Gliclazid bào
chế dạng TDKD cho phép kiểm soát tốt sự giải phóng dược chất đem lại hiệu
quả điều trị cao.
Hiện nay trên thế giới dạng bào chế gliclazid TDKD đã và đang tiếp tục
được nghiên cứu rất nhiều. Trên thị trường Việt Nam cũng xuất hiện rất nhiều
chế phẩm TDKD có chứa gliclazid nhưng chủ yếu là thuốc do nước ngoài sản
xuất, Dược điển Việt Nam cũng chưa có chuyên luận nào về dạng thuốc này.
Vì vậy, để hướng tới bào chế viên nén gliclazid TDKD có thể ứng dụng vào
thực tiễn trong nước, chúng tôi tiến hành “Nghiên cứu bào chế viên nén
gliclazid tác dụng kéo dài” với mục tiêu sau:
- Xây dựng công thức bào chế viên nén gliclaiid 80 mg TDKD 12 giờ.
- Khảo sát ảnh hưởng của các tá dược đến khả năng giải phóng
gliclaĩid ra khỏi viên nén TDKD.
- Lựa chọn công thức tối ưu để bào chếviên nén glỉclazid TDKD.
1
PHẦN 1: TỔNG QUAN
1 .1 .
s ơ L ư ợ c VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI
1.1.1. Khái niệm [5]
Thuốc tác dụng kéo dài là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc trong một thời gian dài nhằm
duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, nâng cao hiệu quả
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong
muốn.
%Cp
A
Hình 1: Đồ thị nồng độ dược chất trong máu từ các dạng thuốc
c - Dạng giải phóng có kiểm soát
A - Thuốc quy ước
B - Dạng nhắc lại
D - Dạng giải phóng kéo dài
1.1.2. Ưu điểm, nhược điểm của thuốc TDKD [5], [9]
*
Ưu điểm:
-
Duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được
giao động nồng độ máu của thuốc do đó giảm được tác dụng không mong
muốn của thuốc.
2
- Giảm số lần dùng thuốc, giảm phiền phức, tránh quên thuốc bỏ thuốc...
do đó người bệnh dễ tuân thủ theo chế độ liều đã chỉ định, giúp nâng cao hiệu
quả điều trị của thuốc. Điều này có ý nghĩa trong nhiều bệnh mạn tính, kinh
niên hoặc những thuốc phải dùng nhiều lần trong ngày.
- Nâng cao được SKD của thuốc do được hấp thu đều đặn triệt để hơn,
phát huy được tối đa tác dụng.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, giảm chi phí cho bệnh
nhân.
*
Hạn chế:
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hoặc không
dung nạp thuốc thì không thải trừ thuốc nhanh ra khỏi cơ thể được.
- Đòi hỏi kĩ thuật bào chế cao, chỉ có một số rất ít dược chất bào chế
được dưới dạng TDKD.
- Khi uống, quá trình giải phóng dược chất trong đường tiêu hóa lại phụ
thuộc vào nhiều yếu tố nên nếu có sai sót trong kĩ thuật bào chế hay những
thay đổi sinh học ở từng cá thể có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng
so với ý đồ thiết kế ban đầu.
1.1.3. Phân loại thuốc TDKD [5], [9]
- Thuốc giải phóng kéo dài (extended - release) là những chế phẩm có
khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn dể duy trì
nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled - release) duy trì nồng độ
dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị.
- Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed - release) tốc độ giải
phóng dược chất được kiểm soát theo một chương trình thòi gian định sẵn.
- Thuốc giải phóng nhắc lại (repeat - release) dược chất được giải phóng
ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong
máu duy trì trong vùng điều trị nhưng không hằng định.
3
I
- Thuốc giải phóng tại đích (targeted - release) dược chất giải phóng
phần lớn tại nơi điều trị.
1.1.4. Cơ chế giải phóng dược chất từ thuốc TDKD [5], [9]
- Giải phóng theo cơ chế khuyếch tán.
- Giải phóng theo cơ chế hòa tan.
- Giải phóng theo cơ chế trao đổi ion.
- Giải phóng theo cơ chế áp suất thẩm thấu.
Trong khóa luận này, chúng tôi chỉ đề cập đến một số đặc điểmcủa viên
nén TDKD dạng cốt dùng qua đường tiêu hóa giải
phóng dược chất theocơ
chế hòa tan.
*
Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn
Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc
vói sáp hay chất béo, sau khi uống, cốt sẽ hoà tan hoặc ăn mòn từ từ trong
đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất.
Dược chất phân tán trong cốt
Thòi điểm ban đầu
Thòi điểm t
Hình 2: Mô hình hệ cốt ăn mòn
Với cốt thân nước:
- Nguyên liệu tạo cốt là tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hoà
tan trong nước: alginat, gôm adragant, gôm xanthan, HPMC...
- Bào chế: dược chất được trộn vói tá dược và dập thành viên nén.
4
- Quá trình giải phóng dược chất ra khỏi cốt qua các bước sau:
+ Cốt thấm nước và hoà tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
+ Polỵme trương nở tạo thành hàng rào gel hoá kiểm soát quá
trình giải phóng dược chất.
+ Môi trường hoà tan khuyếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt
hoà tan dược chất và cốt.
+ Dung dịch dược chất khuyếch tán qua lớp gel ra môi trường
bên ngoài.
- Sự khuỵếch tán được biểu thị theo phương trình Noyes - Whitney:
- = — A(Cs - C )
dt
h
5
Trong đó:
D: hệ số khuyếch tán của dược chất
H: bề dày khuyếch tán
A: diện tích bề mặt tiếp xúc của hệ vói môi trường hòa tan
c s: nồng độ bão hoà dược chất
C: nồng độ dược chất trong môi trường hoà tan
Như vậy, quá trình giải phóng của cốt thân nước phụ thuộc vào bản chất
polyme, tỷ lệ dược chất - tá dược, pH và nồng độ ion trong đường tiêu hoá...
Cốt sơ nước ăn m òn:'
- Nguyên liệu tạo cốt là tá dược sơ nước: các sáp và các tá dược béo
(alcol béo, acid béo và các este của chúng, dầu hydrogen hoá...), các polyme
ăn mòn theo pH (Eudragit, CAP).
- Quá trình giải phóng dược chất: Sau khi uống, cốt sẽ bị hệ men thuỷ
phân và ăn mòn dần trong đường tiêu hoá hoặc bậc thang pH đường tiêu hoá.
Sự giải phóng dược chất không tuân theo động học bậc không nên khó đạt
được nồng độ hằng định trong máu.
- Phương pháp bào chế: phối hợp dược chất với tá dược, xát hạt, dập viên.
5
+ Với tá dược béo: phối hợp dược chất vào tá dược đã đun chảy, để
nguội rồi xát hạt qua rây hoặc tạo hạt theo phương pháp phun đông tụ.
+ Với các tá dược khác có thể tạo hạt bằng một dung môi hữu cơ thích
hợp.
-
Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất và tốc độ giải
phóng dược chất: tá dược tạo cốt, tỉ lệ dược chất và tá dược, các yếu tố ngoại
môi như pH, hoạt động của hệ men đường tiêu hoá, kích thước tiểu phân dược
chất, các yếu tố của kỹ thuật bào chế.
1.1.5. Đặc điểm của dược chất dùng để bào chế dạng thuốc TDKD [5], [9]
-Y êu cầu của dược chất:
Có giói hạn an toàn rộng.
Thời gian bán thải thích hợp từ 2 đến 8 giờ.
Dược chất có độ tan >0,1 mg/ml thích hợp để chế dạng thuốc TDKD
Hấp thu tốt theo đường uống.
Không có đặc tính tích luỹ trong cơ thể.
- Không sử dụng những dược chất sau để bào chế dưới dạng TDKD:
Liều đơn cao và chính xác.
Phạm vi điều trị hẹp.
Sự hấp thu biến thiên theo ống tiêu hoá.
- Những dược chất đã được sử dụng để bào chế thuốc tác dụng kéo dài:
Tim mạch: nifedipin, captopril, propranolol hydroclorid, diltiazem...
Giảm đau, chống viêm hạ sốt: ketoproíen, ibuproíen, diclofenac...
Hen phế quản: theophyllin, salbutamol....
Kháng histamin: chlopheniramin....
Đái tháo đường: gliclazid, glipizide.....
1.2. GLICLAZID
1.2.1. Công thức và tính chất hoá lý [2], [11], [24]
6
- Công thức cấu tạo:
Gliclazid
- Công thức phân tử: C|5H2|N30 3S.
- Khối lượng phân tử: 323,41.
- Tên khoa học: l-(3- Azabicyclo[3.3.0]- oct-3-yl)-3-(p- tolylsulfonyl)urea.
- Phân loại: gliclazid là thuốc chữa đái tháo đường nhóm sulíonylure thế hệ 2.
- Tính chất lý hóa:
Gliclazid ở dạng tinh thể màu trắng hoặc bột kết tinh trắng, không mùi,
không vị.
Gliclazid tan tốt trong chloroíòrm, dichloromethan; tan vừa trong aceton,
tan ít trong alcol, hầu như không tan trong nước.
- Bảo quản: theo quy định của thuốc độc bảng B.
1.2.2. Dược động học [2], [14], [17], [20]
Gliclazid hấp thu hoàn toàn qua đường tiêu hoá. Nồng độ đỉnh của thuốc
trong huyết tương đạt sau khi uống khoảng 2 - 4 giờ đối với dạng thuốc quy
ước. Gliclazid sẽ hấp thu chậm hơn khi dùng ở dạng TDKD, đạt nồng độ tối
đa trong huyết tương sau 6 giờ, nồng độ dược chất khá hằng định trong máu
trong khoảng 24 giờ.
Thuốc liên kết mạnh với protein huyết tương 85 - 94 %. Gliclazid
chuyển hoá ở gan thành những sản phẩm không còn hoạt tính. Thuốc chưa
biến đổi và các chất chuyển hoá đào thải chủ yếu qua nước tiểu 60 - 70 %;
khoảng 1 0 - 2 0 % qua phân ở dạng đã chuyển hoá. Thời gian bán thải của
gliclazid khoảng 10 - 12 giờ.
7
1.2.3. Tác dụng dược lý [2], [14], [17], [20]
Thuốc có tác dụng kích thích tế bào ị3 tuyến tuỵ giải phóng insulin. Vì
vậy thuốc chỉ có tác dụng ở người bệnh khi tụy còn khả năng sản xuất insulin
và có thể iàm tăng thêm lượng insulin do làm giảm độ thanh thải hormon này
ở gan.
1.2.4. Chỉ định, Chống chỉ định [2], [20]
*
Chỉ định
Đái tháo đường không phụ thuộc insulin typ 2 mà chế độ ãn kiêng đơn
thuần không kiểm soát được glucose - huyết.
Gliclazid nên dùng cho người cao tuổi bị đái tháo đường.
*
Chống chỉ định
Không được dùng gliclazid cho các trường hợp sau:
- Đái tháo đường phụ thuộc insulin ( typ 1 ).
- Hôn mê hay tiền hôn mê do đái tháo đường.
- Suy gan nặng, suy thận nặng.
- Có tiền sử dị ứng với sulíonamid và các sulfonylure khác.
- Phối hợp vối miconazol viên.
- Nhiễm khuẩn nặng hoặc chấn thương nặng, phẫu thuật lớn.
1.2.5. Thận trọng [2], [20]
Trong khi dùng gliclazid vẫn phải theo chế độ ăn kiêng. Điều đó sẽ giúp
gliclazid phát huy tác dụng tăng hoặc giảm tác dụng hạ đường huyết, cần phải
điều chỉnh liều của gliclazid cho thích hợp. Trong trường hợp suy thận, suy
gan, cần phải giảm liều.
1.2.6. Liều lượng và cách dùng [2], [17], [20]
Liều gliclazid phải phù hợp cho từng trường hợp cụ thể và phải dựa theo
lượng đường huyết của người bệnh.
- Thường dùng 80 mg/ngày và tối đa là 320 mg/ngày.
- Bắt đầu dùng với liều: 40 - 80 mg , rồi tăng dần nếu cần.
8
- Trong đa số trường hợp: Uống 160 mg/ngày.
Uống trong bữa ăn sáng.
1.2.7. Tương tác thuốc [2], [20]
Sự phối hợp của một số thuốc có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng hạ
đường huyết của gliclazid:
- Một số thuốc có khả năng làm tăng tác dụng hạ đường huyết của
gliclazid như thuốc chống viêm không steroid (đặc biệt là aspirin), sulíamid
kháng khuẩn, coumarin, thuốc chống đông máu, thuốc chẹn p, điazepam,
tetracyclin, cloramphenicol, cloĩibrat, miconazol viên, uống rượu cũng có thể
làm tăng tác dụng hạ đường huyết của gliclazid.
- Một số thuốc làm giảm tác dụng hạ đường huyết của gliclaád:
barbituric, corticosteroid, thuốc lợi tiểu, thuốc tránh thai uống....
1.2.8. Tác dụng không mong muốn [2], [17], [20]
Tác dụng không mong muốn thường nhẹ và thoáng qua.
> Hay gặp:
- Thần kinh trung ương: Đau đầu.
- Tiêu hoá: Rối loạn tiêu hoá, buồn nôn.
- Da: Phát ban.
> ít gặp:
- Rối loạn máu (thường hồi phục): Giảm tiểu cầu, mất bạch cầu hạt,
giảm bạch cầu, thiếu máu.
- Da: Phản ứng da, niêm mạc, tái xanh.
- Thần kinh trung ương: Trạng thái lơ mơ, vã mồ hôi.
- Tim mạch: Tăng tẩn số tim.
- Tiêu hoá: Nôn, đói cồn cào.
1.2.9. Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazỉd có trên thị trường
9
Bảng 1: Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazid có trên thị trường
Dạng
bào chế
Tên biệt dược
Hãng sản xuất
Hàm lượng
Diabrezide®
Molteni, Ý.
80 mg
Diabezidum®
Jelfa, Jelenia Góra
Viên
qui ước
Viên
80 mg
Hà Lan.
ICA
Zidenol®
80 mg
Pharmaceuticals.
Gliclazid tablets BP
Micro labs limited,
Diabesulí
Ấn Độ.
Novadiab
Nova argentia, Italy.
80 mg
Diamicron® MR
Servier, Pháp.
30 mg
Diamicron®
Servier, Pháp.
80 mg
Azukon® MR
Torrent Phar.Ltd
80 mg
Azukon® M
Torrent Phar.Ltd
Diaprel®
Servier, Hà Lan.
80 mg
Diaprel®MR
Servier, Hà Lan.
30 mg
80 mg
Gliclazid: 80 mg
Metíormin: 500 mg
TDKD
Global pharma,
30 mg
Emicron®
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN
Ấn Độ
cứu VỂ BÀO CHẾ GLICLAZID
1.3.1. Hệ phân tán rắn gliclazid - p-cyclodextrin
Gliclazid là một dược chất không tan trong nước, chính vì vậy để tăng độ
tan của gliclazid, p. York và cộng sự [12] đã tiến hành tạo hệ phân tán rắn
gliclazid với Ị3-cyclodextrin và nghiên cứu cấu trúc của hệ này:
10
- Hệ phân tán rắn gliclazid - (3-cyclodextrin (1:2) được bào chế như sau:
gliclazid hòa tan trong m ethanol, ị3-cyclodextrin hòa tan trong nước. Phối hợp
hai dung dịch với nhau kết hợp khuấy trộn ở nhiệt độ phòng (25°c ± 2) trong
48h tạo kết tủa phức, lọc nhanh qua màng lọc 0,22 ỊLim lấy tủa, rửa tủa bằng
dung dịch methanol lạnh, thu được phức gliclazid - P-cyclodextrin.
- Sử dụng các phương pháp HPLC, phân tích nhiệt, phổ chiếu xạ tia X để
phân tích cấu trúc hệ phân tán rắn đã bào chế được. Kết quả đã chỉ ra cấu trúc
của hệ phân tán rắn như sau: mỗi phân tử gliclaád liên kết với 2 phân tử Pcyclodextrin ở vị trí vòng benzen và nhóm azabicyclooctyl. Cấu trúc này của
hệ phân tán rắn cũng đã cho thấy có sự tương tác riêng giữa nhóm cacbonyl
của gliclaád vói một phân tử P-cyclodextrin và nhóm suíonỵl với 2 phân tử Pcyclodextrin. Nhờ đó mà hệ phân tán rắn tạo thành có khả năng tan tốt trong
nước hon so với gliclazid nguyên liệu.
1.3.2. Hệ cốt thân nước
>T. w . Hermann và cộng sự [23] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên
nén gliclazid TDKD với tá dược kéo dài maltodextrin, HPMC cùng các tá
dược: lactose, Kolliđon SR, talc, MgSt. Kết quả cho thấy:
- Dược chất giải phóng từ các viên tạo thành rất chậm (sau 8 giờ chỉ có
khoảng 70% dược chất giải phóng ra khỏi viên).
- Khi sử dụng tá dược maltodextrin viên giải phóng chậm hơn là sử dụng
tá dược HPMC với cùng tỷ lệ trong viên.
- Khi thay đổi độ dài mạch đường maltodextrin thì tốc độ giải phóng dược
chất ra khỏi viên cũng thay đổi.
- Khi tăng tỷ lệ Kollidon SR (80% vinyl acetat; 19% PVP; 0,8% natri
lauryl sulfat; 0,2% colloidal Silicon dioxid) cũng làm chậm sự giải phóng dược
chất ra khỏi viên.
11
>V õ Thụy cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp [7], [8] đã tiến
hành nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid 30 mg giải phóng kéo dài có
khung thân nước từ một số polyme và các tá dược như MgSt, arosil bằng
phương pháp dập thẳng. Thiết kế công thức bằng cách sử dụng phần mềm
Design-Expert VÓ.06, phần mềm INForm v3.4 kết quả cho thấy:
- Đã đánh giá được ảnh hưởng của polyme và arosil đến quá trình giải
phóng dược chất ra khỏi viên. Chỉ có polyme là có ảnh hưởng lớn đến sự giải
phóng dược chất trong khi arosil không có ảnh hưởng đáng kể đến tính chất và
tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên.
- Đã tìm ra được công thức tối ưu cho viên nén gliclazid 30 mg TDKD có
sự giải phóng hoạt chất in vitro trong những điều kiện xác định là tương
đương với viên đối chiếu Diamicron.
1.3.3. Hệ cốt sơ nước
Enose. A. Amo và cộng sự [13] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên
nén phối hợp metíòrmin - gliclaziđ TDKD với các tá dược Eudragit NE30D,
Colloidal anhydrid silica, calci hydro phosphat, PVP, MgSt bằng phương pháp
xát hạt ướt nhằm mục đích:
- Phối hợp hai thuốc chống đái tháo đường có cơ chế tác dụng khác nhau
để tăng hiệu quả điều trị bệnh.
- Giảm số lần dùng thuốc metíormin do thòi gian bán thải của metíormin
là rất ngắn t 1/2=l,5 - 4,5 giờ.
Viên tạo thành được đánh giá theo quy định của dược điển Ấn Độ:
- Các đặc tính: độ rã, độ bở, độ cứng, độ đồng đều khối lượng.
- Thử nghiệm độ hòa tan: Trong môi trường đệm phosphat pH 7,4; tốc độ
quay 50 vòng/phút; t° = 37°c ± 2; định lượng dược chất giải phóng bằng
HPLC.
- Định lượng hàm lượng metíormin và gliclazid có trong viên bằng HPLC.
Kết quả cho thấy:
12
- Khi hàm lượng Eudragit NE30D trong viên từ 9% đến 13,45% viên tạo
thành dễ dàng và đạt được các tiêu chuẩn quy định trong dược điển Ân Độ về
viên nén gliclazid.
- Hàm lượng Eudragit NE30D có trong viên càng lớn viên giải phóng càng
chậm nhưng nếu lớn hơn 13,45% viên nén sẽ không được tạo thành do khi sử
dụng Eudragit NE30D ở nồng độ cao sẽ làm các cho hạt dính vào nhau và khó
sấy khô đến độ ẩm thích hợp.
1.3.4. Viên nang mềm
Hong và cộng sự [16] đã tiến hành nghiên cứu bào chế thành công viên
nang mềm gliclaziđ từ các tá dược: PEG 400, PEG 4000, tween 20, glycerin
với vỏ nang là gelatin. Viên tạo thành được so sánh với viên Diamicron in
vitro và in vivo:
- In vitro: tiến hành thử nghiệm hòa tan trong môi trường pH 1,2; 4,0; 7,2.
- In vivo: tiến hành nghiên cứu trên 16 người Hàn Quốc tình nguyện, khỏe
mạnh.
Kết quả thu được:
- Trong môi trường pH 7,2 cho thấy viên nang và viên Diamicron có tốc độ
giải phóng dược chất là tương đương nhau. Tuy nhiên trong môi trường pH
1,2; 4,0 thì viên nang giải phóng nhanh hơn so với viên Diamicron.
- Các số liệu về in vivo (AƯC, Cmax) cho thấy viên nang và viên Diamicron
là không có sự khác nhau. Tuy nhiên thòi gian đạt nồng độ đỉnh (tmax) trong
huyết tương của viên nang nhỏ hơn so vói viên Diamicron. Điều này được giải
thích là do dược chất giải phóng từ viên nang nhanh hơn so vói viên
Diamicron trong dạ dày
❖
Trong một nghiên cứu khác, F. K. Glowka và cộng sự [14], [23] đã
tiến hành nghiên cứu SKD hai dạng chế phẩm trên thị trường chứa gliclazid:
- Viên quy ước: Diabezid 80 mg (Jelfa, Balan), Diabrezide 80 mg
(Molteni, Italia).
13
- Viên kéo dài: Diaprel 80 mg (Servier, Balan).
Quá trình tiến hành:
- In vitro: tiến hành thử nghiệm hòa tan trong môi trường HC1 0,1 M với
thiết bị cánh khuấy. Mẫu được định lượng bằng phương pháp đo ƯV ở bước
sóng 230 nm.
- In vivo: thực hiện nghiên cứu trên những người tình nguyện từ 20 đến 37
tuổi, sau đó lấy mẫu máu tại các thời điểm khác nhau theo quy định, tiến hành
xử lý và phân tích mẫu.
Kết quả thu được:
- Viên quy ước rã rất nhanh (khoảng 8 phút), khi tiến hành thử nghiệm hòa
tan nhận thấy viên này trong 15 phút đầu đã giải phóng trên 40% dược chất,
sau 4 giờ viên giải phóng được trên 70% do đó nồng độ gliclazid trong huyết
tương tăng nhanh và chỉ khoảng 5 giờ sau khi uống, thuốc đã đạt nồng độ đỉnh
(khoảng 3,5 mg/1) nồng độ này duy trì trong khoảng thời gian 4 - 6 giờ sau đó
nồng độ thuốc trong huyết tương sẽ giảm nhanh chóng.
- Trái lại, viên kéo dài rã chậm hơn (khoảng 58 phút), sau 4 giờ thì chỉ có
khoảng 9% dược chất được giải phóng ra khỏi viên. Kết quả thử nghiệm in
vivo cũng cho thấy, với viên kéo dài thời gian đạt nồng độ đỉnh trong huyết
tương chậm hơn (khoảng 13 giờ sau khi uống), Cmax = 0,7 mg/1, nồng độ này
duy trì ổn định trong máu trong vòng 24 giờ.
14
PHẦN II: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ
2.1. NGUYÊN VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM
2.1.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
Nguyên vật liệu
>
Bảng 2: Nguyên vật liệu
STT Nguyên vật liệu và hoá chất Nguồn gốc
Theo tiêu chuẩn
1
Gliclazid
Trung Quốc
CP2000
2
HPMC E6
Trung Quốc
BP2000
3
Lactose
Trung Quốc
Eur.Ph 2000
4
Talc
Trung Quốc
BP 1998
5
Magnesi
Pháp
USP24
6
PVP
Đài loan
BP 2000
7
Ethanol
Việt Nam
DĐVN III
8
Methanol
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
9
Kali dihydro phosphat
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
10
Natri hydroxyd
Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
11
Acetonitrile
Mecrk (Đức)
HPLC
12
Nước cất
Việt Nam
DĐVN III
>
Trang thiết bị
- Máy dập viên tâm sai Trung Quốc.
- Cân xác định độ ẩm nhanh Sartorius ( Đức).
- Cân phân tích, cân kĩ thuật Sartorius.
- Máy đo độ cứng ERWEKA.
- Tủ sấy Heraeus.
- Máy siêu âm ULTRASONIC LC60H.
- Máy đo quang phổ UV-VIS HITACHI.
- Máy đo PH: Eutech PH510.
15
- Máy thử hòa tan Vankel-Varian 7010.
- Máy thử độ mài mòn, độ bở PHARMATEST PTFT 20E.
- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao spectra System (Thermo Finnigan
của Mỹ).
2.1.2. Phương pháp thực nghiệm
2.1.2.1. Bào chế viên nén
Áp dụng phương pháp xát hạt ướt, mỗi mẫu 300 viên.
- Nghiền, rây nguyên liệu qua rây 250.
- Trộn bột kép theo phương pháp đồng lượng.
- Tạo hạt: hỗn hợp bột kép ở trên đem nhào ẩm với lượng vừa đủ dung
môi (nước hoặc cồn), sau đó xát hạt qua rây 1 mm, hạt được sấy ở nhiệt độ
60°c trong khoảng 15 phút.
- Sửa hạt: hạt được sấy ở trên được sửa qua rây 0,8 mm, sấy tiếp ở 60°c
đến khi đạt độ ẩm < 3%.
- Dập viên: hạt sau khi sấy đạt độ ẩm đem trộn với tá dược trơn. Dập
viên chày cối có đường kính (ị)8 mm, khối lượng trung bình viên 140 mg.
2.1.2.2. Phương pháp khảo sát các chỉ tiêu chất lượng của viên nén
gliclaiid TDKD
* Độ cứng: thực hiện trên máy đo độ cứng EWERKA.
* Độ bở viên [22]: thực hiện trên máy đo độ bở. Cân một lượng chính
xác khoảng 6,5 g viên nén (ni!), số vòng quay 100 vòng. Làm sạch bụi, cân
khối lượng viên còn lại (m2). Tính độ bở X (% ) theo công thức:
m, —m,
X = —!— 2~ x 100%
ntị
Tiêu chuẩn: yêu cầu dưới 1%.
* Phương pháp thử độ đồng đều khối lượng [1]: Cân 20 viên, tính khối
lượng trung bình viên. Cân từng viên, so sánh với khối lượng trung bình. Tiêu
16
chuẩn: không quá 2 viên có khối lượng lệch ra ngoài khoảng quy định và
không có viên nào chênh lệch quá gấp hai lần độ lệch tính theo tỷ lệ phần
trăm (phần trăm chênh lệch khối lượng với viên nén thực nghiệm là ± 7,5%).
*
Phương pháp đánh giá tốc độ giải phóng dược chất từ viên nén
glicỉaiid TDKD [11 ỉ
Tiến hành trên máy thử độ hòa tan Vankel-Varian 7010:
s Điều kiện:
Máy cánh khuấy.
Tốc độ quay: 100 ± 1 vòng/phút.
Môi trường: 900 ml môi trường đệm phosphat pH 7,4.
Nhiệt độ: 37 ± 0,5°c.
Thời gian lấy mẫu: 1 giờ, 2 giờ, 3giờ, 4 giờ, 5 giờ, 6 giờ, 7 giờ,
8 giờ. Tại mỗi thòi điểm lấy mẫu hút 10 ml dịch hòa tan, lọc qua giấy lọc và
bù lại bằng 10 ml môi trường. Lấy 7 ml dịch lọc cho vào bình định mức 50
ml, thêm đệm phosphat pH 7,4 cho vừa đủ.
Đo quang tại bước sóng 225 nm và 290 nm. Tính hiệu số độ
hấp thụ rồi so sánh với chuẩn.
s Tiến hành:
- Mẫu thử: cân chính xác khối lượng viên và thử độ giải phóng dược
chất từ viên theo các điều kiện đã được mô tả ở mục trên.
- Mẫu chuẩn: cân chính xác khoảng 50 mg gliclazid chuẩn, cho vào
bình định mức 25 ml, thêm khoảng 20 ml methanol, siêu âm 15 phút, bổ sung
methanol đến vạch. Lấy 1 ml dung dịch trên cho vào bình định mức 100 ml,
thêm đệm phosphat pH 7,4 đến vạch, lắc đều.
- Mẫu trắng: môi trường đệm phosphat pH 7,4.
s Cách tính kết quả: nồng độ gliclaãd trong mẫu thử ở lần hút thứ n được
tính theo công thức:
17
V
c n = c n0ft + —
y x Cn-1.
Trong đó:
c„: Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (|j.g/ml).
Nồng độ chưa hiệu chỉnh ở lần hút thứ n (|ng/ml).
V0: Thể tích dịch đã hút.
V: Thể tích môi trường hòa tan.
c„. |I Nồng độ hiệu chỉnh ở lần hút thứ n-1 ([J.g/ml).
Với c„0được tính theo công thức:
_
ADnOn
AD0
IS
ADn0= Dn0225 - Dn0290: Hiệu số độ hấp thụ của dung dịch thử.
AD0= D0225 - D0290: Hiệu số độ hấp thụ của dung dịch chuẩn.
C0: Nồng độ dung dịch chuẩn.
K: Hệ số pha loãng.
Từ đó tính được % gliclazid giải phóng từ viên.
* Phương pháp định lượng [11 ĩ
Sử dụng phương pháp HPLC.
s Điều kiện:
Cột chạy: cột thép không ri C8 (25 cm X 4 mm).
Pha động: là hỗn hợp gồm acetonitril và nước (tỉ lệ 45 : 55).
Tốc độ dòng: 0,9 ml/phút.
Detector tử ngoại X = 235 nm.
Thể tích tiêm: 20 |nl.
s Tiến hành:
-
Mẫu thử: Cân 20 viên, tính khối lượng trung bình viên, nghiền thành
bột. Lấy một lượng bột chứa khoảng 0,4 g gliclazid cho vào bình định mức
100 ml, thêm 90 ml acetonitril, siêu âm 1 giờ, bổ xung acetonitril đến vạch,
lắc đều. Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu, lấy 5 ml dịch lọc cho vào bình định mức
18
100 ml, thêm hỗn hợp acetonitril và nước cất (2 : 3) đến vạch, lắc đều, lọc qua
màng 0,45 ịim.
-
Mẫu chuẩn: Cân chính xác khoảng 20 mg gliclazid cho vào bình định
mức 100 ml, thêm 5 ml acetonitril hoà tan hết dược chất, thêm hỗn hợp
actonitril và nước cất (2:3) đến vạch, lọc qua màng 0,45 um.
s Hàm lượng % gliclazid trong viên được tính theo công thức:
Trong đó:
m .A.Sc
G: Hàm lượng % gliclazid trong viên.
D: Khối lượng trung bình của viên.
mc: Khối lượng gliclazid chuẩn,
m: Khối lượng bột cân.
s t: Diện tích píc của dung dịch thử.
Sc: Diện tích píc của dung dịch chuẩn.
A: Hàm lượng % gliclazid ghi trên nhãn,
k: Hệ số pha loãng.
2.I.2.3. Thiết k ế thí nghiệm và tối ưu hóa công thức bào chế viên nén
gliclazid TDKD [3], [21].
Các thí nghiệm được bố trí theo phương pháp mạng đơn hình (simplex
latice) với sự trợ giúp của phần mềm MODDE - 5.0.
*
Phương pháp so sánh hai đồ thị giải phóng dược chất in vitro
Chỉ số f2 thể hiện sự giống nhau giữa hai đồ thị giải phóng dược chất
được tính như sau:
-0 ,5
.100
1
1
£
Trong đó:
______ 1
/ 2 = 50-lg [i + i . y ^ - r , ) 2
n: Số điểm lấy mẫu thử.
R„ Tt: % dược chất giải phóng tại thời điểm t của mẫu đối chiếu, mẫu thử.
19
Giá trị f2 = 50 - 100 thì 2 đồ thị được coi là giống nhau. Nếu f2 = 100 hai
đồ thị được coi là giống nhau hoàn toàn, nếu f2 = 50 thì 2 đồ thị có sự sai khác
trung bình tại mỗi thời điểm là 10%.
2.2. KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ NHẬN XÉT
2.2.1 Quét phổ và xây dựng đường chuẩn dung dịch gliclazỉd trong môi
trường đệm phosphat pH 7,4
2.2.1.1 Quét phổ tìm bước sóng cực đại
Do gliclazid rất khó tan trong nước cũng như trong môi trường đệm
phosphat pH 7,4 nên dùng methanol làm dung môi hoà tan sau đó pha loãng
bằng dung dịch đệm phosphat pH 7,4.
Tiến hành: Cân 50 mg gliclazid cho vào bình định mức 25 ml cho
methanol vào, siêu âm 15 phút, thêm methanol đến vạch, lắc đều. Lấy 1 ml
dung dịch cho vào bình định mức 100 ml, cho đệm phosphat pH 7,4 đến vạch.
Từ dung dịch trên pha thành dung dịch gliclazid có nồng độ khoảng 10 |ng/ml.
Quét phổ ở bước sóng từ 200 nm đến 400 nm. Kết quả được mô tả ở hình 3:
VVavelength (nm)
Hình 3: Phổ của dung dịch glicìazid trong đệm phosphat pH 7,4
20
Nhận xét: Hình ảnh phổ cho thấy gliclazid trong môi trường đệm
phosphat pH 7,4 có cực đại hấp thụ ở bước sóng 225 nm do vậy có thể sử dụng
phương pháp đo quang ở bước sóng 225 nm để định lượng gliclazid giải phóng
vào môi trường hoà tan trong khảo sát và đánh giá tốc độ giải phóng gliclazid
từ viên nén TDKD thực nghiệm.
2.2.1.2 Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa hiệu số hấp
thụ và nồng độ dung dịch gliclazid trong môi trường đệm PH 7,4
Tiến hành: pha các dung dịch có nồng độ 15 Ịig/ml, 10 ịig/mì, 5 |J.g/ml,
2,5 |ug/ml. Đo mật độ quang 5 dung dịch trên tại bước sóng 225 nm, 290 nm.
Xác định hiệu số độ hấp thụ (AD) ở hai bước sóng trên của dung dịch gliclaãd
với các nồng độ khác nhau. Kết quả được trình bày trong bảng 3:
Bảng 3: Hiệu sô hấp thụ và nồng độ dung dịch gliclaiid trong
môi trường đệm phosphat pH 7,4
Nồng độ (ng/ml)
2,5
Hiệu số hấp thụ (AD = D225- D290)
0,139
5
10
15
20
0,236 0,456 0,659 0,882
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc như sau:
Nồng độ (mcg/ml)
Hình 4: Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc của hiệu sô hấp thụ vào nồng độ
dung dịch gliclazid trong môi trường đệm phosphat pH 7,4
21
Nhận xét: Hiệu số mật độ quang phụ thuộc tuyến tính vào nồng độ dung
dịch gliclazid trong môi trường pH 7,4 trong khoảng nồng độ từ 2,5 |ig/ml đến
20 Ịig/ml (R2~l). Vì vậy có thể ứng dụng trong việc định lượng các mẫu hòa
tan trong khoảng nồng độ đã khảo sát bằng cách so sánh hiệu số độ hấp thụ
của dung dịch hòa tan với hiệu số độ hấp thụ của một dung dịch chuẩn, có
nồng độ chính xác khoảng 20 |j.m/ml, ở bước sóng 225 nm và 290 nm.
2.2.2. Khảo sát khả năng giải phóng gliclazid từ viên đối chiếu
Đặc điểm của viên: Viên nén Diamicron® 80 mg, số lô 772560, hạn dùng
10/2009, Servier, Pháp.
Tiến hành: khảo sát khả năng giải phóng gliclazid như đã nói ở mục 2.1.2.2
Kết quả được trình bày ở bảng 4:
Bảng 4: % Gỉicỉaiỉd giải phóng từ viên Dỉamicron ® 80 mg
t(h)
1
2
3
4
5
7
6
%giải phóng
19,36
26,79
37,71
46,6 58,0
66,64
78,21
8
89,36
Đồ thị giải phóng được biểu diễn như sau:
Thời gian (giờ)
Hình 5: Đồ thị biểu diễn phần trăm glicỉaĩid giải phóng từ viền nén
Đìamỉcron® 80 mg
Nhận xét: Viên giải phóng một lượng dược chất khá lớn trong 1 giờ đầu
(19,36%) sau đó quá trình giải phóng dược chất ra khỏi viên chậm và kéo dài
trong 8 giờ.
22
2.2.3. Lựa chọn tá dược và quy trình bào chê viên gliclazid TDKD
Dựa trên các nghiên cứu về gliclaãd và mô hình giải phóng gliclazid từ
viên nén Diamicron 80 mg chúng tôi lựa chọn tá dược kéo dài cho công thức
là HPMC. HPMC là polyme non-ionic thân nước, trương nở trong nước tạo lớp
gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.
MgSt, talc: tá dược trơn.
Lactose: tá dược độn, tan tốt trong nước, đồng thời đóng vai trò tạo kênh
khuyếch tán giúp cho việc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất.
PVP: dính tốt, dễ hút ẩm, đóng vai trò cải thiện độ tan của gliclazid đồng
thời làm tá dược dính.
Ethanol: hòa tan một phần polyme có tác dụng kết dính các tiểu phân
dược chất vói tá dược.
Công thức ban đầu chúng tôi đưa ra cho viên nén gliclazid TDKD hàm
lượng 80 mg như sau:
Công thức 1:
Gliclazid
80 mg
HPMC E6
25 mg
Lactose
25 mg
PVP
5 mg
Talc
2,5 mg
MgSt
0,65 mg
Ethanol 96°
vừa đủ
Tiến hành dập viên và đánh giá tốc độ hoà tan theo phương pháp được
mô tả ở mục 2.1.2.2, kết quả được mô tả ở bảng 5:
Bảng 5: Phần trăm dược chất giải phóng từ mẫu viên nén thực nghiệm
t (phút)
30
60
90
% giải phóng
48,63
88,15
97,07
23
Nhận xét: Với công thức trên nhận thấy tốc độ giải phóng gliclazid ra
khỏi viên là rất nhanh, trong khi đó gliclazid lại là một chất rất khó tan trong
môi trường đệm phosphat pH 7,4; điều này chứng tỏ trong công thức đã có tá
dược ảnh hưởng đến khả năng giải phóng của dược chất ra khỏi viên. Để làm
rõ điều này chúng tôi thực hiện khảo sát ảnh hưởng của các tá dược trong
công thức đến tốc độ giải phóng gliclazid từ viên nén thực nghiệm.
2.23.1. Khảo sát ảnh hưởng của PVP đến tốc độ giải phóng glỉclazid từ
viên nén TDKD
Để đánh giá ảnh hưởng của PVP đến khả năng giải phóng dược chất,
chúng tôi thay đổi tỉ lệ PVP trong công thức với số liệu như sau:
Bảng 6: Các công thức có tỷ lệ PVP khác nhau
Công thức
Thành phần (mg)
Gliclazid
HPMC E6
Lactose
PVP
Talc
MgSt
CT1
80
25
25
5
2,5
0,65
CT2
80
25
25
2,5
2,5
0,65
CT3
80
25
30
0
2,5
0,65
Dung môi xát hạt: ethanol 96°.
Tiến hành thử độ hoà tan theo phương pháp được mô tả trong mục 2.1.2.2
kết quả thu được như sau:
Bảng 7: Phần trăm dược chất giải phóng từ các mẫu viên nén thực nghiệm
T (phút)
30
60
90
CT1
48,63
88,15
97,07
CT2
45,51
78,39
89,73
CT3
30,15
65,8
81,19
120
97,52
Nhận xét: CT1, 2, 3 viên giải phóng rất nhanh nhưng tốc độ giải phóng
dược chất giảm dần từ CT1 đến CT3. Mặt khác, với CT3 không có PVP trong
thành phần viên nhận thấy viên vẫn dập được dễ dàng, bóng đẹp, đảm bảo
khối lượng. Vì vậy có thể chọn CT3 để khảo sát tiếp.
24
2.23.2. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC và lactose đến tốc độ giải phóng
glỉclazỉd từ viên nén TDKD
Đánh giá ảnh hưởng của HPMC và lactose đến khả năng giải phóng dược
chất, chúng tôi thay đổi tỉ lệ HPMC và lactose trong công thức đồng thời giữ
nguyên các thành phần còn lại với số liệu như sau:
Bảng 8: Công thức với tỷ lệ HPMC và lactose
Thành phần (mg)
Công thức
Gliclazid
HPMC E6
Lactose
Talc
MgSt
CT3
80
25
30
2,5
0,65
CT4
80
30
25
2,5
0,65
CT5
80
35
20
2,5
0,65
CT6
80
40
15
2,5
0,65
CT7
80
45
10
2,5
0,65
CT8
80
50
5
2,5
0,65
Dung môi xát hạt: ethanol 96° vừa đủ.
Tiến hành thử độ hoà tan theo phương pháp được mô tả trong mục
2.1.2.2, kết quả thu được như sau:
Bảng 9: Phần trăm dược chất giải phóng từ các mẫu viên nén thực nghiệm
Thời gian (giờ)
% Gliclazid giải phóng
CT3
CT4
CT5
CT6
CT7
CT8
1
65,8
54,3
43,96
40,01
29,69
2
97,52
86,8
67,75
60,27
43,26
20,31
32,10
85,55
79,58
49,78
45,15
88,5
62,32
55,01
5
76,39
66,14
6
88,21
74,45
3
4
7
81,27
8
92,34
25
Nhận xét:
- Với những công thức dập viên trên viên nén tạo thành dễ dàng, viên
bóng đẹp, không bị mẻ, nứt và vỡ viên, trong quá trình dập cũng không có
hiện tượng dính chày cối.
- Nhận thấy khi tỉ lộ HPMC tăng đồng thời tỉ lệ lactose giảm viên giải
phóng chậm dần (CT3 sau 2 giờ viên đã giải phóng hết trong khi đó CT8 sau 8
giờ dược chất mới giải phóng hết ra khỏi viên). Điều này là phù hợp bởi
HPMC là tá dược kéo dài thân nước, còn lactose đóng vai trò tạo kênh
khuyếch tán. Khi tăng tỉ lệ HPMC, độ nhớt cũng tăng dần tạo hàng rào gel
kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên. Vì vậy, chúng tôi quyết
định lựa chọn CT8 để khảo sát tiếp.
2 .2 3 3 . Khảo sát ảnh hưởng của dung môi xát hạt đếrt tốc độ giải phóng
gliclaúd từ viên nén TDKD
Đánh giá ảnh hưởng của dung môi xát hạt, chúng tôi đã sử dụng các
dung môi xát hạt khác nhau trong công thức đồng thời giữ nguyên các thành
phần còn lại với số liệu như sau:
Gliclazid
80 mg
HPMC E6
50 mg
Lactose
5 mg
MgSt
0,65 mg
Talc
2,5 mg
CT8: Dung môi xát hạt ethanol 96°.
CT9: Dung môi xát hạt ethanol 50°.
CT10: Dung môi xát hạt nước cất.
Tiến hành thử độ hoà tan theo phương pháp được mô tả trong mục
2.1.2.2, kết quả thu được như sau:
26
Bảng 10: Phần trăm dược chất giải phóng từ các mẫu viên nén
Thời gian (giờ)
% giải
phóng
1
2
3
4
32,10 45,15 55,01
5
6
7
8
66,14 74,45 81,27 92,34
CT8
20,31
CT9
23,86 41,04 57,71 71,21 78,24 89,71 92,67 96,74
CT10
32,55 54,56 73,25 80,46 89,88 93,78 98,40
Đồ thị giải phóng được biểu diễn như sau:
Hình 6: Đồ thị so sánh phần trăm giải phóng gliclazid từ viên nén
Nhận xét:
-
Khi sử dụng các dung môi xát hạt khác nhau, nhận thấy viên tạo thành
đều bóng đẹp, đảm bảo khối lượng. Tuy nhiên, đối với CT10 thì quá trình tạo
khối ẩm và sấy khô là khó khăn hơn so với hai công thức còn lại. Điều này có
thể được giải thích là do HPMC dễ tan trong nước, trương nở làm khối ẩm
dính bết, khó xát hạt. Mặt khác, nước bay hơi chậm hơn ethanol nên quá trình
sấy hạt ở CT10 cũng diễn ra lâu hơn so với CT8, 9.
27
-
Khi độ cồn của dung môi xát hạt càng tăng thì quá trình giải phóng
dược chất ra khỏi viên càng chậm. Từ kết quả trên, cho thấy việc lựa chọn cồn
96° để xát hạt là phù hợp.
2.2.4. Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên gliclazid TDKD
2.2.4.1.
>
Bô trí thí nghiệm
Lựa chọn các biến độc lập: Dựa trên các nghiên cứu sơ bộ, 3 biến độc
lập được cho là có ảnh hưởng nhiều đến tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi
viên được lựa chọn như sau (bảng 11):
HPMC
Từ 25 mg đến 50 mg
Tá dược trơn
Từ 1,4 mg đến 7 mg [MgSt:Talc (1:4)]
LGVV (F):
1: 5 - 6 kp
2: 7 - 8 kp
3: 9 - 10 kp
Lactose
Thay đổi để đảm bảo khối lượng viên là 140 mg
Bảng 11: Biến độc lập và khoảng biến thiên
Biến độc lập
Ký hiệu
Mức dưói
Mức cơ sở
Mức trên
HPMC
(X,)
0,18
0,27
0,36
Tá dược trơn
(X2)
0,01
0,03
0,05
F(Kp)
(X3)
Dung môi xát hạt: ethanol 96° được giữ không đổi là 15 ml/300 viên.
> Lựa chọn biến phụ thuộc: là phần trăm gliclazid giải phóng tại các thời
điểm, ký hiệu Yj với i = 1, 2, 4, 6, 8 giờ.
> Chọn phương pháp bố trí thí nghiệm D-Optimal với sự trợ giúp của
phần mềm MODDE 5.0, gồm 23 thí nghiệm được trình bày ở bảng 12:
28
Bảng 12: Các công thức thực nghiệm
Thành phần
Công
thức
F (X 3)
HPMC (X,)
Tá dược trơn (X2)
Giá trị
Giá trị
Giá trị
Giá trị
Giá trị
Giá trị
mã hoá
thật (kp)
mã hoá
thật (mg)
mã hoá
thật (mg)
TN 1
1
5 -6
0,18
25,2
0,01
1,4
TN 2
1
5 -6
0,18
25,2
0,01
1,4
TN 3
1
5 -6
0,36
50,4
0,01
1,4
TN 4
1
5 -6
0,36
50,4
0,01
1,4
TN 5
1
5 -6
0,18
25,2
0,05
7
TN 6
1
5 -6
0,18
25,2
0,05
7
TN 7
1
5 -6
0,36
50,4
0,05
7
TN 8
1
5 -6
0,36
50,4
0,05
7
TN 9
2
7 -8
0,18
25,2
0,01
1,4
TN 10
2
7 -8
0,36
50,4
0,01
1,4
TN 11
2
7 -8
0,18
25,2
0,05
7
TN 12
2
7 -8
0,36
50,4
0,05
7
TN 13
3
9-10
0,18
25,2
0,01
1,4
TN 14
3
9-10
0,18
25,2
0,01
1,4
TN 15
3
9-10
0,36
50,4
0,01
1,4
TN16
3
9-10
0,36
50,4
0,01
1,4
TN 17
3
9-10
0,18
25,2
0,05
7
TN 18
3
9-10
0,18
25,2
0,05
7
TN 19
3
9-10
0,36
50,4
0,05
7
TN 20
3
9-10
0,36
50,4
0,05
7
TN21
3
9-10
0,27
37,8
0,03
4,2
TN22
3
9-10
0,27
37,8
0,03
4,2
TN 23
3
9-10
0,27
37,8
0,03
4,2
> Tiến hành dập viên theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.1.
29
>
Đánh giá khả năng giải phóng dược chất theo phương pháp ghi ở mục
2.1.2.2,
kết quả được trình bày ở bảng 13:
Bảng 13: Phần trăm giải phóng dược chất từ các viên nén thí nghiệm
Thí nghiệm
% Gliclazid giải phóng theo thời gian
1 giờ
2 giờ
4 giờ
6 giờ
8 giờ
1
69,74
91,9
100
100
100
2
68,84
96,2
100
100
100
3
37,22
49,7
75,69
98,71
100
4
38,45
47,2
78,13
97,67
100
5
70,55
94,3
100
100
100
6
71,26
98,7
100
100
100
7
27,29
35,8
54,74
76,45
96,7
8
28,18
37,8
58,32
81,54
93,14
9
67,45
97,2
100
100
100
10
31,95
47,9
74,57
97,5
100
11
46,81
59,1
93,98
100
100
12
20,16
28,6
44,34
75,17
95,97
13
64,42
84,4
100
100
100
14
65,45
82,6
100
100
100
15
30,12
42,2
71,15
90,99
100
16
29,15
45,6
70,43
91,07
100
17
43,75
64,1
91,82
100
100
18
40,15
60,1
92,9
100
100
19
23,12
37,9
59,14
81,4
96,69
20
22,85
35,3
54,01
72,12
93,17
21
32,77
47,4
80,94
100
100
22
30,18
45,4
76,35
100
100
23
35,57
50,2
83,94
100
100
30
>
Phân tích kết quả thử hoà tan bằng phần mềm MODDE 5.0 thu được
phương trình hồi quy dạng đa thức bậc hai được triển khai như sau:
Y = B 0 + BịX, + B2X2 + B3X3 + B12X,X2 + B13X,X3 + B23X2X3
Y j : % dược chất giải phóng sau giờ thứ i.
B0, B ị, B2 ... : lần lượt là các hệ số của phương trình hồi quy với các
giá trị thể hiện ở bảng 14:
Bảng 14: Các hệ số của phương trình hồi quy
Hệ số
Y,
y2
y4
y6
y8
Bo
43,2796
59,9752
80,8891
94,027
98,9422
Bi
-5,2305
-6,47709
-2,77964
0,0470555
0,185428
b2
-15,5906
-19,7934
-15,2799
-6,62516
-1,23758
b3
-4,37321
-5,83515
-6,90459
-4,38028
-1,02874
B12
2,11182*
4,29805
0,362029*
-0,940681*
-0,0733435*
B13
-1,89258*
-1,71448*
-0,693463*
0,2539*
0,215656*
B23
0,741121*
0,671917*
-3,744
-4,01347
-1,08059
R2
0,936
0,929
0,955
0,888
0,829
R2hc
0,911
0,902
0,939
0,846
0,765
* là các hệ số không có ý nghĩa thống kê (P > 0,05).
Nhận xét: Tại thòi điểm Y,, Y2, Y4, Y6 đều cho kết quả R2hc > 0,8 riêng
Yg có R2hc < 0,8 điều này có thể giải thích là do HPMC thân nước nên sau 8
giờ thì hàng rào gel đã bị pha loãng bởi môi trường hòa tan do đó việc kiểm
soát tốc độ giải phóng dược chất không còn hiệu quả như những giờ đầu. Các
hệ số Bj, B2, B3 đều có nghĩa với các biến phụ thuộc, như vậy cả ba yếu tố đầu
vào HPMC, tá dược trơn, lực nén đều có ảnh hưởng rõ rệt đến khả năng giải
phóng dược chất.
2.2.4.2. Đánh giá ảnh hưởng của các biến độc lập đến khả năng giải phóng
dược chất ra khỏi viên
31
❖
Ảnh hưởng của HPMC
Nhận thấy, ảnh hưởng của HPMC đến tốc độ giải phóng dược chất ra
khỏi viên là rất lớn. Khi tâng khối lượng HPMC trong viên từ 25,2 mg đến
50,4 mg thì % gliclazid giải phóng ra khỏi viên giảm mạnh (hình 7, hình 8,
hình 9) do khi lượng HPMC trong viên tăng sẽ tạo được một hàng rào gel có
độ nhớt lớn kiểm soát quá trình giải phóng dược chất ra khỏi viên làm cho
viên giải phóng chậm.
0.180
0.190
0.200 0.210
0.22D
ũ.230 0.240
0.260
0.260 0.270
Ữ.28Ũ 0.290
0.300 0.310
0.320
0.330 0 .3«
0.350
0.360
Hình 7: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của HPMC đến % gỉiclazỉd
giải phóng sau 1 giờ
Y1
Hình 8: Mặt đáp ảnh hưởng của Xj(HPMC) và x2(tá dược trơn) đến Yj
32
Y4
Hình 9: Mặt đáp ảnh hưởng của Xj(HPMC) và x2ịtá dược trơn) đến Y4
Ví dụ: Công thức TN1 (mHpM^ 25,2 mg), TN3 (mHpMC= 50,4 mg) có
cùng LGVV và lượng tá dược trơn nhưng chỉ sau 2 giờ toàn bộ lượng dược
chất từ viên dập vói công thức TN1 đã giải phóng hết trong khi đó viên có
công thức TN3 phải mất 6 giờ mới giải phóng hết lượng gliclazid có trong
viên.
❖
Ảnh hưởng của tá dược trơn
Qua mặt đáp ở hình 8, hình 9 nhận thấy khi lượng tá dược trơn trong viên
tăng từ 1,4 mg đến 7 mg tốc độ giải phóng dược chất giảm, nhưng ảnh hưởng
của tá dược trơn đến quá trình giải phóng dược chất ra khỏi viên là không lớn
như HPMC. Điều này có thể được giải thích do đây đều là những tá dược sơ
nước nên khi tăng lượng tá dược trơn trong viên sẽ làm cho viên khó thấm
nước do đó kéo dài thời gian giải phóng dược chất ra khỏi viên.
Ví dụ: So sánh công thức TN10 (mtdtrơn= 1,4 mg) và TN12 (mtdtron= 7 mg)
có cùng lượng HPMC, LGVV. Nhận thấy viên dập với công thức TN10 có tốc
độ giải phóng dược chất nhanh hơn so vói TN12 (hình 10).
33
Thời gian (giờ)
Hình 10: Đồ thị so sánh tốc độ giải phóng gỉiclazid
từ công thức TN10 vàTNJ2
❖
Ảnh hưởng của lực gây vỡ viên
Nhận thấy, LGVV tăng % dược chất giải phóng ra khỏi viên giảm, điều
này có thể do khi tăng lực nén thì độ xốp của viên và số lượng vi mao quản
giảm, làm giảm tính thấm nên làm chậm quá trình giải phóng dược chất ra
khỏi viên. Tuy nhiên, ảnh hưởng của LGVV đến tốc độ giải phóng dược chất
là không lớn như ảnh hưởng của HPMC (hình 11, hình 12).
Hình 11: Đồ thị biểu diễn sự ảnh hưởng của lực L G W đến % gliclazid
giải phóng sau 1 giờ, 6 giờ
34
Hình 11 cho thấy, ảnh hưởng của LGVV ở hai thời điểm 1 giờ và 6 giờ là
khác nhau. LGVV ảnh hưởng lớn đến quá trình giải phóng dược chất trong 1
giờ đầu, những giờ sau LGVV ít ảnh hưởng đến quá trình giải phóng. Điều
này có thể được giải thích là do trong 1 giờ đầu viên có LGVV thấp xốp hơn
do đó dễ thấm môi trường hòa tan hơn, dược chất sẽ khuyếch tán ra khỏi viên
nhanh hơn, nên quá trình giải phóng dược chất nhanh hơn viên có LGVV lớn.
Ở những giờ sau viên đã thấm ướt môi trường hòa tan, nên quá trình khuyếch
tán dược chất ra khỏi cốt không phụ thuộc vào lực nén nữa mà phụ thuộc vào
hàng rào gel được tạo ra từ HPMC.
Y1
Hìnhl2: Mặt đáp ảnh hưởng của x3(ỉực nén) và X2(tá dược trơn) đến Yj, Y4
Ví dụ: So sánh công thức TN7 (F = 5 - 6) và TN20 (F = 9 -10) nhận thấy
tốc độ giải phóng ở công thức TN7 nhanh hơn so với TN20 ở 1 giờ đầu nhưng
35
ở các giờ tiếp theo thì 2 công thức này giải phóng là gần như tương đương
nhau (hình 13).
Thời gian (giờ)
Hình 13: Đồ thị so sánh tốc độ giải phóng glỉclazid
từ công thức TN7 vàTN20
2.2.43. Lựa chọn công thức tối ưu
Dựa vào kết quả thực nghiệm và kết quả khảo sát viên đối chiếu, điều kiện
tối ưu của viên được đặt ra cho biến phụ thuộc như sau:
15% < Yj < 25%
25% < Y2 < 35%
40% < Y4 < 60%
65% < Y6 < 80%
Yg > 80%
Sử dụng phần mềm MODDE 5.0 thu được công thức tối ưu như sau:
Gliclazid
80 mg
HPMC
50,4 mg
Lactose
2,8 mg
MgSt
1,4 mg
Talc
5,6 mg
Ethanol 96°
15 ml/300 viên
F
8 - 9 Kp
36
I
Để kiểm tra tính phù hợp giữa mô hình và thực nghiệm, tiến hành dập
viên theo công thức tối ưu 3 lần và khảo sát khả năng giải phóng dược chất
của viên nén gliclazid TDKD theo phương pháp được mô tả ở mục 2.1.2. Kết
quả thu được như sau:
Bảng 15: % Gliclaĩid giải phóng từ viên nén bào chế theo công thức tối ưu
Công thức
tối ưu
Thực nghiệm
Mô hình
% Gliclazid giải phóng theo thời gian
1 giờ
2 giờ
4 giờ
6 giờ
8 giờ
17,18a
29,45
56,0
78,68
95,63
±l,54b
±4,23
±2,61
±0,89
±1,76
19,34
30,96
51,12
77,56
95,63
a: giá trị trung bình
f2
78,24
b: giá trị sai số
Thời gian (giờ)
Hình 14: Đồ thị giải phóng gliclazid từ công thức tối ưu và theo mô hình
Nhận xét: Nhận thấy giá trị f2 = 78,24 chứng tỏ tốc độ giải phóng dược
chất ra khỏi viên ở công thức tối ưu thu được là không khác so với mô hình.
Như vậy, có thể chọn công thức tối ưu này để bào chế viên nén gliclazid
TDKD.
37
PHẦN III: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT
KẾT LUẬN
Sau quá trình thực nghiệm chúng tôi đã thu được một số kết quả sau:
1. Đã bào chế thành công viên nén gliclazid TDKD với tá dược HPMC E6,
lactose, MgSt, talc bằng phương pháp xát hạt ướt.
2. Bằng phương pháp bố trí thí nghiệm đã đánh giá được ảnh hưởng của tá
dược và LGVV tới tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên gliclazid TDKD.
Kết quả cho thấy:
- Lượng HPMC có ảnh hưởng rất lớn đến sự giải phóng gliclazid ra khỏi
viên. Khi lượng HPMC trong viên tăng quá trình giải phóng dược chất ra khỏi
viên càng chậm.
- Tá dược trơn cũng ảnh hưởng đến tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi
viên nhưng không nhiều như HPMC. Khi lượng tá dược trơn trong viên tăng
thì quá trình giải phóng dược chất ra khỏi viên giảm.
- LGVV tăng tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên giảm. Tuy nhiên lực
nén chỉ ảnh hưởng đến quá trình giải phóng dược chất trong những giờ đầu.
3. Đã lựa chọn được công thức tối ưu cho viên nén TDKD gliclazid như
sau:
Gliclazid
80 mg
HPMC
50.4 mg
Lactose
2,8 mg
MgSt
1.4 mg
Talc
5,6 mg
F
8 - 9 Kp
Ethanol 96°
15 ml/300 viên
38
ĐỂ XUẤT
- Tiếp tục nghiên cứu bào chế ở quy mô lớn để lựa chọn các thông số kỹ
thuật thích hợp cho viên nén gliclazid TDKD.
- Nghiên cứu độ ổn định và xây dựng tiêu chuẩn cho viên gliclazid TDKD.
39
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1.
Bộ Y tế, Dược điển Việt Nam, nhà xuất bản Y học, PL. 18 - 19, PL. 131 —
135.
2.
Bộ Y tế, Dược thư quốc gia Việt Nam, nhà xuất bản Y học, tr. 505 - 506,
tr. 676 - 678.
3.
Nguyễn Trần Linh (2005), Một số phương pháp thiết k ế thí nghiệm và tối
ưu hóa ứìig dụng trong bào chế {Chuyến đề chuyên sâu của nghiên cứu sinh),
Đại học Dược Hà Nội.
4.
Trường đại học Dược Hà Nội - Bộ môn bào chế (2004), K ĩ thuật bào chế
và sinh dược học các dạng thuốc, nhà xuất bản Y học.
5.
Trường đại học Dược Hà Nội - Bộ môn bào chế (2005), Một số chuyên đề
về bào chế hiện đại, nhà xuất bản Y học, tr. 132 - 157.
6.
Trường đại học Dược Hà Nội - Bộ môn dược lâm sàng (2003), Bài giảng
bệnh học, nhà xuất bản Y học, tr. 152 - 158.
7.
Võ Thụy cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2006), Nghiên cứu
các yếu tố ảnh hưởng trong công thức viên nén gỉicỉaiid phóng thích kéo dài,
Tạp chí Dược học, số 363, tr. 11 - 13, tr. 25.
8.
Võ Thụy cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp (2006), Tối ưu hóa
thành phần công thức viên nén gliclazid phóng thích kéo dài, Tạp chí Dược
học, số 361, tr. 21 - 23.
TÀI LIỆU TIẾNG ANH
9.
Alíonso. R. Gennaro (2000), Remingtons: The Science and practice o f
pharmacy, 20th edition, Philadelphia college of pharmacy and Science, p. 903
-9 1 2 .
10. Arther. H. Kibble, Ph. D. (2000), Handbook o f pharmaceutical excipients,
Pharmaceutical press, American pharmaceutical association, p. 433 - 439, p.
555 - 557, p. 305 - 307, p. 249 - 254.
11. British pharmacopoeia (2005), p. 912 - 913, p. 2512, A. 146 - 148.
12. Conrad. s. Winters, p. York, p. Timmins (1997), Solid State examination
o f a glỉclaĩide: beta-cyclodextrin compỉex, Eur. J. of Pharm. Sci., 5, p. 209 214.
13. Enose. A. Amo, p. Anand, K. Bhaskar, s. R, M. Saravanan, R. Vinod
(2002), Eudragit NE30D based metýormin/gỉicỉazide extended release tablets:
ỷormulation, characterisation and in vitro reỉease studies, Chem. Pharm.
Bull., 50, p. 1495 - 1498.
14. F. K. Glovvka, T. w . Hermann, M. Zabel (1998), Bỉoavailability o f
gỉicỉazide from some f'ormulation tablets, Int. J. of Pharm., 172, p. 71 - 77.
15. H. A. Lieberman, L. Lachman, J. B. Schwartc (1989), Pharmaceutical
dosage form sy Marcel dekker. Inc., vol. 1, p. 131 - 189.
16. Hong, s. s, Lee, Y. J, Chung, s. J, Lee, M. H., Shim, c. K (1998),
Accelerated oraỉ absorption o f gliclazide in human subịects from a soft
gelatin capsule containing a PEG 400 suspension o f gliclazide, J. of Contr.
Rel., Vol. 51, No. 2, p. 185 - 192.
17. J. K. McGavin, c. M. Perry, K. L. Goa (2002), Gliclazide modi/ied
release, Adis. N. Form. Pro., 62, p. 1357 - 1364.
18. Kardas. p (2005), the DIACOM study ịeffect o f dosing /requency o f oral
antidiabetic agents OĨ1 the compliance and biochemical controỉ o f type 2
diabetes), Diaberes Obes Metab, 7(6), p. 722 - 728.
19. K. Brendel, E. c , c. Laffont, c . L, F. Mentré (2006), Metrics fo r external
model evaluation with an appỉication to the population pharmacokinetics o f
gliclazide, Pharmaceutical Research, Vol. 23, No. 9, p. 2036 - 2049.
20. Martindale — the complete drug reỷerence (2005), 34th edition, p. 324 328, p. 332, p. 346 - 348.
21. Saníord
Bolton,
Pharmaceutical statistics practical
and cỉinical
applications (1997), 3rd edition, p. 610 - 619.
22. The United States Pharmacopeia 29 (2005), p. 3046 - 3047.
23. T. w . Hermann, R. D, s. p, M. Resztak, R. Reh (2005), Pharmaceutical
availabiỉity o f gliclazide from selected matrixỷormulation tablets, Med. s. M.,
11, BR 181-188.
24. The Merk Index, p. 789 - 790.
PHỤ LỤC
SẮC KÝ ĐỔ CỦA GLICLAZID
M in u te s
Hình 1: Sắc ký đồ của gliclazid nguyên liệu
Hình 2: sắc ký đồ của viên gliclazid
[...]... giải phóng từ viền nén Đìamỉcron® 80 mg Nhận xét: Viên giải phóng một lượng dược chất khá lớn trong 1 giờ đầu (19,36%) sau đó q trình giải phóng dược chất ra khỏi viên chậm và kéo dài trong 8 giờ 22 2.2.3 Lựa chọn tá dược và quy trình bào chê viên gliclazid TDKD Dựa trên các nghiên cứu về gliclẫd và mơ hình giải phóng gliclazid từ viên nén Diamicron 80 mg chúng tơi lựa chọn tá dược kéo dài cho cơng thức... so với gliclazid ngun liệu 1.3.2 Hệ cốt thân nước >T w Hermann và cộng sự [23] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid TDKD với tá dược kéo dài maltodextrin, HPMC cùng các tá dược: lactose, Kolliđon SR, talc, MgSt Kết quả cho thấy: - Dược chất giải phóng từ các viên tạo thành rất chậm (sau 8 giờ chỉ có khoảng 70% dược chất giải phóng ra khỏi viên) - Khi sử dụng tá dược maltodextrin viên giải... số tim - Tiêu hố: Nơn, đói cồn cào 1.2.9 Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazỉd có trên thị trường 9 Bảng 1: Một số chế phẩm dạng viên nén chứa gliclazid có trên thị trường Dạng bào chế Tên biệt dược Hãng sản xuất Hàm lượng Diabrezide® Molteni, Ý 80 mg Diabezidum® Jelfa, Jelenia Góra Viên qui ước Viên 80 mg Hà Lan ICA Zidenol® 80 mg Pharmaceuticals Gliclazid tablets BP Micro labs limited, Diabesulí... hàm lượng metíormin và gliclazid có trong viên bằng HPLC Kết quả cho thấy: 12 - Khi hàm lượng Eudragit NE30D trong viên từ 9% đến 13,45% viên tạo thành dễ dàng và đạt được các tiêu chuẩn quy định trong dược điển Ân Độ về viên nén gliclazid - Hàm lượng Eudragit NE30D có trong viên càng lớn viên giải phóng càng chậm nhưng nếu lớn hơn 13,45% viên nén sẽ khơng được tạo thành do khi sử dụng Eudragit NE30D... Điều này được giải thích là do dược chất giải phóng từ viên nang nhanh hơn so vói viên Diamicron trong dạ dày ❖ Trong một nghiên cứu khác, F K Glowka và cộng sự [14], [23] đã tiến hành nghiên cứu SKD hai dạng chế phẩm trên thị trường chứa gliclazid: - Viên quy ước: Diabezid 80 mg (Jelfa, Balan), Diabrezide 80 mg (Molteni, Italia) 13 - Viên kéo dài: Diaprel 80 mg (Servier, Balan) Q trình tiến hành:... lượng % gliclazid trong viên được tính theo cơng thức: Trong đó: m A.Sc G: Hàm lượng % gliclazid trong viên D: Khối lượng trung bình của viên mc: Khối lượng gliclazid chuẩn, m: Khối lượng bột cân s t: Diện tích píc của dung dịch thử Sc: Diện tích píc của dung dịch chuẩn A: Hàm lượng % gliclazid ghi trên nhãn, k: Hệ số pha lỗng 2.I.2.3 Thiết k ế thí nghiệm và tối ưu hóa cơng thức bào chế viên nén gliclazid. .. Servier, Hà Lan 30 mg 80 mg Gliclazid: 80 mg Metíormin: 500 mg TDKD Global pharma, 30 mg Emicron® 1.3 MỘT SỐ NGHIÊN Ấn Độ cứu VỂ BÀO CHẾ GLICLAZID 1.3.1 Hệ phân tán rắn gliclazid - p-cyclodextrin Gliclazid là một dược chất khơng tan trong nước, chính vì vậy để tăng độ tan của gliclazid, p York và cộng sự [12] đã tiến hành tạo hệ phân tán rắn gliclazid với Ị3-cyclodextrin và nghiên cứu cấu trúc của hệ này:... hưởng đáng kể đến tính chất và tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi viên - Đã tìm ra được cơng thức tối ưu cho viên nén gliclazid 30 mg TDKD có sự giải phóng hoạt chất in vitro trong những điều kiện xác định là tương đương với viên đối chiếu Diamicron 1.3.3 Hệ cốt sơ nước Enose A Amo và cộng sự [13] đã tiến hành nghiên cứu bào chế viên nén phối hợp metíòrmin - gliclaziđ TDKD với các tá dược Eudragit NE30D,... đến độ ẩm thích hợp 1.3.4 Viên nang mềm Hong và cộng sự [16] đã tiến hành nghiên cứu bào chế thành cơng viên nang mềm gliclaziđ từ các tá dược: PEG 400, PEG 4000, tween 20, glycerin với vỏ nang là gelatin Viên tạo thành được so sánh với viên Diamicron in vitro và in vivo: - In vitro: tiến hành thử nghiệm hòa tan trong mơi trường pH 1,2; 4,0; 7,2 - In vivo: tiến hành nghiên cứu trên 16 người Hàn Quốc... dược chất đã được sử dụng để bào chế thuốc tác dụng kéo dài: Tim mạch: nifedipin, captopril, propranolol hydroclorid, diltiazem Giảm đau, chống viêm hạ sốt: ketopren, ibupren, diclofenac Hen phế quản: theophyllin, salbutamol Kháng histamin: chlopheniramin Đái tháo đường: gliclazid, glipizide 1.2 GLICLAZID 1.2.1 Cơng thức và tính chất hố lý [2], [11], [24] 6 - Cơng thức cấu tạo: Gliclazid - Cơng thức ... phóng gliclazid từ viên đốichiếu 2.2.3 Lựa chọn tá dược quy trình bào chế viêngliclấd tác dụng 22 23 kéo dài 2.2.4 Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên gliclẫd tác 28 dụng kéo dài PHẦN... viên nén TDKD - Lựa chọn cơng thức tối ưu để bào ch viên nén glỉclazid TDKD PHẦN 1: TỔNG QUAN 1 s L ợ c VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1 Khái niệm [5] Thuốc tác dụng kéo dài chế phẩm có khả kéo. .. vào thực tiễn nước, chúng tơi tiến hành Nghiên cứu bào chế viên nén gliclazid tác dụng kéo dài với mục tiêu sau: - Xây dựng cơng thức bào chế viên nén gliclaiid 80 mg TDKD 12 - Khảo sát ảnh