Nghiên cứu bào chế pellet kali clorid tác dụng kéo dài

BỘ Y TÊ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI PRUM SROY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET KALI CLORID TÁC DỤNG KÉO DÀI ■ (KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP Dược s ĩ NẢM 20^ 2007) Ngưòi hưỏng dẫn : TS. NGUYỄN thanh hải THS.LÊ THỊ THU HOÀ Nơi thực hiện: BỘ MÔN CÔNG NGHIỆP DƯỢC PHÒNG GMP TRƯÒNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI HÀ N Ộ I-2 0 0 7 a — ......... '■ rftj LỜI CẢM ƠN Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới các thầy cô: TS : Nguyễn Thanh Hải ThS. Lê Thị Thu Hòa đã tận tình hướng dẫn khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn tới các thầy cô giáo đã tận tính dạy bảo, tới các bạn đã giúp đỡ em trong những năm học tập tại trường trong thời gian qua. Hà Nội,ngày tháng năm 2007 Sinh viên PRUM SROY MỤC LỰC ĐẶT VẨN ĐỂ......................................................................................................1 PHẦN 1: TỔNG QUAN..................................................................................... 2 1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo d à i........................................................ 2 1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài (TDKD).................................. 2 1.1.2. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài........................................3 1.1.3. Cấu tạo của hệ tác dụng kéo dài và cơchế giải phóng dược chất.... 4 1.2. Kỹ thuật bào chế pellet .............................................................................. 9 1.2.1. Khái niệm................................................................... .......................... 9 1.2.2. Ưu nhược điểm của pellet....................................................................9 1.2.3. Các phương pháp bào chế pellet...................................................... 10 1.2.4. Đánh giá chất lượng pellet...............................................................12 1.3. Bao màng pellet ......................................................................................12 1.4. Tổng quan về Kali clorid ..........................................................................14 1.4.1. Công thức............................................................................................ 14 1.4.2. Tính chất lý hóa................................................................................... 14 1.4.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng.................................................14 1.4.4. Dược động h ọ c .................................................................................... 14 1.4.5. Chỉ định................................................................................................15 14.6. Chống chỉ định.....................................................................................15 1.4.7. Thận trọng.................................................................. ......................... 15 1.4.8. Tác dụng không mong m uốn..............................................................15 1.4.9. Liều dùng............................................................................................. 15 1.5. Một số công trình nghiên cứu về KC1 TDKD..........................................15 1.5.1. Công trình nghiên cứu trong nước...................................................... 15 1.5.2. Công trình nghiên cứu ngoài nước.................................................. 16 PHẦN 2: THựC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ................................................... 17 2.1. Nguyên liệu, phương pháp nghiên cứu.................................................... 17 2.1.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu............................................17 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu.................................................................... 18 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận x ét.............................................................21 2.2.1. Xây dựng cong thức bào chế pellet KC1...........................................21 2.2.3. Khảo sát một số đặc tính của pellet KC1 chưa bao...........................25 2.2.4. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của pellet KC1 đã được bao m àng....................................................................................................... 27 2.3. Bàn luận...... ...............................................................................................35 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT.............................................................36 1. Nghiên cứu bào chế pellet KC1....................................................................36 2. Nghiên cứu bào chế pellet KC1 TDKD....................................................... 36 3. Đề xuất:........................................................................................................37 ĐẶT VẤN ĐỂ Trong nhiều năm trở lại đây, việc đưa một thuốc mới ra thị trường ngày càng gặp nhiều khó khăn và tốn kém. Chỉ có ở những công ty lớn hoặc các chương trình nghiên cứu do nhà nước đầu tư mới có đủ kinh phí để nghiên cứu các dược chất mới. Vì vậy các nhà sản xuất tập trung đầu tư khai thác lĩnh vực bào chế nhằm nâng cao chất lượng dạng thuốc và đưa các chế phẩm bào chế mới từ các dược chất gốc. Với sự tác động tích cực của sinh dược học trên cơ sở cải tiến, nâng cao chất lượng các dạng thuốc quy ước, nhiều thế hệ các dạng thuốc mới đã đưa ra thị trường. Thuốc tác dụng kéo dài ra đời được coi là dạng thuốc thứ 2 sau các dạng thuốc quy ước nhằm khắc phục những nhược điểm của thuốc quy ước. KC1 là thuốc được dùng để phòng giảm kali máu ở những người đặc biệt có nguy cơ giảm kali máu và cũng là loại thuốc dùng điều trị bệnh giảm kali máu. KC1 là loại thuốc có tác dụng nhanh do nó có khả năng hấp thu tốt qua đường tiêu hóa nhưng lại có thời gian bán thải rất ngắn nên bào chế ra dạng thuốc KC1 TDKD là rất phù hợp với thực tế nhằm kéo dài thời gian tác dụng của thuốc. Vì vậy chúng tôi sẽ thực hiện đề tài” Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet Kali chloride TDKD” với mục tiêu như sau: 1. Bào chê pellet KC1 dạng cốt. 2.Bao pellet KC1 dạng cốt bằng màng bao EC để kiểm soát giải phóng dược chất. 1 PHẦN 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về thuốc tác dụng kéo dài [1], [2], [18] 1.1.1. Khái niệm về thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị trong một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc. Hình 1: Đồ thị giải phóng dược chất từ dạng thuốc kéo dài. A- Thuốc quy ước, B- Thuốc TDKD. Theo các tài liệu chính thống có thể chia ra thuốc TDKD như sau: - Thuốc giải phóng kéo dài (sustained - release, prolonged -release): chỉ chung các chế phẩm có khả năng giải phóng dược chất trong khoảng thời gian mong muốn để duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị. - Thuốc giải phóng có kiểm soát (controlled -release ): là thuốc TDKD những ở mức cao hơn, “ kiểm soát” hàm ý duy trì nồng độ dược chất hằng định trong máu trong vùng điều trị. 2 - Thuốc giải phóng theo chương trình (programmed -release): như thuốc giải phóng có kiểm soát những tốc độ giải phóng dược chất được kiểm soát chặt hơn theo chương trình thời gian định sẵn. - Thuốc giải phóng nhắc lại ( repeat -release ): là những chế phẩm chứa những liệu dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định, nồng độ dược chất trong máu duy trì trong vùng điều trị nhưng không hằng định (ví dụ: dạng viên trong viên) - Thuốc giải phóng tại đích (targeted- release ): là chế phẩm TDKD giải phóng phần lớn dược chất tại nơi điều trị, do đó tập trung được nồng độ dược chất cao tại đích, tiết kiệm được dược chất và phát huy tối đa hiệu qủa điều trị, tránh ảnh hưởng đến cơ quan không bị bệnh khác. Hình 2: Đồ thị hấp thu dược chất từ các dạng thuốc TDKD A.Thuốc quy ước C- Dạng giải phóng có kiểm soát B- Dạng nhắc lại D- Dạng giải phóng kéo dài 1.1.2. ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài Ưu điểm : - Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị. - Gỉảm được số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm được phiền phức, tránh quên thuốc, bỏ thuốc, thức dậy nửa đêm uống thuốc... - Nâng cao được sinh khả dụng (SKD) của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để hơn. - Giảm được lượng thuốc dùng cả đợt điều trị. 3 Nhược điểm: - Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì không thải trừ hết ngay thuốc khỏi cơ thể được . - Thuốc TDKD là những dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. - Chỉ có một số ít dược chất được bào chế dạng TDKD. 1.1.3. Cấu tạo của hệ tác dụng kéo dài và cơ chê giải phóng dược chất L I .3.1. Hệ tác dụng kéo dài giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán a. Hệ màng bao khuếch tán: Nguyên tắc cấu tạo: Bao dược chất bởi một màng polyme không tan trong dịch tiêu hóa, đóng vai trò hàng rào khuếch tán có kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất (Hình3). Hình 3: Mô hình hệ màng bao khuếch tán “bình chứa” Quá trình giải phóng dược chất của hệ này xảy ra theo 3 giai đoạn : - Nước từ môi trường bên ngoài thấm vào màng, màng hút nước và trương nở. Giai đoạn này cần một thời gian tiềm tàng, tùy theo khả năng thấm môi trường của màng. - Hòa tan dược chất trong hệ. - Khuếch tán dược chất ra môi trường bên ngoài. Trước khi khuếch tán được ra môi trường bên ngoài, dược chất cần được phân bố bão hòa trong màng. Với hệ đã bảo quản lâu, dược chất đã được khuếch tán vào màng trong thời gian bảo quản . 4 Tốc độ khuếch tán dược chất qua màng tuân theo định luật Fick : ^ = - S ( C , - C 2) dt e Trong đó: Q: là dược chất khuếch tán qua màng trong thời gian t. D: là hệ số khuếch tán của dược c h ấ t. e: là bề dày màng. S: là diện tích bề mặt khuếch tán. c , : là nồng độ dược chất trong màng. C 2: là nồng độ dược chất ngoài màng. Như vậy, tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào hệ số khuếch tán (HSKT) của dược chất trong màng, tức là phụ thuộc : - Bản chất của dược chất như: kích thước phân tử, ái lực của dược chất với màng, độ hoà tan của dược ch ất. - Bản chất của màng: Bản chất của polymedùng để bao màng quyết định tốcđộ giải phóng dược chất. Ngoài các chất phụ của màng như chất làm dẻo, chất làm tăng độ thấm, chất thân nước ... - Đồng thời, tốc độ giải phóng dược chất còn phụ thuộc vào bề dày và diện tích bề mặt khuếch tán của màng như phương trình đã biểu thị. ưu điểm : • Dễ đạt được sự giải phóng dược chất hằng định theo động học bậc 0 để duy trì nồng độ máu trong vùng điều trị. • Tốc độ giải phóng dược chất có thể thay đổi tùy theo từng trường hợp bằng cách thay đổi thành phần và độ dày của màng. Nhược điểm : • Dạng thuốc đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. • Các dược chất có tác dụng mạnh, vùng điều trị hẹp, các dược chất có phân tử lượng lớn, dược chất ít tan, không nên bào chế theo dạng này. 5 Hệ màng bao khuếch tán được bào chế bằng kỹ thuật vi nang và bao film. Dược chất đã được bào chế dưới dạng màng khuếch tán: Theophylin, Indomethacin, Nitroglycerin, Papaverin Hydrochlorid, Aspirin... b. Hệ cốt trơ khuếch tán: Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán vào một cốt xốp, không tan trong đường tiêu hóa đóng vai trò như một bộ khung mang thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài (hình 4). Thời điểm t Polyme đã giải phóng hết dược chất Thời điểm t Thời điểm ban đầu______ Hình 4: Mô hình hệ cốt trơ khuếch tán Dược chất thường phân tán trong cốt dưới dạng bột mịn. Quá trình giải phóng xảy ra như sau: - Cốt thấm môi trường khuếch tán. - Hòa tan lớp dược chất ở bề mặt hệ. - Dung môi (dịch tiêu hóa) thấm sâu vào phía trong cốt thông qua hệ thống vi mao quản của cốt, tiếp tục hòa tan các lóp dược chất nằm sâu trong cốt. - Dung dịch dược chất khuếch tán từ cốt ra dịch tiêu hóa. - Cốt đã giải phóng hết dược chất được thải ra khỏi đường tiêu hóa. 6 , Như vậy tốc độ giải phóng dược chất khỏi hệ phụ thuộc vào hai yếu tố: khả năng thấm dung môi của hệ và tốc độ khuếch tán dung dịch dược chất ra khỏi hệ. Theo Higuchi, lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích từ cốt có hình trụ dẹt được mô tả theo phương trình: M=[CsDm(2Cỡ -c, )tp Trong đó: M : là lượng dược chất được giải phóng trên một đơn vị diện tích. Cs : là lượng thuốc có trong một đơn vị thể tích của c ố t. C0: là nồng độ bão hòa của dược chất. D m: là HSKT của dược chất trong cốt. Với một hệ cốt có sẵn, các yếu tố Dm, Cs, Co không thay đổi do đó phương trình trên có thể viết dưới dạng: M=K.t> (K là HSKT của hệ) Ưu điểm : • Kỹ thuật bào chế đơn giản hơn các hệ TDKD khác, quá trình giải phóng dược chất ít ảnh hưởng bởi yếu tố ngoại môi. • Có khả năng áp dụng cho các dược chất có phân tử lượng lớn. Nhược điểm : • Khó đạt được sự giải phóng hằng định theo động học bậc 0. • Không giải phóng dược chất hết hoàn toàn. Một số dược chất đã bào chế dưới dạng cốt khuếch tán: Theophylin, Diaphylin, Amphetamin, sắt sulíat, Procainnamid, ... 1.1.32. Thuốc TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hòa tan a.Màng bao hòa tan : Nguyên tắc cấu tạo: Bao dược chất bởi một màng hòa tan chậm hoặc ăn mòn dần trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là các hàng rào làm chậm sự giải phóng 7 dược chất ra khỏi dạng thuốc. Các dược chất đã bào chế dưới dạng màng bao hòa tan TDKD : Amphetamin sulíat, Clopromazine hydroclorid, Indomethacin... b. Cốt thân nước và cốt sơ nước ăn mòn : Nguyên tắc cấu tạo: Phối hợp dược chất với một polyme thân nước hoặc với sáp hay chất béo, đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng. 1.1.3.3. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế trao đổi ion Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa trao đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi với các ion có trong dịch tiêu hóa. Nhựa(+) - T h u ố c + X*'* —►Nhựa (+) - x^_) + Thuốc hoặc Nhựa*-) - Thuốc(+) + Y (+) -> Nhựa(-}- Y (+) + Thuốc(+) Như vậy, sự giải phóng của thuốc tỷ lệ thuận với nồng độ ion trong dịch tiêu hóa. Ưu điểm : Tăng độ ổn định vủa các dược chất dễ bị thủy phân hoặc phân hủy bởi men vì thuốc đã được gắn vào nhựa, người ta cũng che dấu mùi vị khó chịu của thuốc. Các dược chất đã được bào chế dưới dạng cốt trao đổi ion TDKD có: Amphetamin, Phenylpropranolamin, Ephedrin... 1.1.3.4. Hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất dễ tan trong nước được dập thành viên, sau đó bao ngoài viên một màng bán thấm có miệng giải phóng dược chất. Các dược chất đã bào chế dưới dạng viên nén thẩm thấu có: Acetazolamid, Metriprolol, Indomethacin, Theophylin, Kali clorid, Niíedipin.... 8 1.2. Kỹ thuật bào chê pellet [3], [9], [10], [11], [14] 1.2.1. Khái niệm Pellet là những hạt thuốc nhỏ có dạng hình cầu hoặc gần như cầu, thường có đường kính từ 0,25mm đến 1,5 mm, được hình thành do quá trình liên kết của các tiểu phân dược chất với các tá dược khác nhau. Pellet là dạng “chế phẩm trung gian “ được đóng vào nang cứng hoặc dập thành viên nén. 1.2.2. ưu nhược điểm của peỉlet Ưu điểm : - Khi uống các viên nén, viên nang bào chế từ pellet, ngay sau khi viên rã, các pellet sẽ thoát khỏi cấu trúc viên. - Do kích thước nhỏ các pellet dễ dàng qua môn vị xuống ruột non, thời gian lưu thuốc ở dạ dày ngắn, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu nhanh hơn. - Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc được bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều. - Nhờ có công nghệ pellet mà các dược chất có tương kỵ với nhau mà vẫn có thể kết hợp trong cùng một công thức viên nén hay viên nang. - Tăng cường bảo vệ dược chất chống lại tác động từ ngoại môi như hơi ẩm, oxy không khí.... - So với các bột thuốc hay các hạt thuốc (granules), pellet có khả năng trơn chảy tự do, nên dễ dàng thu được các nang thuốc hay viên nén có khối lượng hoặc hàm lượng dược chất có độ đồng nhất và độ lặp lại cao. - Các nhà bào chế có thể điều khiển được quá trình giải phóng dược chất từ dạng thuốc để tạo ra chế phẩm có TDKD. - Các thuốc TDKD được bào chế dựa trên cơ sở pellet kéo dài có thể tránh được sự bùng liều (là hiện tượng toàn bộ lượng dược chất có trong viên được giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không toàn vẹn). - Việc phối hợp các pellet có chứa cùng một dược chất nhưng có tốc độ giải phóng dược chất khác nhau trong viên tạo nên các biệt dược có khả năng giải phóng dược chất theo chương trình. Nhược điểm : 9 • Qui trình bào chế thường kéo dài và chi phí khá cao, thời gian để hoàn thành thường kéo dài vài giờ hoặc vài ngày. • Pellet bào chế được chỉ là dạng sản phẩm trung gian. Muốn có một chế phẩm thuốc phải đưa các pellet vào nang hoặc dập viên. • Hàm lượng dược chất trong mỗi pellet có ảnh hưởng trực tiếp đến hàm lượng dược chất của nang thuốc. 1.2.3. Các phương pháp bào chếpellet 12.3.1. Phương pháp đùn -tạo cầu: Hình 5: Sơ đồ các giai đoạn bào chế pellet bằng phương pháp đùn - tạo cầu Ưu điểm : Tạo được pellet tròn, chắc, hiệu suất cao. Nhược điểm : Đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao và các trang thiết bị phức tạp. 12.3.2. Phương pháp bồi dần Bồi dần là một phương pháp bào chế pellet trong đó sản phẩm được hình thành do sự bồi dần, bám dần của nhiều lớp dược chất và tá dược liên tiếp 10 lên bề mặt của nhân có sẵn cho tới khi thu được pellet có kích thước mong muốn. ưu điểm : - Khi sử dụng pellet trơ làm nhân thường có độ đồng nhất về kích thước và tính chất bề mặt cao. - Khi áp dụng kỹ thuật bồi dần từ dung dịch hoặc hỗn dịch sẽ đảm bảo độ đồng nhất về hàm lượng dược chất trong pellet. Nhược điểm : - Hiệu suất thấp. - Pellet được sản xuất theo phương pháp bồi dần từ bột phụ thuộc nhiều vào thiết bị dùng để bào chế và phụ thuộc vào kỹ năng của ngưòti trực tiếp sản xuất. 1.2.3.3. Bào chếpellet bằng phương pháp phun sấy Phun sấy là một quá trình chuyển trực tiếp các dung dịch hoặc hỗn dịch dược chất với tá dược thành các tiểu phân rắn hình cầu hay pellet nhờ thiết bị sấy phun. Ưu điểm: Nhanh, thời gian tiếp xúc với ẩm và nhiệt giảm. Nhược điểm: Cần có các thiết bị chuyên dụng. Kích thước pellet không đều, và hiệu suất thấp. 1.2.3.4. Bào chếpellet bằng phương pháp phun đông tụ Phun đông tụ (congealing sray) là một kỹ thuật bào chế pellet được thực hiện bằng cách phun dịch ở trạng thái chảy lỏng của dược chất và tá dược (chất mang) vào luồng không khí lạnh nhờ sử dụng thiết bị giống như thiết bị sấy phun, chỉ khác là luồng khí nóng được thay thế bằng luồng khí lạnh. Ưu điểm : 11 Không cần có dung môi, nên các pellet hình thành không có lỗ xốp và rất bền về mặt cơ học. Nhược điểm : - Phải lựa chọn được chất mang hay hỗn hợp chất mang có điểm nóng chảy xác định. - Các tiểu phân hình thành sẽ dính với nhau bởi những liên kết rắn tạo thành do sự đông đặc của chất đã đun chảy. 1.2.4. Đánh giá chất lượng pellet Muốn hoàn thiện công thức và quá trình sản xuất pellet, đồng thời đảm bảo thu được pellet có chất lượng đồng nhất qua các lô, mẻ sản xuất khác nhau cần phải đánh giá chất lượng pellet trước khi đưa pellet vào dạng thuốc dựa trên những chỉ tiêu sau : • Phân bố kích thước hạt. • Đặc tính bề mặt pellet. • Tỷ trọng của pellet. • Độ bền cơ học. • Độ xốp. • Khối lượng riêng • Độ cứng. • Trắc nghiệm hòa tan. • Các thử nghiệm khác: Cần xác định hàm lượng dược chất, mức độ đồng nhất về hàm lượng dược chất trong từng mẻ pellet và các dạng thuốc sau (nang thuốc, viên nén), tiến hành theo chỉ dẫn của từng chuyên luận cụ thể của Dược điển. 1.3. Bao màng pellet [3], [7], [8] Bao viên nhằm các mục đích sau: - Che dấu mùi vị khó chịu của dược chất. - Bảo vệ dược chất, tránh các yếu tố tác động ngoại môi như: độ ẩm, ánh sáng, oxy không khí.. .và làm tăng độ ổn định của chế phẩm. - Tăng khả năng phân biệt, tránh nhầm lẫn không chỉ trong quá trình sản xuất mà cả cho người tiêu dùng. - Thuận lợi trong quá trình đóng gói vì không gây bẩn thiết bị, nhiễm chéo do bay bụi. 12 ị - Cải thiện sinh khả dụng của dược chất: viên bao tan ở ruột, bao giải phóng dược chất kéo dài, bao viên thẩm thấu.... - Cải thiện hình thức của viên, tăng độ cứng cho viên. - Hạn chế sự tương tác giữa các thành phần trong viên bằng cách bao riêng pellet trước khi đóng nang hay dập viên. Các thành phần của màng bao: - Chất tạo màng bao điều khiển giải phóng dược chất: EC, Eudragit (RS 100, RL 100, RL 30D, NE 30D), Polystyren . - Các chất hóa dẻo dùng trong bao màng: Dibutyl sebacat (DBS), Diethyl phtalat (DEP), PEGs... - Các chất chống dính dùng trong bao màng: Talc, Titan dioxyd. - Các tá dược màu. Các phương pháp bao viên có thể được phân loại như sau: bao đường, bao màng mỏng/ film, vi nang. Kỹ thuật bao màng mỏng/ýìlm: Đế tạo được một lớp màng mỏng đồng nhất bao phủ toàn bộ bể mặt pellet có nhiều quá trình thực hiện đồng thời: - Phun dịch bao. - Đảo pellet. - Sấy khô. a. Phun dịch bao: được phun dưới dạng phun mù vào nhân bao, tạo điều kiện cho quá trình đảo đều và sấy khô. b. Đảo pellet: để đảm bảo thu được lớp bao đều trên tất cả nhân bao. c. Sấy khô: để đảm bảo các nhân bao không bị dính vào nhau. Các thiết bị bao film : - Nồi bao. - Thiết bị tầng sôi. 13 1.4. Tổng quan về Kali clorid [5], [6, [13], [16] 1.4.1. Công thức Công thức phân tử KC1. Khối lượng phân tử :74,55 Tên khoa học :Kali cloride 1.4.2. Tính chất lý hóa Tinh thể không màu hoặc bột kết tinh trắng, không mùi. Dễ tan trong nước, thực tế không tan trong ethanol. Tỉ trọng : 1,98 g/cm3 Nhiệt độ nóng chảy : 773° c 1.4.3. Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng Kali là một cation chủ yếu (xấp xỉ 150 đến 160 mmol/lít) trong tế bào, ở ngoài tế bào hàm lượng thấp (3,5 đên 5mmol/lít). Kali có vai trò như sau : - Đảm bảo hiệu điện thế màng, tính chịu kích thích của thần kinh cơ. - K làm giảm lực co bóp, giảm tính chịu kích thích và giảm dẫn truyền cơ tim. - Duy trì chức năng thận bình thường. - Điều hòa cân bằng kiềm -toan. Nồng độ kali trong máu thường là 3,5 đến 5 mmol/lít, khi giảm kali máu nguyên nhân thường là do dùng thuốc lợi tiểu thải kali. 1.4.4. Dược động học - Hấp thu: Hấp thu nhanh qua đường tiêu hóa và hấp thu tốt hơn các muối kali không phải kali clorid. - Phân bố: K sẽ vận chuyển tích cực vào trong tế bào để duy trì chênh lệch nồng độ giữa Na và K . - Chuyển hóa : không chuyển hóa. 14 - Thải trừ: Kali thải chủ yếu qua thận (90 %), và phân (10 %). Khả năng giữ kali của thân kém ngay cả khi cơ thể đang thiếu kali. 1.4.5. Chỉ định Phòng và điều trị các chứng bệnh thiếu kali máu. 14.6. Chống chỉ định Chống chỉ định khi tăng kali máu, tăng thêm kali có thể gây ngừng tim. 1.4.7. Thận trọng Kiểm tra Kali mảu trước và trong thời gian điều trị. Thận trọng khi sử dụng cho người già. 1.4.8. Tác dụng không mong muôn Khi dùng lâu dài làm tăng kali máu, nhịp tim không đều là dấu hiệu lâm sàng sớm nhất về bệnh tăng kali máu . 1.4.9. Liều dùng Phải kiểm tra nồng độ kali trong máu bằng cách địnhlượng kali máu trước khi dùng và trong thời gian dùng thuốc, để điều chỉnh nồng độ Kali cho phù hợp. 1.5. Một sô công trình nghiên cứu vê KC1 TDKD 1.5.1. Công trình nghiên cứu trong nước - Bộ môn công nghiệp dược - trường Đại học Dược Hànội (năm 2002). Đoàn Thị Minh Xuân tác giả nghiên cứu bào chế thử viên Kali clorid tác dụng kéo dài. Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng các thành phần cốt và màng bao có tác dụng tới khả năng giải phóng dược chất. Các tác giả cũng đã công bố bao chế được viên Kali clorid TDKD có tốc độ giải phóng dược chất tương đương với viên Kleorid LP 600mg. - Bộ môn bào chế- trường Đại học Dược Hà nội (năm 2005). Hoàng Thị Lan Anh tác giả nghiên cứu bào chế pellet KC1 TDKD. sử dụng tá dược EC làm cốt khuếch tán và tá dược EC kết hợp với TEC làm màng bao. Tác giả 15 công bố đã bào chế viên nang có tốc độ giải phóng dược chất tương đương với viên nén Kleorid 600mg. 1.5.2. Công trình nghiên cứu ngoài nước - Pao chu wu và công sự (năm 2003) đã bao chế được vi cầu KC1 sử dụng EC làm cốt khuếch tán. Vi cầu được bào chế theo phương pháp bốc hơi dung môi. Khảo sát tốc độ giải phóng dược chất thì tương đương với viên mẫu Slow -K. - Bengt Lindstedt và cộng sự ( năm 1999) đã nghiên cứu ảnh hưởng của màng bao EC lên quá trình giải phóng dược chất KC1 từ viên thẩm thấu. Thành phần màng bao là EC kết hợp với HPMC. Tác giả công bố tốc độ giải phóng sẽ tăng khi tăng lượng HPMC. ♦> Các chế phẩm Kali clorid trên thị trường hiện nay: - Kleorid Lp 600mg: viên nén TDKD, tá dược tạo cốt là EC, tá dược bao màng là HPMC. - Slow -K 600mg: viên bao đường, tá dược cốt wax. - Kaldyum 600mg: viên nang TDKD . - Klotrix 750mg: viên nén TDKD. 16 PHẦN 2: THỰC NGHIỆM VÀ KÊT QUẢ 2.1. Nguyên liệu, phương pháp nghiên cứu 2.1.1. Nguyên liệu và phương tiện nghiên cứu 2.1.1.1. Nguyên vật liệu Bảng 1: Danh mục các nguyên liệu sử dụng trong thực nghiệm STT Nguồn gốc Tên nguyên liệu Tiêu chuẩn 1 Kali clorid Trung Quốc BP 05 2 Ethyl Cellulose lOcps ( EC) Pháp BP 05 3 Avicel PH 101 Đài Loan USP24 4 Dung dịch A gN 030,01N Việt Nam DĐVNIII 5 Ethanol 96 ° Việt Nam DĐVN3 6 Hydroxypropylmethyl cellulose Trung Quốc USP24 7 Cetyl acohol Trung Quốc ƯSP 24 8 Sunset yellow Trung Quốc BP 05 9 Dung dịch K 2C r20 45% Việt Nam DĐVNIII 10 Nước cất Việt Nam DĐVNIII 2.2.1.2. Phương tiện nghiên cứu - Máy đùn tạo cầu QZJ 350 - Máy xác định độ ẩm MQ 006 - Tủ sấy SHALLAS, MODEL 1390FX - Bộ rây kích thước:lmm; l,5mm; 0,18mm; 0,25mm - Máy bao tầng sôi DIOSNA - Máy đo trắc nghiệm hòa tan ER WEKA - Bộ dụng cụ định lượng thể tích (buret, bình nón) - Cân phân tích METTLER. 2.1.2. Phương pháp nghiên cứu 2.12.1. Bào chếpelletKCl Pellet KG được bào chế bằng phương pháp đùn tạo cầu gồm có 5 giai đoạn: - Tạo hỗn hợp bột kép: bột phải được trộn đều theo nguyên tắc đồng lượng của các thành phần vói nhau. - Nhào ẩm: bột kép sẽ được nhào ẩm với tá dược dính (hòa tan EC trong cồn có nồng độ thích hợp). - Đùn và cắt đoạn: khối ẩm sẽ được đùn tạo sợi với tốc độ 60 vòng/phút. - Làm tròn: các sợi đùn được chuyển sang máy tạo cầu và được làm tròn trong 10 phút với tốc độ đĩa quay 400 vòng/phút. - Sấy khô: sấy pellet trong tủ sấy nhiệt độ 60 °c/8giờ, sau đó rây qua lưới rây 1,0 - l,5mm. 2.7.2.2. Bao pelletKCl a. Chuẩn bị dịch bao Cho từ từ EC vào cốc chứa khoảng 800ml cồn 96°c và khuấy - bằng máy khuấy từ cho tới khi tan hết. - Hoà tan cetyl alcohol trong 10 ml cồn đã được đun nóng và cho vào dung dịch trên. - Phân tán sunset yellow vào cồn và kéo dần vào dung dịch trên. - Bổ sung cồn vừa đủ lOOOg - Sau đó lọc qua rây 0.18mm. - Dịch bao được khuấy từ liên tục trong quá trình bao. b. Bao pellet KCl: Sử dụng thiết bị bao tầng sôi DIOSNA để bao pellet KC1 theo các thông số sau: - Lượng pellet bao một mẻ: 700 g - Nhiệt độ gió vào: 60°c - áp suất khí phun dịch bao: 1,5 bar 18 - Đường kính đầu phun dịch bao: lmm - Tốc độ bơm nhu động: điều chỉnh để nhiệt khí ra khoảng 35°c 2.1.2.3. Xác định đặc tính của pellet KCl a. Độ ẩm Nghiền mịn pellet KCl, cân lg bột mịn trải đều lên đĩa cân máy xác định độ ẩm cấp tốc, đặt chương trình máy như sau: - Nhiệt độ sấy: 120°c - Thời gian sấy: 10 phút b. Độ trơn chảy Tốc độ chảy của pellet và pellet tác dụng kéo dài được đo trên máy ERWEKA với đường kính lổ phễu 12mm. Tốc độ chảy được tính như sau: v=tg ọ Trong đó v: Tốc độ chảy( g/giây). ẹ : Góc giữa đường thẳng biểu diễn phụ thuộc của khối lượng pellet chảy theo thời gian và trục hoành (trục thời gian). c. Độ mài mòn Tiến hành trên máy ERWEKA. Kết quả tính theo cổng thức: X%=(ml- m 2)/m,.100% Trong đó: m ị: là lượng pellet cân trước khi thử mài mòn. m 2 : là lượng pellet cân sau khi bị mài mòn. X: là độ mài mòn tính ra bằng %. d. Hiệu suất bào chếpellet Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức như sau: H = — .100 (%) M 19 Trong đó: m: Khối lượng pellet thu được (kích thước l,0mm - l,5mm). M: Khối lượng bột ban đầu. e. Định lượng pellet KCl chưa bao và pellet KCl đã được bao màng - Cân chính xác khoảng 0.4g (M) pellet KC1 cho vào bình định mức 500 ml. Cho lOOml nước cất, khuấy siêu âm trong 30 phút. Thêm nước vừa đủ (dung dịch A ) . Lấy chính xác 5ml dung dịch, định lượng bằng phương pháp Morh. Hàm lượng KC1 trong pellet chưa bao (%) được tính theo công thức sau: HL (%)= ^ ~ K”C) jc0.7455;c500x100 5xM Trong đó: V là thể tích AgN03 dùng để định lượng 5 ml dung dịch A Vnc là thể tích AgN03 dùng để chuẩn độ 5 ml nước cất. - Cân chính xác khoảng 0.4g pellet KC1 đã được bao màng, hoà tan trong lOml cồn, cho vào bình định mức 500ml. Cho lOOml nước cất, khuấy siêu âm trong 30 phút. Thêm nước vừa đủ. Lọc và lấy chính xác 5ml dung dịch, định lượng bằng phương pháp Morh (định lượng bằng dung dịch A gN03 0.0IN với chỉ thị là K2C r04 5%) Hàm lượng KC1 trong pellet đã bao (%) được tính tương tự như trên. g. Đánh giá khả năng giải phóng KCỈ từ pellet chưa bao và pellet đã bao màng Sử dụng trắc nghiệm hoà tan để đánh giá lượng dược chất đã đuợc hoà tan sau những khoảng thời gian nhất định. Sử dụng máy ERWEKA DT60 với các thông số: - Giỏ quay - Tốc độ quay 50 vòng/phút - T°37±0.5°c - Môi trường hoà tan: lOOOml nước cất Sau những khoảng thời gian nhất định, lấy chính xác 5ml môi trường hoà tan, 20 định lượng KC1 bằng phương pháp Morh. Từ kết quả định lượng, suy ra lượng KCL giải phóng theo thời gian: Mn= (Vn-Vnc).k.(1000 - (n - 1).5).0,7455/5 + I ( V r Vnc)+k.0,7455 Trong đó: Vn: thể tích dung dịch AgN03 0,0IN dùng để định lượng các mẫu ở thời điểm thứ n Vnc: thể tích dung dịch AgN03 dùng để định lượng 5 ml nước cất. Mn: lượng KC1 giải phóng ở thời điểm thứ n v i;thể tích dung dịch AgN03 0,0IN dùng để định lượng các mẫu ở thời điểm thứ i (i= n-1) K: hệ sô hiệu chỉnh của dung dịch AgN03 0,01N. 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 2.2.1. Xây dựng công thức bào chếpellet KCl 2.2.1.1. Khảo sát ảnh hưởng độ cồn tới khả năng tạo pellet KCl Pellet được bao chế theo phương pháp được trình bày ở mục 2.1.2.1. Công thức tạo pellet KC1 KC1 lOOg Avicel PH 101 20g Ethyl cellulose 15g EC không tan trong nước, tan trong cồn cao độ, có tác dụng làm chậm giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán. Avicel PH 101 có 2 mô hình: Sponge và Crystallite gel: khi trong khối bột ẩm có chứa Avicel thì khi tăng lượng nước khả năng làm biến dạng các sợi đùn tăng lên và pellet sẽ được làm tròn hơn. > Sử dụng cồn ở các nồngđộ khác nhau:70° ;75°; 80ỡ; 85° ;95ớ; 96° > ủ khối bột ẩm trong các thời gian : 4h. > Xác định độ cồn thích hợp để tạo được pellet tròn, đều, chắc. Kết quả được trình bày ở bảng 2. 21 70° 75° Cảm quan Không Tròn Tròn, Tròn, Tròn, Không hoà tan không đều, đều, có tròn, được đều, chắc, vẫn chắc, nhiều hình EC hình còn pellet vẫn còn pellet gậy* gậy, hình dùi pellet Hiệu suất tạo pellet o Độ cồn 00 VO oo Bảng 2: Ảnh hưởng của nồng độ cồn tới khả năng tạo pellet. 85° hình 96° hình hình dùi trống hình dùi dùi dùi trống trống trống 70% 85% 75% trống 65% 60% Nhận xét: ■ EC không tan trong cồn 70° . Vậy không sử dụng trong công thức tạo pellet. ■ Với nồng độ cồn 80° và 85°, tạo được pellet tròn đều, hiệu suất tạo pellet khá cao nhưng vẫn có 1 tỷ lệ nhỏ pellet hình dùi trống. ■ Với nồng độ cồn 90° , tạo được pellet nhưng không tròri đều và có nhiều pellet hình dùi trống. ■ Với nồng độ cồn 96° , giai đoạn tạo cầu khó thực hiện được do tá dược dính bay hơi rất nhanh làm cho các sợi đùn khô và khó tạo được pellet tròn. Như vậy, cồn 80° có khả năng tạo pellet tròn đều và có hiệu suất cao nhất nên loại cồn này được sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo. Với mục đích tạo ra pellet tròn, chắc, đều và hiệu suất cao, chúng tôi tiếp tục tiến hành khảo sát ảnh hưởng của các tá dược khác (Avicel PH101, EC, cetyl alcohol) tới khả năng tạo pellet KC1. 22 2. 2.1.2. Khảo sát ảnh hưởng các tá dược tới khả năng tạo pellet KCl a. Khảo sát ảnh hưởng của EC tới khả năng tạo pellet KCl Cố định tỷ lệ Avicel PH 101 ở tỷ lệ 20% (so với dược chất) để khảo sát tỷ lệ EC trong công thức bào chế pellet. Bảng 3: ảnh hưởng của tỷ lệ EC tói hình dạng và hiệu suất pellet Hiệu Hình dạng 1 CT EC (%) Avicel PH 101 (%) suất Không tạo được pellet 1 5 % 20% 2 10% 20% Tròn khá đều, còn hình dùi trống 85% 3 15 % 20% Tròn đều, ít hình dùi trống 88% 4 20% 20% Có nhiều pellet hình dùi trống 76% 5 25 % 20% Không tạo được pellet - 6 30% 20% Không tạo được pellet - - Nhận xét: ■ Với tỷ lệ EC 5%: khối bột ẩm không đủ độ dính cần thiết vì vậy, tạo ra nhiều bột mịn trong quá trình tạo cầu. ■ Với EC 10%: tạo pellet khá tròn nhưng chưa đồng đều, còn nhiều pellet hình dùi trống, hiệu suất tạo pellet thấp. ■ Với EC15%: tạo pellet tròn đều, chắc, nhưng vẫn còn pellet hình dùi trống (ít), hiệu suất cao nhất. ■ Với EC 20%: độ dính cao, tạo được pellt tròn nhưng vãn còn nhiều hình dùi trống, hiệu suất thấp. ■ Với EC 25%, 30% : tạo khối bột ẩm có độ dính cao, không tạo được pellet. Như vậy, công thức sử dụng 15% EC cho pellet tròn, đều, chắc và có hiệu suất cao nhất. Vì vậy, chúng tôi lựa chọn tá dược EC với tỷ lệ 15% và tiếp tục khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong công thức tạo pellet KC1. b. Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 tới khả năng tạo pellet KCl 23 Cố định tỷ lệ EC trong công thức pellet KC1 là 15 % và khảo sát tỷ lệ của Avicel trong công thức tạo pellet. Kết quả được trình bày ở bảng 4 Bảng 4: Ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH101 tới hình dạng và hiệu suất tạo pellet CT Hình dạng EC(%) Avicel PH101(%) 1 15 5 Không tạo được pellet 2 15 10 Pellet có hai đầu, hình dùi trống 3 15 15 Tròn chưa đều 4 15 20 Tròn đều, còn hình dùi trống (ít) 5 15 25 Tròn chưa đều 6 15 30 Không tạo được pellet Hiệu suất 88% Từ kết quả ở bảng 4, chúng tôi nhận thấy: ■ Với tỷ lệ 5 % và 30 % Avicel, không tạo được pellet. ■ Với tỷ lệ 10, 15, 25 % Avicel, pellet tạo thành không tròn đều và có nhiều pellet hình dùi trống. ■ Khi sử dụng Avicel PH101 với tỷ lệ 20% pellet tạo thành tròn đều và hiệu suất cao nhất nhưng vẫn còn một tỷ lệ nhỏ pellet hình dùi trống. Với mục đích tạo được pellet tròn, đều, chắc, hiệu suất cao, chúng tôi tiếp tục đưa thêm tá dược cetyl alcohol vào trong công thức tạo pellet KC1 và khảo sát tỷ lệ của tá dược đó tới khả năng tạo pellet. 2.22.3. Khảo sát ảnh hưởng của cetyl alcohol tới khả năng tạo pellet KCl Khảo sát tỷ lệ eetyl alcohol trong công thức pellet KC1 sử dụng 15% EC và 20% Avicel PH 101 (so với dược chất). Kết quả được trình bày ở bảng 5. 24 Bảng 5: Ảnh hưởng của tỷ lệ cetyl alcohol tới hình dạng và hiệu suất tạo pellet KC1 Hình dạng CT EC(%) Avicel PH101(%) 1 15 20 10 Tròn, bột mịn nhiều 2 15 20 15 Tròn, bột mịn nhiều 3 15 20 20 Tròn, đều, chắc 4 15 20 25 Tròn chưa đều 5 15 20 30 Tròn chưa đều CA (%) Hiệu suất 90% Từ các kết quả chúng ta thấy rằng với công thức thứ 4 (EC15%, Avicel PH101 20%) thì tạo được pellet tròn đẹp và hiệu suất cao nhất. Do vậy chúng tôi chọn công thức đó để bào chế pellet KC1. 2.2.3. Khảo sát một số đặc tính của pelletKCl chưa bao Bào chế pellet KC1 theo công thức sau KC1 lOOg Avicel PH101 20g Ethyl Cellulose 15g Cethyl alcohol 3g Tiến hành đánh giá và khảo sát một số đặc tính của pellet KC1 chưa bao như: hình thức, kích thước, độ ẩm, hàm lượng, độ trơn chảy, độ mài mòn, khả năng giải phóng dược chất của pellet KC1 chưa bao theo phương pháp được trình bày ở mục 2.1.2.3 Kết quả được trình bày ở bảng 6 và bảng 7 25 Bảng 6 : Một số đặc tính của pellet KC1 chưa bao Đặc tính Kết quả Hình thức Màu trắng, tròn, đều, chắc Kích thước lmm - 1.5mm Hiệu suất 90% Độ ẩm 2.3% Độ trơn chảy 19.9g/giây Độ mài mòn 0.14% Hàm lượng 76.07% Bảng 7 : Mức độ giải phóng dược chất từ pellet chưa bao Thời gian ( phút) DC giải phóng (%) 5 10 15 20 25 69,39 78,47 79,02 79,81 79,91 30 35 ■ 40 45 80,55 80,64 81,28 82,53 Thời gian(phút) Hình 6 : Đồ thị % dược chất giải phóng từ pellet KC1 chưa bao 26 Nhận xét: Theo kết quả thể hiện ở bảng trên, sau 45 phút dược chất trong pellet đã giải phóng hơn 80%. Như vậy, hệ cốt có vai trò làm chậm giải phóng dược chất nhưng sự giải phóng dược chất vẫn khá nhanh, vì vậy pellet cần phải được bao màng để kéo dài sự giải phóng dược chất. 2.2.4. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của pellet KCl đã được bao màng 2.2.4.1. Bào chếpellet KCl TDKD > Công thức dịch bao: 100g Ethyl cellulose Cetyl alcohol 10g Sunset yellovv 5g lOOOg Cồn vừa đủ Dịch bao được pha chế theo mục 2.1.2.2 Tiến hành bao 3 mẻ pellet KC1 (lOOOg pellet/lmẻ) theo mục 2.1.2.2 với tỷ lệ EC khác nhau: • Mẻ 1: 3% EC (so với khối lượng pellet KC1 cần bao). • Mẻ 2: 4% EC (so với khối lượng pellet KC1 cần bao). • Mẻ 3: 4.5 % EC(so với khối lượng pellet KC1 cần bao). • Pellet KC1 được tiến hành bao bằng thiết bị bao tầng sôi DIOSNA theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.2. - EC :là polyme chính có vai trò kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán. Đó là một polyme không tan trong nước, không tan trong dịch tiêu hóa, có khả năng bền vững trong ống tiêu hóa. - Cetyl alcohol: chất hoá dẻo làm tăng khả năng bền vững cho màng bao. - Sunset yellow: tá dược màu vàng, làm đẹp viên. - Cồn 96°: dung môi để hòa tan EC. > Xác định hàm lượng KQ (%) trong các mẫu pellet KC1 đã bao màng 27 Hàm lượng KC1 trong các mẫu pellet đã bao màng được xác định theo mục 2.1.2.2.e. Kết quả được trình bày ở bảng 8 Bảng 8: Hàm lượng KC1 (%) trong pellet KC1 được bao với các tỷ lệ EC khác nhau Pellet KC1 CT 3%EC CT 4%EC CT4.5%EC Hàm lượng KQ (%) 72,659 71,80 69,98 Mục tiêu là chọn một công thức màng bao có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất gần với đường giải phóng bậc 0 và đạt yêu cầu về giải phóng dược chất theo tiêu chuẩn dược điển Anh (sau thời gian lh,2h, 6h). Theo tiêu chuẩn của dược điển Anh - % dược chất giải phóng sau lh : 75% 2.2.42. Khảo sát sự giải phóng dược chất từ viên mẫu Kaỉdỵum ịpellet đóng nang) và viên mẫu Kaleorid (viên nén) Để làm cơ sở cho việc so sánh tác dụng của pellet KC1 TDKD, chúng tôi sẽ lựa chọn viên nang Kaldyum và viên nén Kleorid làm viên đối chiếu. Phương pháp tiến hành: như mục 2.1.2.2.g. Kết quả thử độ hộa tan thể hiện ở bảng 9. Bảng 9 : Dược chất giải phóng(%) từ viên mẫu Kaldyum và Kaleorid Thời gian (h) Kaldyum (%DCGP) Kaleorid (%DCGP) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 17,5 24,6 28,04 41,8 49,8 54,6 62,8 68,9 73,9 26,71 41,73 61,27 65,85 78,37 82,89 88,18 92,85 95,28 28 Hình 7 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng KC1 ở viên mẫu Kaldyum ị 120 T l/2 (giờ) Hình 8 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng KC1 ở viên mẫu Kaleorid Nhận xét: Tốc độ giải phóng dược chất ở viên mẫu Kaldyum và Kaloerid khá đều đặn với thời gian (với Kaldyum tốc độ giải phóng dược chất tuyến tính theo thời gain t với hệ số tương quan lớn R « 0.9799; với Kaleorid tốc độ giải phóng dược chất tuyên tính với căn bậc hai của thời gian với R « 0.9872) 29 2.2.43 Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của pellet KCl được bao với tỷ lệ 3 %EC Tiến hành theo mục 2.2.2.3.h. Kết quả thử độ hoà tan được trình bày ở bảng 10 Bảng 10: Mức độ dược chất giải phóng từ pellet được bao 3% EC 1 Thời gian(h) 2 4 3 5 6 7 8 9 45,63 58,01 67,98 80,83 88,95 92,42 92,99 92,99 92,99 %DC GP 120 vO pC 100 cu 80 *ẩo '**■ GHdưới BP 05 Hình 10: Đồ thị mức độ dược chất giải phóng từ pellet KC1 được bao 4% EC. 31 Nhận xét: - Mức độ giải phóng dược chất từ pellet đã bao với 4%EC đáp ứng được với yêu cầu của dược điển Anh BP 2005. - Tốc độ giải phóng dược chất ở pellet bao 4% EC khá đều đặn (tốc độ giải phóng dược chất tuyến tính với căn bậc hai của thời gian với R 0.986) và có đồ thị giải phóng gần giống với đồ thị giải phóng của viên mẫu Kaleorid. 22.4.5. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từpellet KCL được bao với 4,5% EC Tiến hành theo mục 2.1.2.3.(h), kết quả thử độ hoà tan được trình bày ở bảng 12. Bảng 12: Mức độ dược chất giải phóng từ pellet được bao 4,5 %EC Thời gian (h) DCGP (%) 1 2 3 10,67 23,64 37,72 4 48.7 32 5 6 7 8 9 63,45 75,85 79,60 83,03 86,81 Hình 12 : Đồ thị mức độ dược chất giải phóng từ pellet bao 4,5% EC. Hình 13: Tốc độ giải phóng KC1 từ mẫu pellet KC1 bao 4.5%EC Nhận xét: - Mức độ giải phóng dược chất ở mẫu pellet bao 4.5% EC không đạt tiêu chuẩn của dược điển Anh 2005 thời điểm 2 giờ. 33 - Ở mẫu pellet bao 4.5% EC sự giải phóng dược chất được kéo dài một cách rõ rệt và tốc độ giải phóng dược khá đều đặn tuyến tính theo thời gian với hệ số tương quan R ~ 0.9634. Như vậy, sau khi khảo sát 3 mẫu pellet được bao với tỷ lệ EC khác nhau, chúng tôi nhận thấy: - Việc bao màng EC đã kéo dài sự giải phóng dược chất một cách đáng kể. Khả năng kiểm soát khác nhau phụ thuộc tỷ lệ của màng bao. Khi tăng tỷ lệ EC, bề dày màng tăng, mức độ giải phóng dược chất giảm. - Hai mẫu pellet được bao 3% EC và 4% EC, mức độ giải phóng dược chất đạt theo tiêu chuẩn BP (2005). Ở pellet KC1 được bao 4% EC tốc độ giải phóng đều đặn hơn theo thời gian (so với mẫu bao 3% EC) Vì vậy, chúng tôi lựa chọn công thức pellet được bao 4%EC để tiếp tục tiến hành khảo sát một số đặc tính của pellet KC1 TDKD. 2.2.42. Khảo sát một số đặc tính của pellet KCl TDKD Pellet KC1 được bao 4% EC được tiếp tục đánh giá một số chỉ tiêu như: độ ẩm, độ mài mòn, tốc độ trơn chảy, hàm lượng và khả năng giải phóng dược chất. Kết quả thu được trình bày ở bảng 13. Bảng 13: Kết quả khảo sát một số đặc tính của pellet KC1 TDKD Ị Các chỉ tiêu Kết quả Độ ẩm (%) 2,6% Tốc độ trơn chảy (g/giây) 19,35g/giây Hàm lượng dược chất trong pellet TDKD (%) 76,074 Khả năng giải phóng dược chất (%) Saulh: 32,50% 2h : 44,65% 6h: 85,50% 34 2.3. Bàn luận > Về phương pháp bào chế theo phương pháp đùn tạo cầu: Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu pellet KC1 TDKD như : theo phương pháp bồi dần từ bột kết quả thu được pellet tròn đều và hiệu suất tương đối cao. Tuy nhiên so với phương pháp đùn tạo cầu, phương pháp bồi dần có nhiều giai đoạn hơn, các thiết bị phức tạp hơn, tốn kém nhiều thời gian hơn, hiệu suất thấp hơn. > Về bao màng pellet bằng phương pháp bao tầng sôi: So với với phương pháp khác thì phương pháp bao tầng sôi rất có nhiều ưu điểm hơn như: về mức đồng nhất của màng bao, sự đồng đều của của các lô mẻ, khả năng tự động hóa, tiết kiệm dịch bao....Quá trình bao thực hiện nhanh, liên tục, đặc biệt dược chất được tiếp xúc với ẩm và nhiệt trong thời gian ngắn. Nhưng phương pháp cũng đòi hỏi về các trang thiết bị và kỹ thuật cao. > Dạng bào chế pellet KC1: Khi mà nồng độ của KC1 tập trung quá cao tại một chỗ thì có thể gây tác hại nghiêm trọng đặc biệt trong niêm mạc đường tiêu hóa. Dạng bào chế pellet giúp cho khả năng dược chất được phân bố đồng đều trong đường tiêu hóa, có thể hạn chế khả năng tập trung nồng độ quá cao tại một chỗ. > Phối hợp bao màng và cốt khuếch tán để bào chế pellet KC1 TDKD: dược chất sẽ được kiểm soát giải phóng bởi hai cơ chế nối tiếp nhau,do vậy dễ dàng hơn trong việc điều khiển tốc độ giải phóng dược chất. Cốt khuếch tán có vai trò kiểm soát giải phóng nên nó có thể hạn chế tốc độ giải phóng dược chất từ cốt khi kết hợp màng bao sẽ tạo được mô hình giải phóng động học bậc không trong những thời gian đầu. KC1 là loại thuốc hấp thu rất nhanh qua đường tiêu hóa nên bào chế dạng cốt kiểm soát giải phóng kết hợp với màng bao là rất phù hợp. Điều này cũng tốt đối với những loài dược chất có độ an toàn hẹp khi mà có sai sót gì đó trong quá trình bào chế hoặc nguyên nhân khác làm cho cốt không thể kiểm soát giải phóng dược chất được thì màng bao có vai trò kiểm soát giải phóng dược chất. 35 PHẦN 3: KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUÂT Sau quá trình thực nghiệm chúng tôi đã thu được một số kết quả như sau: 1. Nghiên cứu bào chế pellet KC1 - Đánh giá được một số yếu tố ảnh hưởng tới hình dạng và hiệu suất tao pellet như: độ cồn, tỷ lệ EC, Avicel PH101, cetyl alcohol..... Từ đó, đã xây dựng được công thức bào chế pellet KC1 bằng phương pháp đùn tạo cầu cho pellet tròn, đều, chắc và hiệu suất cao. Công thức bào chế pellet KC1: KC1 100 g Ethyl Cellulose lOcps 15 g Avicel PH101 20 g - Đã khảo sát được một số đặc tính của pellet KC1 gồm: độ ẩm, độ mài mòn, độ trơn chảy, hàm lượng, mức độ giải phóng dược chất. 2.Nghiên cứu bào chê pellet KC1 TDKD - Đã bào chế pelllet KC1 TDKD bằng phương pháp bao màng kiểm soát giải phóng dược chất bằng thiết bị tầng sôi. - Đã đánh giá được ảnh hưởng của tỷ lệ EC tới mức độ và tốc độ giải phóng dược chất từ pellet KC1 đã được bao màng. - Đã lựa chọn được tỷ lệ EC thích hợp trong công thức màng bao để bào chế pellet KC1 TDKĐ tốc độ giải phóng giải phóng khá đều và mức độ giải phóng đạt tiêu chuẩn của dược điển Anh 2005. Công thức bao màng (tính cho mẻ bao lOOOg pellet) Công thức dịch bao: 40g EC Cethyl alcohol 4g Sunset yellow 2g Cồn 400g vđ 36 - Đã khảo sát được một số đặc tính của pellet KC1 TDKD gồm: độ ẩm, độ trơn chảy, hàm lượng, mức độ giải phóng dược chất. 3. Đề xuất: Do thời gian và điều kiện thực nghiệm có hạn nên chúng tôi chưa thể khảo sát thêm ảnh hưởng của một số yếu tố khác ảnh hưởng tới khả năng giải phóng dược chất từ pellet. Vì vậy chúng tôi đưa ra một số đề xuất như sau: - Nghiên cứu các loại polyme dùng trong màng bao và các chất phụ gia (chất hóa dẻo, chất màu...) nhằm xác định công thức bao tối ưu cho pellet KC1 TDKD. - Đánh giá độ ổn định của pellet TDKD đã bào chế được. 37 TẢI LIỆU THAM KHÁO Tiếng việt: 1. Bộ môn Bào chế (2004), Kỹ thuật bào chế mới và các dạng thuốc mới, Tài liệu sau đại học, Trường Đại học Hà Nội. 2. Võ Xuân Minh (1996), Thuốc TDKD qua đường uống, Tài liệu sau đại học, Trường Đại học Dược Hànội. 3. Nguyễn Đăng Hòa (2001), Kỹ thuật bào chếpellet, Tài liệu sau đại học - chuyên đề kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc, Trường Đại học Dược Hànội. 4. Phạm Gia Huệ (1998), Hóa phân tích I , Trường Đại học Dược Hànội. 5. Bộ Y tế (2002), DTQGVN, trang.602-604. 6. Bộ Y tế (2002), DĐVN3, tr.147 -148. 7. Đoàn Thị Minh Xuân (2002), Nghiên cứu bào chế thử viên Kali cỉorỉd TDKD, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khóa 52. 8. Hoàng Thị Lan Anh (2005), Nghiên cứu kỹ thuật bào chếpellet kali clorid TDKD, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khóa 55. 9. Nguyễn Thị Kim Huệ (2005), Nghiên cứu bào chế viên Kali clorid TDKD theo cơ chế bơm thẩm thấu, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học khóa 54. 10. Phạm Thị Hồng Điệp (2001), Cộng nghệ dược phẩm-Bào chế thuốc, Khóa luân thac sĩ năm 2001. Tài liệu tham khảo tiếng Anh 11. Pao chu wu (2003), Preparation and evaluation o f potassium chlorid prepared by ethyl cellulose, Eur. J.Pharm., vol.19, no.2, p.l 15 - 122. 12. AHFS Drug Information (2002), American Socỉety o f Health - System Pharmacists Inc, p.1954 -1962. 13. British Pharmacopoeia(2005), p.1618 - 1619. 14. The School of Pharmacy, University of London and Sunderland University (2004), the preparation by extrusionlspheronization and the properties oỷpellets containỉng drugs,microcrysalline cellulose and glyceryl monostearate. 15. Food and Drug administration, center for Drug Evaluation and Research (2001), Guidence for Industry, SUAC - MR: Modiíied Release Solid Oral Dosage Formes. 16. USP.24 (2002), United States Pharmacopoeia, page.1357 - 1359 and page 1941 - 1943. 17. RK.Verma, B.Mihra, S.Garg (2000), Osmotically controled oral drug delivery. 18. British Pharmacy (2005), Slow Potassium Chloride, no.4, p.2737. [...]... clorid tác dụng kéo dài Tác giả đã nghiên cứu ảnh hưởng các thành phần cốt và màng bao có tác dụng tới khả năng giải phóng dược chất Các tác giả cũng đã công bố bao chế được viên Kali clorid TDKD có tốc độ giải phóng dược chất tương đương với viên Kleorid LP 600mg - Bộ môn bào chế- trường Đại học Dược Hà nội (năm 2005) Hoàng Thị Lan Anh tác giả nghiên cứu bào chế pellet KC1 TDKD sử dụng tá dược EC... tăng kali máu 1.4.9 Liều dùng Phải kiểm tra nồng độ kali trong máu bằng cách địnhlượng kali máu trước khi dùng và trong thời gian dùng thuốc, để điều chỉnh nồng độ Kali cho phù hợp 1.5 Một sô công trình nghiên cứu vê KC1 TDKD 1.5.1 Công trình nghiên cứu trong nước - Bộ môn công nghiệp dược - trường Đại học Dược Hànội (năm 2002) Đoàn Thị Minh Xuân tác giả nghiên cứu bào chế thử viên Kali clorid tác dụng. .. để hoàn thành thường kéo dài vài giờ hoặc vài ngày • Pellet bào chế được chỉ là dạng sản phẩm trung gian Muốn có một chế phẩm thuốc phải đưa các pellet vào nang hoặc dập viên • Hàm lượng dược chất trong mỗi pellet có ảnh hưởng trực tiếp đến hàm lượng dược chất của nang thuốc 1.2.3 Các phương pháp bào ch pellet 12.3.1 Phương pháp đùn -tạo cầu: Hình 5: Sơ đồ các giai đoạn bào chế pellet bằng phương pháp... tử :74,55 Tên khoa học :Kali cloride 1.4.2 Tính chất lý hóa Tinh thể không màu hoặc bột kết tinh trắng, không mùi Dễ tan trong nước, thực tế không tan trong ethanol Tỉ trọng : 1,98 g/cm3 Nhiệt độ nóng chảy : 773° c 1.4.3 Tác dụng dược lý và cơ chế tác dụng Kali là một cation chủ yếu (xấp xỉ 150 đến 160 mmol/lít) trong tế bào, ở ngoài tế bào hàm lượng thấp (3,5 đên 5mmol/lít) Kali có vai trò như sau... %) Khả năng giữ kali của thân kém ngay cả khi cơ thể đang thiếu kali 1.4.5 Chỉ định Phòng và điều trị các chứng bệnh thiếu kali máu 14.6 Chống chỉ định Chống chỉ định khi tăng kali máu, tăng thêm kali có thể gây ngừng tim 1.4.7 Thận trọng Kiểm tra Kali mảu trước và trong thời gian điều trị Thận trọng khi sử dụng cho người già 1.4.8 Tác dụng không mong muôn Khi dùng lâu dài làm tăng kali máu, nhịp tim... DĐVNIII 2.2.1.2 Phương tiện nghiên cứu - Máy đùn tạo cầu QZJ 350 - Máy xác định độ ẩm MQ 006 - Tủ sấy SHALLAS, MODEL 1390FX - Bộ rây kích thước:lmm; l,5mm; 0,18mm; 0,25mm - Máy bao tầng sôi DIOSNA - Máy đo trắc nghiệm hòa tan ER WEKA - Bộ dụng cụ định lượng thể tích (buret, bình nón) - Cân phân tích METTLER 2.1.2 Phương pháp nghiên cứu 2.12.1 Bào chếpelletKCl Pellet KG được bào chế bằng phương pháp đùn... mài mòn m 2 : là lượng pellet cân sau khi bị mài mòn X: là độ mài mòn tính ra bằng % d Hiệu suất bào ch pellet Hiệu suất bào chế pellet H được tính theo công thức như sau: H = — 100 (%) M 19 Trong đó: m: Khối lượng pellet thu được (kích thước l,0mm - l,5mm) M: Khối lượng bột ban đầu e Định lượng pellet KCl chưa bao và pellet KCl đã được bao màng - Cân chính xác khoảng 0.4g (M) pellet KC1 cho vào bình... sở pellet kéo dài có thể tránh được sự bùng liều (là hiện tượng toàn bộ lượng dược chất có trong viên được giải phóng ồ ạt do cấu trúc kéo dài của viên không toàn vẹn) - Việc phối hợp các pellet có chứa cùng một dược chất nhưng có tốc độ giải phóng dược chất khác nhau trong viên tạo nên các biệt dược có khả năng giải phóng dược chất theo chương trình Nhược điểm : 9 • Qui trình bào chế thường kéo dài. .. các viên nén, viên nang bào chế từ pellet, ngay sau khi viên rã, các pellet sẽ thoát khỏi cấu trúc viên - Do kích thước nhỏ các pellet dễ dàng qua môn vị xuống ruột non, thời gian lưu thuốc ở dạ dày ngắn, tạo điều kiện cho quá trình hấp thu nhanh hơn - Sử dụng viên nén hoặc nang thuốc được bào chế từ pellet bao tan ở ruột sẽ khắc phục được hiện tượng dồn liều - Nhờ có công nghệ pellet mà các dược chất... nghiệm và nhận xét 2.2.1 Xây dựng công thức bào ch pellet KCl 2.2.1.1 Khảo sát ảnh hưởng độ cồn tới khả năng tạo pellet KCl Pellet được bao chế theo phương pháp được trình bày ở mục 2.1.2.1 Công thức tạo pellet KC1 KC1 lOOg Avicel PH 101 20g Ethyl cellulose 15g EC không tan trong nước, tan trong cồn cao độ, có tác dụng làm chậm giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán Avicel PH 101 có 2 mô hình: ... nghiên cứu bào chế thử viên Kali clorid tác dụng kéo dài Tác giả nghiên cứu ảnh hưởng thành phần cốt màng bao có tác dụng tới khả giải phóng dược chất Các tác giả công bố bao chế viên Kali clorid. .. 1.1 Đại cương thuốc tác dụng kéo d i 1.1.1 Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) 1.1.2 Ưu nhược điểm thuốc tác dụng kéo dài 1.1.3 Cấu tạo hệ tác dụng kéo dài c chế giải phóng dược... nên bào chế dạng thuốc KC1 TDKD phù hợp với thực tế nhằm kéo dài thời gian tác dụng thuốc Vì thực đề tài” Nghiên cứu kỹ thuật bào chế pellet Kali chloride TDKD” với mục tiêu sau: Bào chê pellet