2.2.1. Xây dựng công thức bào chếpellet KCl
2.2.1.1. Khảo sát ảnh hưởng độ cồn tới khả năng tạo pellet KCl
Pellet được bao chế theo phương pháp được trình bày ở mục 2.1.2.1. Công thức tạo pellet KC1
KC1 lOOg
Avicel PH 101 20g
Ethyl cellulose 15g
EC không tan trong nước, tan trong cồn cao độ, có tác dụng làm chậm giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán.
Avicel PH 101 có 2 mô hình: Sponge và Crystallite gel: khi trong khối bột ẩm có chứa Avicel thì khi tăng lượng nước khả năng làm biến dạng các sợi đùn tăng lên và pellet sẽ được làm tròn hơn.
> Sử dụng cồn ở các nồng độ khác nhau:70° ;75°; 80ỡ; 85° ;95ớ; 96° > ủ khối bột ẩm trong các thời gian : 4h.
> Xác định độ cồn thích hợp để tạo được pellet tròn, đều, chắc. Kết quả được trình bày ở bảng 2.
B ảng 2: Ảnh hưởng của nồng độ cồn tới khả năng tạo pellet.
Độ cồn 70° 75° 00 o 85° VO o o
96°
Cảm quan Không Tròn Tròn, Tròn, Tròn, Không
hoà tan không đều, đều, có tròn, được đều, chắc, vẫn chắc, nhiều hình EC hình còn pellet vẫn còn pellet gậy* gậy, hình dùi pellet hình hình
hình dùi trống hình dùi dùi dùi
trống trống trống trống
Hiệu suất tạo pellet 70% 85% 75% 65% 60%
Nhận xét:
■ EC không tan trong cồn 70° . Vậy không sử dụng trong công thức tạo pellet.
■ Với nồng độ cồn 80° và 85°, tạo được pellet tròn đều, hiệu suất tạo pellet khá cao nhưng vẫn có 1 tỷ lệ nhỏ pellet hình dùi trống.
■ Với nồng độ cồn 90° , tạo được pellet nhưng không tròri đều và có nhiều pellet hình dùi trống.
■ Với nồng độ cồn 96° , giai đoạn tạo cầu khó thực hiện được do tá dược dính bay hơi rất nhanh làm cho các sợi đùn khô và khó tạo được pellet tròn.
Như vậy, cồn 80° có khả năng tạo pellet tròn đều và có hiệu suất cao nhất nên loại cồn này được sử dụng trong các nghiên cứu tiếp theo.
Với mục đích tạo ra pellet tròn, chắc, đều và hiệu suất cao, chúng tôi tiếp tục tiến hành khảo sát ảnh hưởng của các tá dược khác (Avicel PH101, EC, cetyl alcohol) tới khả năng tạo pellet KC1.
2. 2.1.2. Khảo sát ảnh hưởng các tá dược tới khả năng tạo pellet KCl
a. Khảo sát ảnh hưởng của EC tới khả năng tạo pellet KCl
Cố định tỷ lệ Avicel PH 101 ở tỷ lệ 20% (so với dược chất) để khảo sát tỷ lệ EC trong công thức bào chế pellet.
Bảng 3: ảnh hưởng của tỷ lệ EC tói hình dạng và hiệu suất pellet
1 CT EC (%) Avicel PH 101 (%) Hình dạng Hiệu suất
1 5 % 20% Không tạo được pellet -
2 10% 20% Tròn khá đều, còn hình dùi trống 85% 3 15 % 20% Tròn đều, ít hình dùi trống 88% 4 20% 20% Có nhiều pellet hình dùi trống 76%
5 25 % 20% Không tạo được pellet -
6 30% 20% Không tạo được pellet -
Nhận xét:
■ Với tỷ lệ EC 5%: khối bột ẩm không đủ độ dính cần thiết vì vậy, tạo ra nhiều bột mịn trong quá trình tạo cầu.
■ Với EC 10%: tạo pellet khá tròn nhưng chưa đồng đều, còn nhiều pellet hình dùi trống, hiệu suất tạo pellet thấp.
■ Với EC15%: tạo pellet tròn đều, chắc, nhưng vẫn còn pellet hình dùi trống (ít), hiệu suất cao nhất.
■ Với EC 20%: độ dính cao, tạo được pellt tròn nhưng vãn còn nhiều hình dùi trống, hiệu suất thấp.
■ Với EC 25%, 30% : tạo khối bột ẩm có độ dính cao, không tạo được pellet.
Như vậy, công thức sử dụng 15% EC cho pellet tròn, đều, chắc và có hiệu suất cao nhất. Vì vậy, chúng tôi lựa chọn tá dược EC với tỷ lệ 15% và tiếp tục khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong công thức tạo pellet KC1.
Cố định tỷ lệ EC trong công thức pellet KC1 là 15 % và khảo sát tỷ lệ của Avicel trong công thức tạo pellet. Kết quả được trình bày ở bảng 4
Bảng 4: Ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH101 tới hình dạng và hiệu suất tạo pellet
CT EC(%) Avicel PH101(%) Hình dạng Hiệu suất
1 15 5 Không tạo được pellet
2 15 10 Pellet có hai đầu, hình dùi trống
3 15 15 Tròn chưa đều
4 15 20 Tròn đều, còn hình dùi trống (ít) 88%
5 15 25 Tròn chưa đều
6 15 30 Không tạo được pellet
Từ kết quả ở bảng 4, chúng tôi nhận thấy:
■ Với tỷ lệ 5 % và 30 % Avicel, không tạo được pellet.
■ Với tỷ lệ 10, 15, 25 % Avicel, pellet tạo thành không tròn đều và có nhiều pellet hình dùi trống.
■ Khi sử dụng Avicel PH101 với tỷ lệ 20% pellet tạo thành tròn đều và hiệu suất cao nhất nhưng vẫn còn một tỷ lệ nhỏ pellet hình dùi trống. Với mục đích tạo được pellet tròn, đều, chắc, hiệu suất cao, chúng tôi tiếp tục đưa thêm tá dược cetyl alcohol vào trong công thức tạo pellet KC1 và khảo sát tỷ lệ của tá dược đó tới khả năng tạo pellet.
2.22.3. Khảo sát ảnh hưởng của cetyl alcohol tới khả năng tạo pellet KCl
Khảo sát tỷ lệ eetyl alcohol trong công thức pellet KC1 sử dụng 15% EC và 20% Avicel PH 101 (so với dược chất).
B ảng 5: Ảnh hưởng của tỷ lệ cetyl alcohol tới hình dạng và hiệu suất tạo pellet KC1
CT EC(%) Avicel PH101(%) CA (%) Hình dạng Hiệu suất
1 15 20 10 Tròn, bột mịn nhiều
2 15 20 15 Tròn, bột mịn nhiều
3 15 20 20 Tròn, đều, chắc 90%
4 15 20 25 Tròn chưa đều
5 15 20 30 Tròn chưa đều
Từ các kết quả chúng ta thấy rằng với công thức thứ 4 (EC15%, Avicel PH101 20%) thì tạo được pellet tròn đẹp và hiệu suất cao nhất. Do vậy chúng tôi chọn công thức đó để bào chế pellet KC1.
2.2.3. Khảo sát một số đặc tính của pelletK C l chưa bao
Bào chế pellet KC1 theo công thức sau
KC1 lOOg
Avicel PH101 20g Ethyl Cellulose 15g Cethyl alcohol 3g
Tiến hành đánh giá và khảo sát một số đặc tính của pellet KC1 chưa bao như: hình thức, kích thước, độ ẩm, hàm lượng, độ trơn chảy, độ mài mòn, khả năng giải phóng dược chất của pellet KC1 chưa bao theo phương pháp được trình bày ở mục 2.1.2.3
Bảng 6 : Một số đặc tính của pellet KC1 chưa bao Đặc tính Kết quả Hình thức Màu trắng, tròn, đều, chắc Kích thước lmm - 1.5mm Hiệu suất 90% Độ ẩm 2.3%
Độ trơn chảy 19.9g/giây
Độ mài mòn 0.14%
Hàm lượng 76.07%
Bảng 7 : Mức độ giải phóng dược chất từ pellet chưa bao Thời gian
( phút) 5 10 15 20 25 30 35 ■ 40 45
DC giải
phóng (%) 69,39 78,47 79,02 79,81 79,91 80,55 80,64 81,28 82,53
Thời gian(phút)
Nhận xét:
Theo kết quả thể hiện ở bảng trên, sau 45 phút dược chất trong pellet đã giải phóng hơn 80%. Như vậy, hệ cốt có vai trò làm chậm giải phóng dược chất nhưng sự giải phóng dược chất vẫn khá nhanh, vì vậy pellet cần phải được bao màng để kéo dài sự giải phóng dược chất.
2.2.4. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của pellet KCl đã được bao màng
2.2.4.1. Bào chếpellet KCl TDKD
> Công thức dịch bao:
Dịch bao được pha chế theo mục 2.1.2.2
Tiến hành bao 3 mẻ pellet KC1 (lOOOg pellet/lmẻ) theo mục 2.1.2.2 với tỷ lệ EC khác nhau:
• Mẻ 1: 3% EC (so với khối lượng pellet KC1 cần bao). • Mẻ 2: 4% EC (so với khối lượng pellet KC1 cần bao). • Mẻ 3: 4.5 % EC(so với khối lượng pellet KC1 cần bao). • Pellet KC1 được tiến hành bao bằng thiết bị bao tầng sôi
DIOSNA theo phương pháp ghi ở mục 2.1.2.2.
- EC : là polyme chính có vai trò kiểm soát giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán. Đó là một polyme không tan trong nước, không tan trong dịch tiêu hóa, có khả năng bền vững trong ống tiêu hóa.
- Cetyl alcohol: chất hoá dẻo làm tăng khả năng bền vững cho màng bao. - Sunset yellow: tá dược màu vàng, làm đẹp viên.
- Cồn 96°: dung môi để hòa tan EC.
> Xác định hàm lượng K Q (%) trong các mẫu pellet KC1 đã bao màng Ethyl cellulose Cetyl alcohol Sunset yellovv Cồn vừa đủ 100g 10g 5g lOOOg
Hàm lượng KC1 trong các mẫu pellet đã bao màng được xác định theo mục 2.1.2.2.e. Kết quả được trình bày ở bảng 8
Bảng 8: Hàm lượng KC1 (%) trong pellet KC1
được bao với các tỷ lệ EC khác nhau
Pellet KC1 CT 3%EC CT 4% EC CT4.5%EC
Hàm lượng KQ (%) 72,659 71,80 69,98
Mục tiêu là chọn một công thức màng bao có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất gần với đường giải phóng bậc 0 và đạt yêu cầu về giải phóng dược chất theo tiêu chuẩn dược điển Anh (sau thời gian lh,2h, 6h).
Theo tiêu chuẩn của dược điển Anh
- % dược chất giải phóng sau lh : <50% - % dược chất giải phóng sau 2h : 25% - 75% - % dược chât giải phóng sau 6h : >75%
2.2.42. Khảo sát sự giải phóng dược chất từ viên mẫu Kaỉdỵum ịpellet đóng nang) và viên mẫu Kaleorid (viên nén)
Để làm cơ sở cho việc so sánh tác dụng của pellet KC1 TDKD, chúng tôi sẽ lựa chọn viên nang Kaldyum và viên nén Kleorid làm viên đối chiếu.
Phương pháp tiến hành: như mục 2.1.2.2.g. Kết quả thử độ hộa tan thể hiện ở bảng 9.
Bảng 9 : Dược chất giải phóng(%) từ viên mẫu Kaldyum và Kaleorid
Thời gian (h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Kaldyum
(%DCGP) 17,5 24,6 28,04 41,8 49,8 54,6 62,8 68,9 73,9
Kaleorid
Hình 7 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng KC1 ở viên mẫu Kaldyum
ị
120
T l/2 (giờ)
Hình 8 : Đồ thị biểu diễn tốc độ giải phóng KC1 ở viên mẫu Kaleorid
Nhận xét:
Tốc độ giải phóng dược chất ở viên mẫu Kaldyum và Kaloerid khá đều đặn với thời gian (với Kaldyum tốc độ giải phóng dược chất tuyến tính theo thời gain t với hệ số tương quan lớn R « 0.9799; với Kaleorid tốc độ giải phóng dược chất tuyên tính với căn bậc hai của thời gian với R « 0.9872)
2.2.43 Đánh giá khả năng giải phóng dược chất của pellet KCl được bao với tỷ lệ 3 %EC
Tiến hành theo mục 2.2.2.3.h.
Kết quả thử độ hoà tan được trình bày ở bảng 10
Bảng 10: Mức độ dược chất giải phóng từ pellet được bao 3% EC
Thời gian(h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 %DC GP 45,63 58,01 67,98 80,83 88,95 92,42 92,99 92,99 92,99 120 vO pC cu *ẩo '<03 Ẹo y 5 ■o 0 X ; ...r ...r r ■ -.... ; ! ■ I .... I 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Thời gian (giờ)
♦ 3% EC — ■ — Kaldyum — *— Kaleorid
- " - GH trên BP 05 - X - GH dưới BP 05
Hình 9: Đồ thị mức độ dược chất giải phóng từ pellet đã bao 3% EC
Nhận xét:
- Việc bao pellet KC1 bằng EC rõ ràng đã kéo dài sự giải phóng dược chất. - Phần trăm dược chất giải phóng từ pellet được bao 3% EC ở 3 thời điểm lh, 2h, 6h đều đáp ứng với tiêu chuẩn dược điển Anh 2005. Đường giải phóng dược chất của pellet KC1 bao 3% EC gần với đường giới hạn trên của BP 2005.
100
80 60 40
- Nhưng ở thời điểm lh, dược chất giải phóng vẫn khá nhanh. Chúng tôi mong muốn xây dựng một công thức mà mức độ giải phóng dược chất không chỉ đạt tiêu chuẩn BP 2005, mà tốc độ giải phóng dược chất ở các thời điểm là đều nhau. Vì vậy, chúng tôi tiếp tục khảo sát mức độ giải phóng dược chất từ, pellet được bao EC với tỷ lệ khác.
2.2.4.4. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từpellet KCl được bao với tỷ lệ EC 4%
Tiến hành theo mục 2.2.2.3.(h), kết quả thử độ hoà tan được trình bày ở bảng 11.
Bảng 11: Mức độ dược chất giải phóng từ pellet được bao 4 % EC
Thời gian(h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 %DCGP 32,50 44,65 56,4 61,98 80,5 85,5 93,78 95,56 95,56 •3 1 5 0 1 '3o su 100 e 'O & •ề 1 ® - 50 ■o # 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Thời gian (giờ)
♦ -4% EC — “ Kaldyum
—-ử—-Kaleorid " GH trên BP 05
- >**■ GHdưới BP 05
Nhận xét:
- Mức độ giải phóng dược chất từ pellet đã bao với 4%EC đáp ứng được với yêu cầu của dược điển Anh BP 2005.
- Tốc độ giải phóng dược chất ở pellet bao 4% EC khá đều đặn (tốc độ giải phóng dược chất tuyến tính với căn bậc hai của thời gian với R 0.986) và có đồ thị giải phóng gần giống với đồ thị giải phóng của viên mẫu Kaleorid.
22.4.5. Đánh giá khả năng giải phóng dược chất từpellet KCL được bao với 4,5% EC
Tiến hành theo mục 2.1.2.3.(h), kết quả thử độ hoà tan được trình bày ở bảng
12.
Bảng 12: Mức độ dược chất giải phóng từ pellet được bao 4,5 %EC
Thời gian (h) 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Hình 12 : Đồ thị mức độ dược chất giải phóng từ pellet bao 4,5% EC.
Hình 13: Tốc độ giải phóng KC1 từ mẫu pellet KC1 bao 4.5%EC
Nhận xét:
- Mức độ giải phóng dược chất ở mẫu pellet bao 4.5% EC không đạt tiêu chuẩn của dược điển Anh 2005 thời điểm 2 giờ.
- Ở mẫu pellet bao 4.5% EC sự giải phóng dược chất được kéo dài một cách rõ rệt và tốc độ giải phóng dược khá đều đặn tuyến tính theo thời gian với hệ số tương quan R ~ 0.9634.
Như vậy, sau khi khảo sát 3 mẫu pellet được bao với tỷ lệ EC khác nhau, chúng tôi nhận thấy:
- Việc bao màng EC đã kéo dài sự giải phóng dược chất một cách đáng kể. Khả năng kiểm soát khác nhau phụ thuộc tỷ lệ của màng bao. Khi tăng tỷ lệ EC, bề dày màng tăng, mức độ giải phóng dược chất giảm.
- Hai mẫu pellet được bao 3% EC và 4% EC, mức độ giải phóng dược chất đạt theo tiêu chuẩn BP (2005). Ở pellet KC1 được bao 4% EC tốc độ giải phóng đều đặn hơn theo thời gian (so với mẫu bao 3% EC)
Vì vậy, chúng tôi lựa chọn công thức pellet được bao 4%EC để tiếp tục tiến hành khảo sát một số đặc tính của pellet KC1 TDKD.
2.2.42. Khảo sát một số đặc tính của pellet KCl TDKD
Pellet KC1 được bao 4% EC được tiếp tục đánh giá một số chỉ tiêu như: độ ẩm, độ mài mòn, tốc độ trơn chảy, hàm lượng và khả năng giải phóng dược chất. Kết quả thu được trình bày ở bảng 13.
Bảng 13: Kết quả khảo sát một số đặc tính của pellet KC1 TDKD
Ị Các chỉ tiêu Kết quả
Độ ẩm (%) 2,6%
Tốc độ trơn chảy (g/giây) 19,35g/giây
Hàm lượng dược chất trong pellet TDKD (%) 76,074
Khả năng giải phóng dược chất (%) Saulh: 32,50% 2h : 44,65% 6h: 85,50%
2.3. Bàn luận
> Về phương pháp bào chế theo phương pháp đùn tạo cầu:
Đã có rất nhiều công trình nghiên cứu pellet KC1 TDKD như : theo phương pháp bồi dần từ bột kết quả thu được pellet tròn đều và hiệu suất tương đối cao. Tuy nhiên so với phương pháp đùn tạo cầu, phương pháp bồi dần có nhiều giai đoạn hơn, các thiết bị phức tạp hơn, tốn kém nhiều thời gian hơn, hiệu suất thấp hơn.
> Về bao màng pellet bằng phương pháp bao tầng sôi: So với với phương pháp khác thì phương pháp bao tầng sôi rất có nhiều ưu điểm hơn như: về mức đồng nhất của màng bao, sự đồng đều của của các lô mẻ, khả năng tự động hóa, tiết kiệm dịch bao....Quá trình bao thực hiện nhanh, liên tục, đặc biệt dược chất được tiếp xúc với ẩm và nhiệt trong thời gian ngắn. Nhưng phương pháp cũng đòi hỏi về các trang thiết bị và kỹ thuật cao.
> Dạng bào chế pellet KC1: Khi mà nồng độ của KC1 tập trung quá cao tại một chỗ thì có thể gây tác hại nghiêm trọng đặc biệt trong niêm mạc đường tiêu hóa. Dạng bào chế pellet giúp cho khả năng dược chất được phân bố đồng đều trong đường tiêu hóa, có thể hạn chế khả năng tập trung nồng độ quá cao tại một chỗ.
> Phối hợp bao màng và cốt khuếch tán để bào chế pellet KC1 TDKD: dược chất sẽ được kiểm soát giải phóng bởi hai cơ chế nối tiếp nhau,do vậy dễ dàng hơn trong việc điều khiển tốc độ giải phóng dược chất. Cốt khuếch tán có vai trò kiểm soát giải phóng nên nó có thể hạn chế tốc độ giải phóng dược