Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGUYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI– 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGUYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS. Nguyễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện: 1. Bộ môn công nghiệp Dược 2. Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI- 2013 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành tới: TS. Nguyễn Ngọc Chiến ThS. Nguyễn Hạnh Thủy Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp. Em cũng xin chân thành cảm ơn: Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường. Các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Công nghiệp Dược, bộ môn Bào chế đã giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất để em có thể hoàn được khóa luận. Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn khích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội ngày 17 tháng 05 năm 2013 Sinh viên Nguyễn Thị Nguyên. MỤC LỤC Danh mục các ký hiêu, chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình ảnh, đồ thị. ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN. 2 1.1. Đại cương về amoxicilin 2 1.1.1. Công thức hóa học 2 1.1.2. Tính chất vật lý 2 1.1.3. Tính chất hóa học 3 1.1.4. Phương pháp định lượng 3 1.1.5. Dược động học 3 1.1.6. Cơ chế tác dụng 3 1.1.7. Phổ tác dụng 3 1.1.8. Chỉ định 4 1.1.9. Chống chỉ định 4 1.1.10. Tác dụng không mong muốn 4 1.1.11. Liều dùng, cách dùng 5 1.1.12. Thận trọng 5 1.1.13. Tương tác thuốc 5 1.1.14. Một số chế phẩm chứa amoxicilin trên thị trường 5 1.2. Đại cương về viên nén nhiều lớp 6 1.2.1. Khái niệm 6 1.2.2. Ứng dụng của viên nén nhiều lớp 7 1.2.3. Ưu nhược điểm 7 1.2.4. Phương pháp bào chế 7 1.2.5. Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp 8 1.3. Thuốc tác dụng kéo dài 11 1.3.1. Khái niệm 11 1.3.2. Ưu nhược điểm 11 1.3.3. Các hệ tác dụng kéo dài 11 1.3.4. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéodài 14 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1. Nguyên liệu, thiết bị 16 2.1.1. Nguyên liệu 16 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 16 2.2. Nội dung 17 2.3. Đối tượng nghiên cứu 17 2.4. Phương pháp nghiên cứu 17 2.4.1. Phương pháp bào chế 17 2.4.2. Phương pháp xây dựng đường chuẩn amoxicilin 19 2.4.2.1. Xác định bước sóng cực đại 19 2.4.2.2. Xác định mối quan hệ tuyến tính giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch amoxicilin 19 2.4.2.3. Khảo sát độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng amoxilin bằng đo quang 19 2.4.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên 20 2.4.3.1. Định lượng 20 2.4.3.2. Thử độ hòa tan 21 2.4.4. So sánh hai đồ thị giải phóng 22 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1. Quét phổ và xây dựng đường chuẩn 23 3.1.1. Quét phổ 23 3.1.2. Xây dựng đường chuẩn 23 3.1.3. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng amoxicilin bằng đo quang 24 3.3. Khảo sát sự giải phóng amoxicilin từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000mg 25 3.4. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố lên sự giải phóng của amoxicilin từ viên hai lớp 27 3.4.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại polyme trong lớp giải phóng kéo dài 27 3.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100LV trong lớp giải phóng kéo dài 28 3.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong lớp giải phóng kéo dài30 3.4.4. Khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp giải phóng kéo dài31 3.4.5. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ SSG trong lớp giải phóng ngay .32 3.4.6. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất trong hai lớp 33 3.4.7. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat trong lớp giải phóng ngay 36 3.4.8. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH 101 trong lớp giải phóng ngay 37 3.4.9. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Danh mục các ký hiệu và chữ viết tắt AT Amoxicilin trihydrat CCS : Natri croscarmellose CT : Công thức DC : Dược chất EC : Ethyl cellulose GP : Giải phóng GPKD : Giải phóng kéo dài HPC : Hydroxypropyl cellulose HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose HSTN : Hiệu suất tạo nang MC : Methylcellulose MCC : Cellulose vi tinh thể Na CMC : Natri carboxy methyl cellulose PVP : Polyvinyl pyrolidon SGOT : Glutamic oxaloacetic transaminase trong huyết thanh SKD : Sinh khả dụng SSG : Natri starch glycolat TD : Tá dược TDKMM : Tác dụng không mong muốn Danh mục các bảng Bảng Tên Trang 1 Một số chế phẩm có chứa amoxicilin trên thị trường 6 2 Các loại HPMC 13 3 Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm 16 4 Nồng độ amoxicilin trong dung dịch đệm pH 6,8 và mật độ quang tại bước sóng 272 nm. 23 5 Kết quả khảo sát độ đúng và độ lặp lại của phương pháp định lượng amoxicilin bằng đo quang 24 6 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát loại polyme 27 7 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV 29 8 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 30 9 Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat 31 10 Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ SSG 32 11 Các CT lớp dùng để khảo sát tỷ lệ dược chất giữa hai lớp 34 12 % GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ dược chất giữa hai lớp 34 13 Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat 36 14 Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 37 15 % GP DC của các CT khảo sát lực dập 38 Danh mục các hình ảnh, đồ thị Hình Tên Trang 1 Mô hình cấu tạo viên nhiều lớp 6 2 Mô hình các bước dập viên nén hai lớp 8 3 Mô hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hòa tan 12 4 Cấu trúc phân tử HPMC 13 5 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPN 17 6 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD 18 7 Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GP ngay 18 8 Phổ hấp thụ UV-VIS của dung dịch amoxicilin 100µg/ml trong đệm phosphat pH 6,8 trong khoảng bước sóng từ 200-400nm. 23 9 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ amoxicilin và độ hấp thụ của dung dịch tại bước sóng 272 nm 24 10 Đồ thị GP DC từ viên Augmentin SR 1000mg theo thời gian. 26 11 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát loại polyme 28 12 Đồ thị GP của các CT khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV trong lớp GPKD 29 13 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 trong lớp GPKD 30 14 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat trong lớp GPKD 32 15 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ SSG trong lớp GP ngay 33 16 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ DC giữa hai lớp 35 17 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat trong lớp GP ngay. 36 18 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 trong lớp GP ngay. 37 19 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát lực dập 39 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Nước ta thuộc vùng có khí hậu nhiệt đới nóng ẩm, bên cạnh đó làchất lượng cuộc sống chưa cao đã tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật và sự lan tràn của các bệnh nhiễm khuẩn. Và kháng sinh là một vũ khí quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn. Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm β- lactam, có phổ rộng, được sử dụng trong nhiều trường hợp nhiễm khuẩn như: nhiễm khuẩn đường hô hấp, nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, tiết niệu… Các biểu hiện của bệnh nhiễm khuẩn đa phần là cấp tính và gây không ít những phiền toái cho bệnh nhân. Vì vậy, việc thiết kế sao cho kháng sinh hấp thu ngay sau khi uống để giảm nhanh các triệu chứng là rất cần thiết. Nhưng mặt khác, nếu chỉ thiết kế dưới dạng giải phóng ngay thì với thuốc có thời gian bán thải nhìn chung là ngắn như kháng sinh lại rất khó đạt được nồng độ ổn định trong máu. Vì khi đó bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, dẫn đến khó tuân thủ và có thể gây ra kháng thuốc. Do đó, công thức bào chế đối với một chế phẩm chứa dược chất là kháng sinh để làmsao cho vừa giải phóng ngay, cho tác dụng nhanhvà vừa giải phóng kéo dài để duy trì tác dụng là thiết kế hợp lý. Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay” với mục tiêu: Xây dựng được công thức bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay. [...]... trình lên sự GP của amoxicilin từ viên nén hai lớp GPKD và GP ngay 2.3 Đối tượng nghiên cứu Viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Phương pháp bào chế Tiến hành bào chế 50 viên đối với mỗi công thức theo mô tả dưới đây:  Lớp giải phóng nhanh: dập thẳng - Cân các tá dược đã được rây qua rây 0,15mm và amoxicilin (dạng compact), trộn đều TD... Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài  Storm K.H và cộng sự [25] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp, có màng bao, chứa amoxicilin và acid clavulanic Tác giả khảo sát các tỷ lệ amoxicilin/ kali clavulanat trong viên, tỷ lệ amoxicilin trong hai lớp, lựa chọn các tá dược và tỷ lệ thích hợp cho CT Tác giả đề xuất một số CT đã nghiên cứu, trong đó có công thức chứa amoxicilin và acid... được nén dưới dạng viên có nhiều lớp hoặc dạng viên nén bên trong viên nén , trong đó viên nén bên trong là nhân, phần bên ngoài là vỏ [8] Tuy nhiên, trong nghiên cứu này sử dụng dạng bào chế là viên có hai lớp nên chỉ đưa ra một số thông tin về dạng viên này Hình 1 Mô hình cấu tạo viên nhiều lớp 7 1.2.2 Ứng dụng của viên nén nhiều lớp - Trong các liệu pháp điều trị phối hợp - Đưa liều ban đầu và liều... nhanh, dẫn đến giải phóng nhanh DC Lớp còn lại là lớp GPKD có chứa gôm xanthan Polyme này có khả năng trương nở tạo lớp gel có độ nhớt cao, do đó làm chậm và kiểm soát quá trình giải phóng dược chất Một nghiên cứu chỉ ra rằng: amoxicilin dạng muối natri khi kết hợp với acid hữu cơ (acid citric) cũng có khả năng kéo dài sự giải phóng của amoxicilin Hai yếu tố này giúp viên đối chiếu kéo dài giải phóng tới... từng lớp không chính xác - Có thể xảy ra nhiễm chéo giữa hai lớp [24], [29] 1.2.4 Phương pháp bào chế: Giống như viên nén thông thường, viên nhiều lớp cũng có thể được bào chế bằng 3 phương pháp: dập thẳng, tạo hạt khô và tạo hạt ướt, được tiến hành qua các bước được mô tả trong hình 2 8 Hình 2: Mô hình các bước dập viên nén hai lớp Trong đó: a: Đưa lớp thứ nhất vào cối d: Đưa tiếp lớp thứ hai vào... [7] nghiên cứubào chế viên nén paracetamol hai lớp GP nhanh và GPKD, được so sánh với viên đối chiếu Tylenol .Lớp GPKD được khảo sát sử dụng hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) K4M ở các tỷ lệ 5, 10, 15, 20, 25% Kết quả cho thấy viên chứa 10% polyme cho DC GP hết sau 2 giờ, gần với mô hình giải phóng của viên đối chiếu Sử dụng 2% natri starch glycolat (SSG) trong lớp giải phóng nhanh cho DC giải phóng. .. chất giải phóng sau mẫu thứ n: Mn = (mg) • % amoxicilin giải phóng: 100% Trong đó: Cn, Dn: nồng độ amoxicilin, độ hấp thụ của dung dịch rút tại thời điểm n Mn, Hnlà lượng amoxicilin và % amoxicilin đã GP tính đến thời điểm n Cch, Dch: nồng độ và độ hấp thụ của dung dịch amoxicilin chuẩn HL là hàm lượng amoxicilin trong viên viên nén mv là khối lượng viên 2.4.4 So sánh hai đồ thị giải phóng So sánh hai. .. lớp thứ nhất vào cối d: Đưa tiếp lớp thứ hai vào cối b: Nén sơ bộ lớp thứ nhất e: Nén viên c: Nâng chày trên f: Giải nén, đẩy viên ra khỏi cối 1.2.5 Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp Đã có nhiều nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp, với nhiều mục đích và phương pháp khác nhau Dưới đây là một số ví dụ  Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp chỉ chứa một DC: thường được thiết kế với mục đích... ban đầu và liều kéo dài của một DC hoặc nhiều DC khác nhau - Bào chế viên nổi hai lớp, trong đó một lớp là lớp nổi, lớp còn lại chứa DC - Dùng để đưa hai thuốc có chương trình giải phóng (GP) khác nhau [29] 1.2.3 Ưu nhược điểm Viên nhiều lớp có một số ưu nhược điểm so với viên nén thông thường Ưu điểm  - Phân tách các thành phần tương kỵ - Tạo ra chế phẩm có tác dụng lặp lại: một lớp chứa liều ban... sau 5 phút, phù hợp với viên đối chiếu Viên cũng được khảo sát lực dập và phương pháp bào chế Kết quả khi lớp thứ nhất được dập sơ bộ với lực 0,5 tấn, toàn bộ viên được dập lực 3 tấn cho đồ thị giải phóng gần viên đối chiếu nhất Mặt khác lớp GPKD được khảo sát sử dụng hai phương pháp bào chế là dập thẳng và tạo hạt ướt Kết quả phương pháp tạo hạt ướt cho DC giải phóng chậm hơn và hệ số f2thấp hơn phương . Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay với mục tiêu: Xây dựng được công thức bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng. DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGUYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng. ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGUYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ GIẢI PHÓNG NGAY KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ