Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay

Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ SSG trong lớp giải phóng ngay .... 1 Mô hình cấu tạo viên nhiều lớp 6 9 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ amoxicilin và độ 17 Đồ thị GP DC của các

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUY ỄN THỊ NGUYÊN

NGHIÊN C ỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI L ỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ GI ẢI PHÓNG NGAY

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

NGUY ỄN THỊ NGUYÊN

NGHIÊN C ỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI L ỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG KÉO DÀI VÀ GI ẢI PHÓNG NGAY

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

TS Nguy ễn Ngọc Chiến Nơi thực hiện:

1 Bộ môn công nghiệp Dược

2 Vi ện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành tới:

TS Nguy ễn Ngọc Chiến ThS Nguyễn Hạnh Thủy

Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp

Em cũng xin chân thành cảm ơn:

Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường

Các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Công nghiệp Dược, bộ môn Bào chế đã giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất để em có thể hoàn được khóa luận

Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn khích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội ngày 17 tháng 05 năm 2013

Sinh viên

Nguy ễn Thị Nguyên

Danh mục các hình ảnh, đồ thị

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2

1.1 Đại cương về amoxicilin 2

1.1.1 Công thức hóa học 2

1.1.2 Tính chất vật lý 2

1.1.3 Tính chất hóa học 3

1.1.4 Phương pháp định lượng 3

1.1.5 Dược động học 3

1.1.6 Cơ chế tác dụng 3

1.1.7 Phổ tác dụng 3

1.1.8 Chỉ định 4

1.1.9 Chống chỉ định 4

1.1.10 Tác dụng không mong muốn 4

1.1.11 Liều dùng, cách dùng 5

1.1.12 Thận trọng 5

1.1.13 Tương tác thuốc 5

1.1.14 Một số chế phẩm chứa amoxicilin trên thị trường 5

1.2 Đại cương về viên nén nhiều lớp 6

1.2.1 Khái niệm 6

1.2.2 Ứng dụng của viên nén nhiều lớp 7

1.2.3 Ưu nhược điểm 7

1.2.4 Phương pháp bào chế 7

1.2.5 Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp 8

1.3 Thuốc tác dụng kéo dài 11

1.3.1 Khái niệm 11

1.3.4 Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéodài 14

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16

2.1 Nguyên liệu, thiết bị 16

2.1.1 Nguyên liệu 16

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 16

2.2 Nội dung 17

2.3 Đối tượng nghiên cứu 17

2.4 Phương pháp nghiên cứu 17

2.4.1 Phương pháp bào chế 17

2.4.2 Phương pháp xây dựng đường chuẩn amoxicilin 19

2.4.2.1 Xác định bước sóng cực đại 19

2.4.2.2 Xác định mối quan hệ tuyến tính giữa độ hấp thụ và nồng độ dung dịch amoxicilin 19

2.4.2.3 Khảo sát độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng amoxilin bằng đo quang 19

2.4.3 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên 20

2.4.3.1 Định lượng 20

2.4.3.2 Thử độ hòa tan 21

2.4.4 So sánh hai đồ thị giải phóng 22

CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23

3.1 Quét phổ và xây dựng đường chuẩn 23

3.1.1 Quét phổ 23

3.1.2 Xây dựng đường chuẩn 23

3.1.3 Độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng amoxicilin bằng đo quang 24

hai lớp 27 3.4.1 Khảo sát ảnh hưởng của loại polyme trong lớp giải phóng kéo dài 27 3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100LV trong lớp giải phóng kéo dài 28 3.4.3 Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong lớp giải phóng kéo dài30 3.4.4 Khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp giải phóng kéo dài31 3.4.5 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ SSG trong lớp giải phóng ngay 32 3.4.6 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất trong hai lớp 33 3.4.7 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat trong lớp giải phóng ngay 36 3.4.8 Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH 101 trong lớp giải phóng ngay 37 3.4.9 Khảo sát ảnh hưởng của lực dập 38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 40

2 Các loại HPMC 13

1 Mô hình cấu tạo viên nhiều lớp 6

9 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ amoxicilin và độ

17 Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat trong

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nước ta thuộc vùng có khí hậu nhiệt đới nóng ẩm, bên cạnh đó làchất lượng cuộc sống chưa cao đã tạo điều kiện thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật và sự lan tràn của các bệnh nhiễm khuẩn Và kháng sinh là một vũ khí quan trọng trong điều trị nhiễm khuẩn

Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp thuộc nhóm β- lactam, có phổ rộng, được sử dụng trong nhiều trường hợp nhiễm khuẩn như: nhiễm khuẩn đường

hô hấp, nhiễm khuẩn đường tiêu hóa, tiết niệu…

Các biểu hiện của bệnh nhiễm khuẩn đa phần là cấp tính và gây không ít những phiền toái cho bệnh nhân Vì vậy, việc thiết kế sao cho kháng sinh hấp thu ngay sau khi uống để giảm nhanh các triệu chứng là rất cần thiết Nhưng mặt khác, nếu chỉ thiết kế dưới dạng giải phóng ngay thì với thuốc có thời gian bán thải nhìn chung là ngắn như kháng sinh lại rất khó đạt được nồng độ ổn định trong máu Vì khi đó bệnh nhân phải dùng thuốc nhiều lần trong ngày, dẫn đến khó tuân thủ và có thể gây ra kháng thuốc Do đó, công thức bào chế đối với một chế phẩm chứa dược chất là kháng sinh để làmsao cho vừa giải phóng ngay, cho tác dụng nhanhvà vừa giải phóng kéo dài để duy trì tác dụng là thiết kế hợp lý

Vì vậy, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp

amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay” với mục tiêu:

Xây dựng được công thức bào chế viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về amoxicilin

Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm aminobenzylpenicilin

Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngoài ra có thể sử dụng cả dạng khan và dạng muối natri [3]

Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact

1.1.1 Công thức hóa học:(dạng amoxicilin trihydrat)

- Công thức phân tử: C16H19N3O5S 3H2O

- Khối lượng phân tử: 419,4

- Tên khoa học:Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 –

azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic [3]

1.1.3 Tính chất hóa học

- Tính chất của amino acid

• Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng

• Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling)

- Bị phân hủy nhanh ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [3]

- Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/ml trong nước có pH: 3,5 – 5,5 Dung

dịch 10% trong nước của amoxicilin dạng muối natri có pH 8-10[14]

- Thời gian bán thải1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận(khoảng 7 - 20 giờ)

- Thải trừ chủ yếu qua thận (80%) [2], [6], [14]

- Với vi khuẩn Gram dương: các liên cầu, tụ cầu không sinh β – lactamase

- Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, H pylori, Streptococcus

pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilusinfluenzae, E coli,Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella spp

- Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh enzym này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các

Klebsiella và Enterobacter Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế

β – lactamase như acid clavulanic và sulbactam

vi khuẩn đường ruột (E coli, Salmonella typhi, Shigella, Klebsiella, Enterobacter,

- Nhiễm khuẩn da, cơ do vi khuẩn nhạy cảm [2], [6]

 Theo khuyến cáo của GlaxoSmithKline: dạng viên giải phóng kéo dài

(GPKD) chứa amoxicilin 1000mg (Augmentin XR) chỉ nên sử dụng trong 2 trường hợp: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng và viêm xoang cấp do vi khuẩn đã xác định hoặc nghi ngờ là do tác nhân gây bệnh có sinh β-lactamase Trường hợp tác nhân gây ra hai bệnh này là phế cầu, chỉ cần điều trị bằng amoxicilin Trường hợp tác nhân có thêm chủng sinh β-lactamase thì mới dùng loại phối hợp với acid clavulanic [10]

1.1.9 Chống chỉ định

Người bệnh có tiền sử dị ứng với bất kỳ loại penicilin nào [6]

1.1.10 Tác dụng không mong muốn(TDKMM)

- Thường gặp nhất là ngoại ban (3 – 10%)

- Ít gặp hơn là tác dụng trên tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy; và phản ứng quá mẫn: ban đỏ, mày đay, hội chứng Stevens - Johnson

- Hiếm gặp là biểu hiện trên gan: tăng nhẹ SGOT; trên thần kinh trung ương:

kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn; trên máu: thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa acid [6]

 Liều khuyến cáo của GlaxoSmithKline với dạng GPKD hàm lượng 1000mg

- Viêm xoang cấp do vi khuẩn: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 10 ngày

- Viêm phổi mắc phải tại cộng đồng: 2 viên/lần x 2 lần/ngày x 7-10 ngày [10]

1.1.12 Thận trọng

- Theo dõi định kỳ chức năng gan thận trong suốt quá trình trị dài ngày

- Kiểm tra tiền sử dị ứng, phát hiện và xử lý các phản ứng quá mẫn

- Thận trọng với phụ nữ có thai và đang cho con bú [6]

1.1.13 Tương tác thuốc

- Nifedipin làm tăng hấp thu amoxicilin

- Alopurinol làm tăng khả năng phát ban của amoxicilin

- Probenecid làm giảm thải trừ amoxicilin

- Đối kháng với các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin

- Làm giảm thải trừ methotrexat qua thận, gây độc hoặc gây suy thận

- Tỷ lệ xuất hiện viêm gan và vàng da ứ mật cao hơn khi dùng amoxicilin phối hợp với acid clavulanic [6], [14]

1.1.14 Một số chế phẩm chứa amoxicilin trên thị trường

Bảng 1: Một số chế phẩm có chứa amoxicilin trên thị trường

Viên nén GPKD

Bột pha hỗn dịch

Amoxicillin

chewable tablet

Ranbaxy Pharmaceuticals, US

1.2 Đại cương về viên nén nhiều lớp

1.2.1 Khái niệm:

- Là dạng thuốc rắn có chứa dược chất (DC) được nén dưới dạng viên có nhiều lớp hoặc dạng “viên nén bên trong viên nén”, trong đó viên nén bên trong là nhân, phần bên ngoài là vỏ [8] Tuy nhiên, trong nghiên cứu này sử dụng dạng bào chế là viên có hai lớp nên chỉ đưa ra một số thông tin về dạng viên này

Hình 1 Mô hình cấu tạo viên nhiều lớp

1.2.2 Ứng dụng của viên nén nhiều lớp

- Trong các liệu pháp điều trị phối hợp

- Đưa liều ban đầu và liều kéo dài của một DC hoặc nhiều DC khác nhau

- Bào chế viên nổi hai lớp, trong đó một lớp là lớp nổi, lớp còn lại chứa DC

- Dùng để đưa hai thuốc có chương trình giải phóng (GP) khác nhau [29]

1.2.3 Ưu nhược điểm

Viên nhiều lớp có một số ưu nhược điểm so với viên nén thông thường

 Ưu điểm

- Phân tách các thành phần tương kỵ

- Tạo ra chế phẩm có tác dụng lặp lại: một lớp chứa liều ban đầu sẽ rã nhanh trong dạ dày, lớp còn lại không rã trong dạ dày nhưng giải phóng trong ruột

nhiều DC khác nhau, thường là một lớp GP ngay và một lớp GPKD

- Giảm số thuốc phải dùng trong một lần, tăng sự tuân thủ của bệnh nhân, nên nâng cao hiệu quả điều trị [24], [29]

 Nhược điểm

- Thiết bị dập viên phức tạp và đắt tiền

- Có thể không đạt độ cứng, các lớp tách nhau

- Kiểm soát khối lượng của từng lớp không chính xác

- Có thể xảy ra nhiễm chéo giữa hai lớp [24], [29]

1.2.4 Phương pháp bào chế:

Giống như viên nén thông thường, viên nhiều lớp cũng có thể được bào chế bằng 3 phương pháp: dập thẳng, tạo hạt khô và tạo hạt ướt, được tiến hành qua các bước được mô tả trong hình 2

Hình 2: Mô hình các bước dập viên nén hai lớp

Trong đó:

1.2.5 Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp

Đã có nhiều nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp, với nhiều mục đích và phương pháp khác nhau Dưới đây là một số ví dụ

 Nghiên cứu liên quan đến viên nhiều lớp chỉ chứa một DC: thường được thiết kế với mục đích tạo ra nhiều kiểu GP khác nhau, đáp ứng yêu cầu điều trị

 Lê Thu Hương [7] nghiên cứubào chế viên nén paracetamol hai lớp GP nhanh và GPKD, được so sánh với viên đối chiếu Tylenol.Lớp GPKD được khảo sát sử dụng hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) K4M ở các tỷ lệ 5, 10, 15, 20, 25% Kết quả cho thấy viên chứa 10% polyme cho DC GP hết sau 2 giờ, gần với

mô hình giải phóng của viên đối chiếu Sử dụng 2% natri starch glycolat (SSG) trong lớp giải phóng nhanh cho DC giải phóng > 50% sau 5 phút, phù hợp với viên đối chiếu Viên cũng được khảo sát lực dập và phương pháp bào chế Kết quả khi lớp thứ nhất được dập sơ bộ với lực 0,5 tấn, toàn bộ viên được dập lực 3 tấn cho đồ thị giải phóng gần viên đối chiếu nhất Mặt khác lớp GPKD được khảo sát sử dụng hai phương pháp bào chế là dập thẳng và tạo hạt ướt Kết quả phương pháp tạo hạt ướt cho DC giải phóng chậm hơn và hệ số f2thấp hơn phương pháp dập thẳng

 Chandira R.M và cộng sự [9] nghiên cứu công thức và đánh giá viên nổi hai lớp chứa metformin hydroclorid Lớp GP nhanh chứa metformin hàm lượng 125mg,

được khảo sát tỷ lệ SSG Dùng 9% SSG cho lớp rã hết trong 1,45 phút, và được dùng để tiếp tục phối hợp với lớp GPKD Lớp GPKD chứa 375mg DC, sử dụng TD sủi bọt là NaHCO3 và acid citric, được khảo sát ảnh hưởng của hai polyme là

ảnh hưởng đến thời gian tiền nổi, còn lượng polyme ảnh hưởng đến thời gian nổi của viên Công thức (CT) lớp GPKD chứa HPMC K4M và HPMC K100M tỷ lệ 4:1, 8% NaHCO3, 2% acid citric cho viên có thời gian tiền nổi ngắn nhất, thời gian nổi dài nhất, % giải phóng tốt nhất (98,59%)

 Patel V.M và cộng sự [19] nghiên cứu viên hai lớp kết dính niêm mạc miệng chứa propanolol hydroclorid Lớp thứ nhất có chứa DC, polyme kết dính và một số

TD khác Lớp còn lại chỉ chứa ethyl cellulose (EC), là lớp không thấm nước, ngăn cản DC khuếch tán theo nhiều hướng Nghiên cứu khảo sát các tỷ lệ phối hợp của hai polyme kết dính là natri alginat và Carbopol 934P Kết quả viên chứa natri alginat và Carbopol với tỷ lệ 5:1 có lớn nhất và viên không rã trong 12 giờ Chỉ số trương nở của viên tỷ lệ thuận với lượng alginat và tỷ lệ nghịch với lượng Carbopol

CT tối ưu có chứa tỷ lệ alginat và Carbopol là 3:1cho viên kết dính tốt nhất, kéo dài việc thấm thuốc qua niêm mạc và không gây kích ứng niêm mạc

hợp các thuốc với nhiều chương trình GP khác nhau

 Jaber A.Kh.B.[12] đã nghiên cứu ảnh hưởng của acid stearic đến độ ổn định

và độ hòa tan của viên nhai 3 lớp phối hợp amoxicilin và acid clavulanic Các

CTđược khảo sát gồm: CT1 là viên dập bao có 3 lớp: nhân chứa acid clavulanic, lớp giữa chứa acid stearic, lớp ngoài là amoxicilin CT2 tương tự CT1,thay acid stearic

bằng Avicel Viên đối chiếu là các chế phẩm trên thị trường có thành phần tương tự như trên nhưng là viên một lớp Nghiên cứu cho thấy acid stearic đóng vai trò như màng bao sơ nước tránh tác động của ẩm lên acid clavulanic Khảo sát độ ổn định ở

độ ẩm 45% và 96% của các CT cho thấy tại cùng thời điểm CT1 cho hàm lượng acid clavulanic còn lại là cao nhất

 Modi F.P và cộng sự [15] nghiên cứu viên hai lớp chứa artesunat và

amodiaquin điều trị sốt rét Viên được thiết kế GP ngay, tạo hai lớp để tránh tương

kỵ giữa các DC và được bao phim để tránh tác động của ẩm Lớp chứa artesunat được khảo sát tỷ lệ natri croscarmellose (CCS) và CaCO3sử dụng phần mềm tối ưu, cho công thức có độ bở nhỏ nhất và khả năng giải phóng DC lớn nhất chứa 2% CCS, 20% CaCO3 Lớp amodiaquin được khảo sát loại TD dính, loại cellulose vi tinh thể (MCC), tỷ lệ Aerosil đến độ mài mòn, độ trơn chảy, % GP DC Được CT tốt nhất chứa 2% PVP K30, MCC (Avicel), Aerosil 1,5% Ngoài ra, tác giả còn khảo sát tối ưu các thông số quá trình bao: tốc độ thổi gió, nhiệt độ đầu vào nhờ phần mềm tối ưu hóa

 Nagaraju R và cộng sự [16] nghiên cứu CT và đánh giá viên nén hai lớp GPKD chứa salbutamol và theophylin Lớp GP ngay chứa salbutamol, lớp GPKD chứa đồng thời salbutamol và theophylin Yêu cầu: theophylin GP từ 3 – 15% trong giờ đầu và không dưới 80% sau 8 giờ, salbutamol GP khoảng 50% trong giờ đầu và hết sau 8 giờ Lớp GPKD được khảo sát các tỷ lệ khác nhau của các polyme như HPMC K4M, HPMC K100M, gôm xanthan, EC và hydroxypropyl methylcellulose phtalat (HPMC-P) và tỷ lệ CCS Lớp GP ngay được khảo sát tỷ lệ HPMC K4M và

tỷ lệ tinh bột Kết quả CT chứa khoảng 18% HPMC-P, 0,5% CCS trong lớp GPKD

và 50% HPMC K4M, 25% tinh bột trong lớp GP ngay cho viên đạt yêu cầu

 Vedhavathi S.V [29] khảo sát ảnh hưởng của một số loại tá dược tới viên hai lớp điều trị tăng đường huyết có chứa metformin và acarbose Lớp GPKD có chứa

metformin bào chế bằng phương pháp tạo hạt ướt với PVP K30 và được khảo sát ảnh hưởng của loại và tỷ lệ các polyme Lớp GP nhanh chứa acarbose được dập thẳng và khảo sát ảnh hưởng của TD rã Kết quả công thức tốt nhất có lớp GPKD: 5,9% HPMC K4M, 23,66 % natri carboxymethyl cellulose (Na CMC), và thêm

cellulose (L-HPC), và 3% CCS

1.3 Thuốc tác dụng kéo dài

1.3.1 Khái niệm

và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu, trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [1]

1.3.2 Ưu nhược điểm

trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được

• Là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao Khi uống, quá trình GP DC trong đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố, nên sự sai sót trong kỹ thuật bào chế và sự thay đổi sinh học của bệnh nhân có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng

• Không phải dược chất nào cũng chế được dưới dạng GPKD [1]

1.3.3 Các hệ tác dụng kéo dài

- Hệ màng bao: màng bao khuếch tán, màng bao hòa tan

- Hệ thẩm thấu

- Nhựa trao đổi ion

- Hệ cốt: cốt khuếch tán, cốt hòa tan (cốt thân nước) và cốt ăn mòn [1], [18]

Cốt hòa tan

- Cấu tạo: dược chất được phân tán trong một polyme thân nước đóng vai trò như một cốt mang thuốc Cơ chế giải phóng DC từ cốt hòa tan:

• Cốt thấm nước và hòa tan DC trên bề mặt cốt

• Polyme trương nở tạo hàng rào gel kiểm soát giải phóng

• Môi trường khuếch tán qua gel, thấm vào cốt, hòa tan DC và cốt

• Cuối cùng DC được khuếch tán qua gel ra môi trường bên ngoài

Hình 3:Mô hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hòa tan

 Sự giải phóng DC chủ yếu phụ thuộc bản chất polyme và tỷ lệ DC – TD

- Phương pháp bào chế: dập thẳng, tạo hạt ướt, tạo hạt khô

• Ưu điểm: lực dập ít ảnh hưởng đến giải phóng DC

• Nhược điểm: khó đạt giải phóng theo dược động học bậc 0, bị ảnh hưởng bởi pH và hệ enzym đường tiêu hóa [1]

- Các polyme tạo cốt: là các tá dược có phân tử lượng lớn trương nở và hòa tan trong nước, gồm:

vào các nhóm thế trên khung cellulose mà có các dẫn xuất với các đặc tính khác

nhau Dưới đây trình bày một số đặc điểm của HPMC

• Khả năng hydat hóa và tạo gel tăng theo chiều loại F < loại E < loại K

• Mỗi loại HPMC lại được chia ra thành nhiều loại nhỏ hơn phụ thuộc vào độ nhớt của dung dịch tạo ra Ví dụ: HPMC loại K được chia ra K100LV, K4M, K15M, K100M, theo chiều này độ nhớt tăng dần

• Tan trong nước lạnh, trương nở tạo dung dịch nhớt,khó tan trong nước nóng

1.3.4 Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài.

 Storm K.H và cộng sự [25] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp, có màng bao, chứa amoxicilin và acid clavulanic Tác giả khảo sát các tỷ lệ amoxicilin/kali clavulanat trong viên, tỷ lệ amoxicilin trong hai lớp, lựa chọn các tá dược và tỷ lệ thích hợp cho CT Tác giả đề xuất một số CT đã nghiên cứu, trong đó có công thức chứa amoxicilin và acid clavulanic hàm lượng lần lượt là 1000mg và 62,5mg Lớp

GP ngay có khối lượng 900mg chứa kali clavulanat (tương đương với 62,5mg acid clavulanic) và amoxicilin trihydrat (tương đương 562,5mg amoxicilin), TD siêu rãSSG với tỷ lệ 2% Lớp GPKD có khối lượng 700mg chứa amoxicilin ở dạng muối natri (tương đương 437,5mg amoxicilin), sử dụng gôm xanthan (2%) và acid citric (11%) giúp kéo dài GP dược chất Cả hai lớp được bào chế bằng phương pháp tạo

hạt khô Viên sau đó được bao, với TD tạo màng là HPMC phối hợp loại 6 cps và

15 cps, chất hóa dẻo polyethylen glycol (PEG)

 Sahasathian T và cộng sự [22] đã khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố đến hiệu suất tạo nang (HSTN), khả năng nổi, kết dính, % giải phóng DC của nang alginat nổi, kết dính, GPKD chứa amoxicilin Nghiên cứu chỉ ra:tạo nang bằng dung dịch amoxicilin trong alginat cho HSTN cao hơn dạng hỗn dịch, nang được bao với chitosan cho HSTN cao hơn khi không bao Sự có mặt của gelatin trong nang và nồng độ chitosan cao (1%) cũng làm tăng HSTN tuy nhiên làm cho nang không cầu Nang được bao chitosan thì nổi tốt, tốt nhất khi nồng độ chitosan là 0,5% Gelatin làm giảm khả năng nổi Tăng lượng amoxicilin không ảnh hưởng đến khả năng nổi nhưng làm giảm độ kết dính của nang CT tốt nhất dùng chitosan 0,5 %, không có gelatin có thể kéo dài GP dược chất tới 6 giờ trong dịch vị

 Tokumura T và cộng sự [27] đã khảo sátảnh hưởng của thành phần, phương pháp bào chế tới thới gian nổi và khả năng GP của amoxicilin từ viên nén nổi trong

dạ dày Viên chứa amoxicilin, acid citric (17,2mg), NaHCO3 (22,8mg) và HPC-H

để đảm bảo khối lượng viên là 300mg Khi thử độ hòa tan, viên chứa 5mg DC GP được khoảng 45%, giữ được hình dạng và vẫn nổi trên bề mặt môi trường hòa tan sau 6 giờ Khi DC tăng, thời gian nổi của viên giảm, viên bị phá vỡ cấu trúc, độ hòa

tan tăng Để cải thiện, tác giả tiến hành bao viên chứa 50mg và 100mg DC với dung dịch HPC-H 2% trong ethanol Kết quả viên chứa 50mg DC giữ nguyên hình dạng

và vẫn nổi sau 24 giờ, viên chứa 100mg DC bị mất cấu trúc viên, thời gian nổi ngắn Tác giả tiếp tục khắc phục bằng cách tạo hạt có kích thước 300-500µm của amoxicilin với HPC-L, trộn với TD đã nêu trên, dập viên rồi bao bằng HPC-H 2% Kết quả viên nổi, giữ nguyên hình dạng, dược chất GP được khoảng 70% sau 24 giờ

 Songsurang K và cộng sự [23] đã nghiên cứu ảnh hưởng của EC, chitosan

và β-cyclodextrin đến độ hòa tan và một số đặc tính lý hóa của viên nén GPKD chứa amoxicilin DC được tạo hạt với EC, hạt được phân ra ba nhóm kích thước:

<75, 75-100, >100µm, rồi trộn với chitosan và các TD khác, dập viên và đánh giá

độ hòa tan Kết quả cho thấy EC ít ảnh hưởng tới giải phóng DC nhưng sử dụng hạt

có kích thước 75-100µm giúp DC GP kéo dài hơn Ba tỷ lệ DC và EC được khảo sát là 1:2, 1:1 và 2:1 cho độ hòa tan khác biệt không lớn, tuy nhiên tỷ lệ 1:1 cho GP tốt nhất được sử dụng để tiếp tục khảo sát Khảo sát chitosan dùng riêng hoặc phối hợp với β-cyclodextrinvới các tỷ lệ khác nhau cho kết luận β-cyclodextrin không giúp kéo dài GP đối với amoxicilin

 Ranade A.N và cộng sự [20] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của polyme và

TD sủi bọt đến thời gian tiền nổi, thời gian nổi, khả năng GP DC và một số đặc tính

lý hóa khác của viên nổi hai lớp chứa amoxicilin và bột Aloe vera Lớp chứa Aloe

vera được giữ cố định và khảo sát ảnh hưởng của TD lên lớp amoxicilin Hai polyme HPMC K4M và HPMC K100M được khảo sát ở các tỷ lệ 90:10, 85:15, 80:20, 70:30 Tá dược sủi bọt gồm NaHCO3 và acid citric được khảo sát ở các tỷ lệ 3:1 và 4:1 Ngoài ra, tỷ lệ giữa polyme và TD sủi bọt cũng được nghiên cứu Kết quả cho thấy viên chứa tỷ lệ 85:15 của HPMC K4M và HPMC K100M cùng với tỷ

lệ các TD sủi bọt là 4:1 cho viên có thời gian tiền nổi là 25±2 giây, thời gian nổi trên 8 giờ và amoxicilin giải phóng được 97% sau 8 giờ là CT tốt nhất

CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG

PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 3: Các nguyên liệu sử dụng trong quá trình thực nghiệm

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu

- Cân phân tíchSartorius TE 3102S (Đức)

- Cân kĩ thuật Sartorius TE 3102S (Đức)

- Máy đo quang Hitachi U-1900 (Nhật Bản)

- Hệ thống máy HPLC Agilent Technologies 1260 Infinitive (Mỹ)

- Máy đo pH Sartorius TE 412 (Đức)

- Chậu siêu âm Ultrasonic LC 60H, bình định mức, rây, pipet

- Khảo sát ảnh hưởng của một số thông số quy trình lên sự GP của amoxicilin

từ viên nén hai lớp GPKD và GP ngay

2.3 Đối tượng nghiên cứu

Viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài và giải phóng ngay

2.4 Phương pháp nghiên cứu

Hình 5: S ơ đồ quy trình bào chế lớp GP ngay

 Lớp giải phóng kéo dài: tạo hạt khô, dập thẳng

công thức):rây qua rây 0,15mm Thêm amoxicilin (dạng compact), trộn đều

- Dập viên to

- Đập vỡ viên tạo hạt

- Sửa hạt qua rây 1mm

- Trộn đều hạt vớilượng magnesi stearat còn lại trong công thức đã được rây qua rây 0,15mm

Hình 6: S ơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD

 Phối hợp hai lớp

- Sử dụng chày cối caplet kích thước 23mm x 11mm, lực dập thích hợp để được viên

có độ cứng 15 kP (hoặc 10 và 20 kP với 2 CT khảo sát ảnh hưởng của lực dập)

- Lớp GPKD có khối lượng từ 679-800mg được đưa vào cối, nén sơ bộ

- Thêm lớp GP ngay có khối lượng từ 590,7-750mg, dập thành viên hoàn chỉnh

- Để viên ổn định trong 24 giờ trước khi đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên

Hình 7: Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GP ngay

Polyme, TD độn, Aerosil,

magnesi stearat (50%

Dập viên to

Đập vỡ viên tạo hạt Sửa hạt qua rây 1mm

2.4.2 Phương pháp xây dựng đường chuẩn amoxicilin

2.4.2.1 Xác định bước sóng cực đại (λmax)

Dung dịch chuẩn amoxicilin 100µg/ml trong đệm phosphat pH 6,8 được quét phổ hấp thụ UV-VIS trong dải bước sóng 200-400 nm Xác định được bước sóng

mà tại đó có đỉnh cực đại hấp thụ (λmax)

2.4.2.2 Xác định mối quan hệ tuyến tính giữa độ hấp thụ và nồng độ amoxicilin

thêm 80ml đệm phosphat pH 6,8, siêu âm 15 phút, bổ sung vừa đủ 100ml bằng đệm được dung dịch gốc 1000µg/ml

nồng độ 50, 100, 150, 200, 250, 300µg /ml

- Đo độ hấp thụ (D) của các dung dịch trên tại λmax

- Xây dựng phương trình hồi quy tuyến tính, vẽ đồ thị tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ dược chất [11], [26]

2.4.2.3 Khảo sát độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng amoxicilin bằng đo quang

 Độ đúng: khảo sát ảnh hưởng của các thành phần còn lại trong công thức lên độ hấp thụ của amoxicilin trong dịch định lượng hay thử hòa tan Nguyên tắc là thêm chính xác một lượng chất chuẩn đã biết nồng độ vào hỗn dịch chứa các tá dược trong viên sao cho nồng độ DC nằm trong khoảng tuyến tính, đem lọc, ta thu được mẫu thử Tiến hành đo quang ở λmax, dựa vào độ hấp thụ của dung dịch chuẩn và dung dịch thử mà tính được lượng DC tìm thấy trong mẫu thử

 Độ chính xác (độ lặp lại): là mức độ thống nhất của các kết quả thử riêng biệt theo quy trình thử nghiệm được áp dụng lặp lại trên cùng mẫu, được đánh giá bằng độ lệch chuẩn tương đối RSD của 6 phép thử song song

- Tiến hành:

 Mẫu chuẩn: dung dịch amoxicilin 150µg/ml trong đệm phosphat pH 6,8

 Hỗn dịch TD: cân các thành phần trong CT (với lượng tương ứng trong viên) ngoại trừ amoxicilin,phân tán vào 1000ml đệm phosphat pH 6,8

 Mẫu thử:

Mẫu 1: thêm vào bình định mức 100ml với 10ml dung dịch amoxicilin chuẩn

1mg/ml trong đệm phosphat pH 6,8 (tương đương 10mg amoxicilin chuẩn), thêm 20ml hỗn dịch tá dược, bổ sung đệm phosphat pH 6,8 vừa đủ (hỗn dịch tá dược được pha loãng theo đúng tỷ lệ khi định lượng và thử hòa tan) Lọc, ta thu được dung dịch amoxicilin trong dung dịch tá dược có nồng độ 100µg/ml

Mẫu 2: làm tương tự mẫu 1 để thu được dung dịch amoxicilin 150µg/ml

Mẫu 3: làm tương tự mẫu 1 để thu được dung dịch amoxicilin 200µg/ml

Mỗi mẫu được pha lại 6 lần và đem đo quang ở bước sóng 272nm

2.4.3 Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên

2.4.3.1 Định lượng

dựa vào nồng độ mẫu chuẩn để tính nồng độ mẫu thử, từ đó suy ra hàm lượng dược chất trong viên

- Mẫu chuẩn: dung dịch amoxicilin 200µg/ml trong đệm 6,8 (pha như mục 2.4.2.2)

- Mẫu thử: cân 10 viên, tính khối lượng trung bình, nghiền thành bột mịn, cân chính xác lượng bột tương ứng với khoảng 100mg amoxicilin, cho vào bình định mức,thêm 80 ml đệm phosphat pH 6,8, siêu âm 15 phút, bổ sung vừa đủ 100ml, lọc

và bỏ 20ml dịch lọc đầu Pha loãng dịch lọc thu bằng đệm được để có dung dịch 200µg/ml

- Tính kết quả:

Cth = Cch