NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2014 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Lê Đình Quang ThS. Nguyễn Hạnh Thủy Nơi thực hiện: 1. Bộ môn Công Nghiệp Dược 2. Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI – 2014 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: ThS. Lê Đình Quang ThS. Nguyễn Hạnh Thủy PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Bào chế, Bộ môn Hóa phân tích đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn. Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn luôn kích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2014 Sinh viên Lê Thị Hằng MỤC LỤC Danh mục các chữ viết tắt Danh mục các bảng Danh mục các hình ảnh, đồ thị ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về amoxicilin 2 1.1.1. Công thức hóa học 2 1.1.2. Tính chất lý, hóa 2 1.1.3. Dược động học 3 1.1.4. Cơ chế tác dụng 3 1.1.5. Phổ tác dụng 3 1.1.6. Chỉ định 3 1.1.7. Chống chỉ định 4 1.1.8. Tác dụng không mong muốn 4 1.1.9. Liều dùng, cách dùng 4 1.2. Acid clavulanic 4 1.2.1. Công thức hóa học 4 1.2.2. Tính chất vật lý 5 1.2.3. Dược động học 5 1.2.4. Cơ chế tác dụng 5 1.2.5. Chỉ định 6 1.2.6. Chống chỉ định 6 1.2.7. Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường Việt Nam 6 1.3. Viên nén nhiều lớp 7 1.3.1. Khái niệm, ưu và nhược điểm của viên nén nhiều lớp 7 1.3.2. Phương pháp bào chế 8 1.3.3. Một số công trình nghiên cứu về viên nén nhiều lớp 8 1.4. Thuốc tác dụng kéo dài 10 1.4.1. Khái niệm 10 1.4.2. Phân loại 10 1.4.3. Ưu nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 10 1.4.4. Một số dạng hệ tác dụng kéo dài dùng theo đường uống 11 1.4.5. Vai trò của thuốc tác dụng kéo dài đối với nhóm β – lactam 13 1.5. Một số công trình nghiên cứu về viên nén chứa amoxicilin và acid clavulanic 13 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1. Nguyên liệu, thiết bị 15 2.1.1. Nguyên liệu 15 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 15 2.2. Nội dung 16 2.3. Đối tượng nghiên cứu 16 2.4. Phương pháp nghiên cứu 16 2.4.1. Phương pháp bào chế 16 2.4.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên 17 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21 3.1. Thẩm định phương pháp định lượng đồng thời amoxicilin và acid clavulanic trong hỗn hợp bằng HPLC 21 3.1.1. Độ tuyến tính 21 3.1.2. Độ đúng 23 3.1.3. Độ lặp lại 24 3.2. Khảo sát sự giải phóng amoxicillin và acid clavulanic từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000mg/62,5mg 24 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố lên sự giải phóng amoxicilin và acid clavulanic từ viên nén hai lớp 27 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong lớp giải phóng ngay 27 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược talc trong lớp giải phóng ngay 31 3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của dicalci phosphat trong lớp giải phóng ngay 34 3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp giải phóng ngay: 37 3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV trong lớp giải phóng ngay: 40 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO Danh mục các kí hiệu, chữ viết tắt C : Nồng độ CT : Công thức DC : Dược chất DCP : Dicalci phosphat GP : Giải phóng GPKD : Giải phóng kéo dài GPN : Giải phóng ngay GSK : GlaxoSmithKline HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose MCC : Cellulose vi tinh thể MIC : Nồng độ ức chế tối thiểu Na CMC : Natri carboxy methyl cellulose PVP : Polyvinyl pyrolidon SSG : Natri starch glycolat T : Thời gian nồng độ thuốc trong huyết tương TB : Trung bình Danh mục các bảng Bảng Tên Trang 1 Một số chế phẩm chứa amoxicilin và acid clavulanic trên thị trường Việt Nam 7 2 Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế 15 3 Nguyên liệu, tá dược dùng trong kiểm nghiệm 15 4 Các dung dịch chuẩn và nồng độ 21 5 Liên quan giữa diện tích pic và nồng độ amoxicilin 21 6 Liên quan giữa diện tích pic và nồng độ acid clavulanic 22 7 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng 23 8 Kết quả khảo sát độ chính xác của phương pháp định lượng 24 9 Phần trăm GP amoxicilin và acid clavulanic từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5m 25 10 CT lớp GPN và GPKD xây dựng ban đầu cho một viên 27 11 Các công thức lớp GPN để khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 27 12 Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH101 trong lớp GPN 28 13 Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH101trong lớp GPN 29 14 Các công thức lớp GPN để khảo sát ảnh hưởng của talc 31 15 Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của talc trong lớp GPN 32 16 Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của talc trong lớp GPN 33 17 Các CT viên nén hai lớp để khảo sát ảnh hưởng của dicalci phosphat (DCP) trong lớp GPN 34 18 Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của DCP trong lớp GPN 35 19 Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của DCP trong lớp GPN 36 20 Các công thức lớp GPN để khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat 37 21 Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp GPN 38 22 Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp GPN 39 23 Các công thức lớp GPN để khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV 40 24 Phần trăm GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV trong lớp GPN 40 25 Phần trăm GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV trong lớp GPN 41 Danh mục các hình ảnh, đồ thị. Hình Tên Trang 1 Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GPN 17 2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ amoxicilin 22 3 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic nồng độ acid clavulanic 22 4 Đồ thị giải phóng acid clavulanic từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg 25 5 Đồ thị giải phóng amoxicilin từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg 26 6 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong lớp GPN 29 7 Đồ thị GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH101 trong lớp GPN 30 8 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT khảo sát ảnh hưởng của talc trong lớp GPN 32 9 Đồ thị GP acid clavulanic từ các CT khảo sát ảnh hưởng của talc trong lớp GPN 33 10 Đồ thị GP amoxicilin của các CT khảo sát ảnh hưởng của DCP trong lớp GPN 35 11 Đồ thị GP acid clavulanic của các CT khảo sát ảnh hưởng của DCP trong lớp GPN 36 12 Đồ thị GP amoxicilin của các CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp GPN 38 13 Đồ thị GP acid clavulanic của các CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp GPN 39 14 Đồ thị GP amoxicilin của các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV trong lớp GPN 41 15 Đồ thị GP acid clavulanic của các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV trong lớp GPN 42 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Thực trạng kháng kháng sinh đã mang tính toàn cầu và đặc biệt nổi trội ở các nước đang phát triển như Việt Nam. Mà nguyên nhân phổ biến nhất là do sử dụng không hợp lý hoặc lạm dụng kháng sinh. Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm β - lactam. Hiện nay do sử dụng không hợp lý đã dẫn tới hiện tượng kháng amoxicilin ở một số chủng vi khuẩn đặc biệt là nhóm vi khuẩn sinh  - lactamase. Vì vậy, để amoxicilin không bị  - lactamase phá hủy, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn một cách hiệu quả đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng lại amoxicilin, người ta thường phối hợp amoxicilin với các chất ức chế  - lactamase là acid clavulanic. Tại Việt Nam, nhiều công ty nghiên cứu bào chế sản phẩm thuốc phối hợp chứa hai thành phần amoxicilin và kali clavulanat. Các dạng bào chế chủ yếu là viên nén, thuốc bột pha hỗn dịch, thuốc tiêm với các tỷ lệ phối hợp khác nhau. Tuy nhiên, amoxicilin là một kháng sinh phụ thuộc thời gian và có thời gian bán thải ngắn. Do đó đối với các dạng bào chế quy ước, để duy trì nồng độ thuốc trong máu thì đòi hỏi phải tăng số lần dùng thuốc trong ngày, điều này có thể làm cho bệnh nhân khó tuân thủ khi dùng thuốc, nồng độ thuốc trong huyết tương không đều và thường có hiện tượng đáy đỉnh dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Trong khi đó, các thuốc giải phóng kéo dài được cho là có thể khắc phục được những nhược điểm này. Với ý nghĩa đó, chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài. [...]... trình nghiên cứu về viên nén chứa amoxicilin và acid clavulanic  Deep Mala và cộng sự [10] đã nghiên cứu và đánh giá viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng nhanh Lớp thứ nhất chứa amoxicilin (575mg), lớp thứ hai chứa kali clavulanat (340mg) Cả hai lớp đều được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô Do độ tan của hai chất trong nước là khác nhau, kali 14 clavulanat tan tốt trong khi amoxicilin. .. amoxicilin và acid clavulanic (khảo sát độ tuyến tính, độ đúng, độ chính xác), khảo sát mô hình giải phóng của viên đối chiếu  Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược đến sự GP của amoxicilin và acid clavulanic từ viên nén hai lớp 2.3 Đối tượng nghiên cứu Viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat GPKD 2.4 Phương pháp nghiên cứu 2.4.1 Phương pháp bào chế Dập thủ công từng viên một, quy mô 50 viên. .. đã nghiên cứu, xây dựng công thức (CT) viên nhai đa lớp chứa amoxicilin và kali clavunalat và khảo sát độ ổn định về ẩm khi so sánh với viên Augmentin Có 3 công thức được khảo sát: CT 1 gồm hai lớp với nhân là kali clavulanat và lớp ngoài là amoxicilin; CT 2 gồm 3 lớp với lớp nhân là kali clavunalat, lớp giữa là Avicel và lớp ngoài cùng là amoxicilin; CT 3 tương tự CT 2 nhưng lớp giữa là Avicel và. .. nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và acid clavulanic, có màng bao Tác giả khảo sát các tỷ lệ amoxicilin/ kali clavulanat, tỷ lệ khối lượng của amoxicilin giữa hai lớp, lựa chọn các tá dược và lượng thích hợp trong viên Một số công thức đã nghiên cứu, trong đó có công thức chứa amoxicilin và acid clavulanic hàm lượng 1000mg và 62,5mg Lớp GP ngay có khối lượng 900mg chứa kali clavulanat. .. Augmentin Inj Augmentin SR 1000/62,5 mg chế 1000/200 mg Ofmantine Augbactam Dạng bào MECOPHAR – VN Viên nén nhiều lớp 1.3.1 Khái niệm, ưu và nhược điểm của viên nén nhiều lớp  Khái niệm [8]: viên nén nhiều lớp là dạng thuốc rắn có chứa dược chất (DC), được nén dưới dạng viên có nhiều lớp hoặc dạng viên nén bên trong viên nén , trong đó viên nén bên trong là nhân và phần bên ngoài là vỏ  Ưu điểm [17]... nhiều lớp  Nguyễn Thị Nguyên [7] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin hai lớp GPKD và GPN, được so sánh với viên đối chiếu là Augmentin SR Lớp GPKD được khảo sát sử dụng các loại polyme HPMC và tỷ lệ, ngoài ra tác giả còn khảo sát tỷ lệ tá dược độn và tá dược trơn Kết quả cho thấy viên chứa 20% HPMC K100LV trong lớp GPKD cho viên GP hết sau 6h, gần với mô hình GP của viên đối chiếu Lớp GPN... để việc GP hai lớp xảy ra cùng một lúc thì tá dược siêu rã cross povidon được thêm vào lớp thứ nhất và cellulose vi tinh thể (MCC) được thêm vào lớp thứ hai Tác giả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ hai tá dược này lên sự GP hoạt chất Kết quả cho thấy viên chứa MCC và cross povidon ở tỷ lệ 2:9 cho viên giải phóng tốt nhất (99,09 % đối với amoxicilin và và 99,18 % với kali clavulanat)  Wardrop J và cộng sự... dụng để kết hợp với lớp GPKD Lớp GPKD được khảo sát ảnh hưởng của loại polyme, tỷ lệ polyme Kết quả cho thấy viên chứa 11% HPMC K4M và 12,5% HPMC K100M cho viên duy trì giải phóng trong vòng 12h và có đồ thị giải phóng gần với đồ thị đối chiếu nhất 1.4 Thuốc tác dụng kéo dài 1.4.1 Khái niệm [1]  Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng và hấp thu dược chất... của Avicel PH 101 và magie stearat Kết quả cho thấy tá dược siêu rã và magie stearat không ảnh hưởng nhiều đến sự giải phóng dược chất khi trong lớp GPN có chứa Avicel PH 101 cũng đóng vai trò như một tá dược rã tốt Nghiên 9 cứu cũng chứng minh được lực dập không ảnh hưởng nhiều đến sự giải phóng dược chất  Khallil và cộng sự [12] đã nghiên cứu và đánh giá viên nén hai lớp amoxicilin và esomeprazol GPKD... dược chất  Phối hợp hai lớp:  Sử dụng chày cối hình caplet kích thước 22,5mm × 11mm Chỉnh lực dập để viên có độ cứng 12 – 17 kP  Cân lớp GPKD và đưa vào cối, nén sơ bộ  Thêm lớp GPN và dập thành viên hoàn chỉnh  Để viên ổn định 24 giờ trước khi đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên 17 Lớp GPKD Nén sơ bộ Lớp GP ngay Dập viên hoàn chỉnh Hình 1: Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GPN 2.4.2 Phương . tài: Nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo. công trình nghiên cứu về viên nén nhiều lớp  Nguyễn Thị Nguyên [7] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp amoxicilin hai lớp GPKD và GPN, được so sánh với viên đối chiếu là Augmentin SR. Lớp GPKD. TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ THỊ HẰNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI