Xây dựng công thức màng bao cho viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài

Một điểm đáng lưu ý khi bao viên, dược chất sẽ có khoảng thời gian tiếp xúc dài với hai tác nhân nhiệt độ và độ ẩm đặc biệt với dịch bao sử dụng dung môi nước, điều này có thể làm dược c

l

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG THỊ HƯƠNG MÂY

MSV: 1201371 XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO

CHO VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT

GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI_2017

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG THỊ HƯƠNG MÂY

MSV: 1201371

XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO

CHO VIÊN NÉN HAI LỚP AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT

GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

Người hướng dẫn:

ThS Lê Đình Quang

Nơi thực hiện đề tài:

Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia

HÀ NỘI_2017

LỜI CẢM ƠN

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:

PGS TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS Lê Đình Quang

là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Vật Lý- Hóa Lý, Bộ môn Hóa Phân Tích- Độc Chất, Bộ môn Hóa Đại Cương- Vô Cơ đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn

Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại Học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường

Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè đồng nghiệp – những người

đã luôn luôn khích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này

Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 12 tháng 6 năm 2017

Sinh viên

DƯƠNG THỊ HƯƠNG MÂY

MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

TỔNG QUAN 2

1.1 Dược chất 2

1.1.1 Amoxicilin 2

1.1.2 Kali clavulanat 6

1.2 Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat 8

1.3 Các yếu tố cần xem xét khi tiến hành bao phim 9

1.3.1 Viên nhân 9

1.3.2 Công thức màng bao 9

1.3.3 Thông số quy trình bao 10

1.4 Hệ màng bao bảo vệ 11

1.4.1 Các polyme thường sử dụng cho mục đích bao bảo vệ 11

1.5 Một số nghiên cứu có liên quan 13

1.5.1 Nghiên cứu độ ổn định của dược chất 13

1.5.2 Nghiên cứu về hệ màng bao bảo vệ 15

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17

2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 17

2.1.1 Nguyên vật liệu 17

2.1.2 Thiết bị 18

2.2 Nội dung nghiên cứu. 18

2.3 Phương pháp nghiên cứu 19

2.3.1 Phương pháp bào chế 19

2.3.2 Phương pháp khảo sát thông số kỹ thuật trong quá trình bao 23

2.3.3 Phương pháp đánh giá khả năng chống ẩm của các polyme 23

2.3.4 Phương pháp khảo sát các yếu tố công thức màng bao 23

2.4 Phương pháp đánh giá 24

2.4.1 Phương pháp đánh giá mức độ thuận lợi của quá trình bao 24

2.4.2 Phương pháp đánh giá khả năng chống ẩm của viên đã bao bảo vệ 24

2.4.3 Phương pháp định lượng 25

2.4.4 Phương pháp thử độ hòa tan 26

THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ 29

3.1 Đánh giá viên nhân 29

3.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của thông số bao 31

3.2.1 Khảo sát thông số bao 31

3.3 Kết quả khảo sát loại polyme 34

3.4 Khảo sát yếu tố thuộc về công thức màng bao 36

3.4.1 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược chống dính 36

3.4.2 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất chống ẩm 40

3.4.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ chất hóa dẻo 43

3.4.4 Khảo sát ảnh hưởng của độ dày màng bao 46

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT

Hydroxypropyl methyl cellulose Nhựa polyethylene tỷ trọng thấp (Low-density polyethylene) Propyl ethyl cellulose Polyvinyl alcol

Sinh khả dụng Tiêu chuẩn nhà sản xuất Trung Quốc

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế 17

Bảng 2 Các dung môi, hóa chất được dùng trong kiểm nghiệm 17

Bảng 7.Kết quả khảo sát độ cứng, độ đồng đều khối lượng, độ mài mòn 30

Bảng 11 Kết quả chống ẩm của các loại màng bao polyme 34

Bảng 14 Kết quả định lượng khi khảo sát tỷ lệ talc 39

Bảng 15 Các công thức khảo sát tỷ lệ acid stearic 41

Bảng 17 Kết quả định lượng khi khảo sát tỷ lệ acid stearic 42

Bảng 18 Các công thức khảo sát tỷ lệ PEG 6000 Error! Bookmark not defined

Bảng 20 Kết quả định lượng khi khảo sát tỷ lệ PEG 6000 45

Bảng 23.Kết quả định lượng khi khảo sát độ dày màng bao 48

Bảng 27 Thông số bao được lựa chọn 54

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1 Khả năng chống ẩm của các loại màng bao polyme 35

Hình 2 Ảnh hưởng của tỷ lệ talc tới khả năng chống ẩm của màng 38

Hình 3 Ảnh hưởng của tỷ lệ talc tới hàm lượng dược chất 39

Hình 4 Ảnh hưởng của tỷ lệ acid stearic tới khả năng chống ẩm của màng 42

Hình 5.Ảnh hưởng của tỷ lệ acid stearic tới hàm lượng dược chất 42

Hình 6.Ảnh hưởng tỷ lệ PEG tới khả năng chống ẩm của màng 45

Hình 7 Ảnh hưởng của PEG tới hàm lượng dược chất 46

Hình 8 Ảnh hưởng của độ dày màng bao tới khả năng chống ẩm 48

Hình 9 Ảnh hưởng của độ dày màng bao tới hàm lượng dược chất 48

Hình 10 Khả năng giải phóng amoxicilin 50

Hình 11 Khả năng giải phóng kali clavulanat 51

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Amoxicilin là kháng sinh nhóm beta- lactam, có phổ tác dụng rộng Hiện nay do

sử dụng không hợp lý đã dẫn tới hiện tượng kháng amoxicilin ở một số chủng vi khuẩn đặc biệt là nhóm vi khuẩn sinh beta-lactamase Vì vậy, để amoxicilin không bị beta-lactamase phá hủy, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn một cách hiệu quả đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng lại amoxicilin, người ta thường phối hợp amoxicilin với các chất ức chế beta-lactamase như kali clavulanat [4, 25]

Tuy nhiên, kali clavulanat là hoạt chất dễ bị hỏng bởi nhiệt độ và độ ẩm [3], vì vậy viên nén kết hợp amoxicilin- kali clavulanat có độ ổn định kém Viên nén sau khi dập xong cần được bao bảo vệ để duy trì độ ổn định Một điểm đáng lưu ý khi bao viên, dược chất sẽ có khoảng thời gian tiếp xúc dài với hai tác nhân nhiệt độ và độ ẩm (đặc biệt với dịch bao sử dụng dung môi nước), điều này có thể làm dược chất phân hủy, kém ổn định [23], chính vì vậy, cần xác định thông số kỹ thuật của quá trình bao nhằm giảm tối thiểu thời gian tiếp xúc của dược chất với các tác nhân này

Với những lý do trên, chúng tôi thực hiện đề tài : “Xây dựng công thức màng bao cho viên nén hai lớp amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài” với các

mục tiêu sau:

1 Xác định được các thông số kỹ thuật đảm bảo sự thuận lợi cho quá trình bao

2 Xây dựng được công thức màng bao bảo vệ cho viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicilin và kali clavulanat

2

TỔNG QUAN 1.1 Dược chất

- Khối lượng phân tử: 419,40

- Tên khoa học: Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – ((R) – 2 – amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 – azabicyclo(3,2,0] – heptan –

2 – carboxylic [2, 3]

1.1.1.2 Tính chất vật lý

- Cảm quan: dạng bột tinh thể màu trắng, hoặc gần như trắng, vị đắng

3

- Độ tan: khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực tế không tan

trong ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng Amoxicilin dạng muối natri tan tốt trong nước, ít tan trong cồn tuyệt đối và aceton

- Điểm chảy: 194°C [2, 28]

1.1.1.3 Tính chất hóa học

- Mang tính chất của amino acid:

• Tan được trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng

• Phản ứng với thuốc thử Ninhydrin (hoặc thuốc thử Fehling)

• Dung dịch amoxicilin trihydrat 2mg/mL trong nước có pH: 3,5-5,5 Dung dịch 10%

trong nước của amoxicilin dạng muối natri có pH 8-10 [2, 28]

1.1.1.4 Dược động học

- Bền vững trong môi trường acid dịch vị, hấp thu nhanh và không bị ảnh hưởng bởi thức ăn, tốt nhất là uống trước bữa ăn SKD đường uống cao 70-90%

- Thuốc đạt nồng độ tối đa trong máu sau khi uống 1-2 giờ

- Liên kết với protein huyết tương 17- 20%, thể tích phân bố 0,26-0,31 L/kg, thuốc phân bố nhanh vào hầu hết các mô và dịch trong cơ thể, trừ mô não và dịch não tủy Tuy nhiên, khi não bị viêm thì thuốc lại dễ dàng khuếch tán vào

- 10-25% thuốc chuyển hóa thành acid peniciloic

- Thời gian bán thải1-1,5 giờ, dài hơn ở trẻ sơ sinh, người cao tuổi và người suy thận (khoảng 7-20 giờ)

- 55-70% amoxicilin được thải qua nước tiểu dưới dạng hoạt động, chuyển hóa chủ yếu qua gan [1, 4, 28]

1.1.1.5 Cơ chế tác dụng

- Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp peptidoglycan

của vách tế bào không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị ngừng lại

- Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế bào [1,

4]

4

1.1.1.6 Phổ tác dụng

- Với vi khuẩn Gram dương: Các liên cầu, tụ cầu không sinh β-lactamase

- Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, H pylori, Streptococcus pneumonia

và các Streptococci khác, Haemophilus influenzae, E coli, Proteus mirabilis, Salmonlla, Shigella spp

- Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh enzym này,

đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các Klebsiella

và Enterobacter Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế β-lactamase

như kali clavulanat và sulbactam

- Tính đến năm 2000, các chủng đã kháng amoxicilin: Pseudomonas, một số vi khuẩn đường ruột (E coli, Salmonlla typhi, Shigella, Klebsiella, Enterobacter, Proteus…) [1, 4, 28]

- Nhiễm khuẩn đường mật

- Nhiễm khuẩn da, cơ do liên cầu khuẩn, tụ cầu khuẩn, E coli nhạy cảm với amoxicillin [1, 4, 24, 28]

- Theo khuyến cáo của GlaxoSmithKline: Dạng viên GPKD chứa amoxicilin 1000mg

(Augmentin XR) chỉ nên sử dụng trong 2 trường hợp: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng và viêm xoang cấp do vi khuẩn đã xác định hoặc nghi ngờ là do tác nhân gây bệnh có sinh β-lactamase Trường hợp tác nhân gây ra hai bệnh này là phế cầu, chỉ cần điều trị bằng amoxicilin Trường hợp tác nhân có thêm chủng sinh β-lactamase thì mới dùng loại phối hợp với kali clavulanat [19]

5

1.1.1.8 Chống chỉ định

- Dị ứng với nhóm beta-lactam (các penicilin và cephalosporin)

- Cần chú ý đến khả năng dị ứng chéo với các kháng sinh beta-lactam như các cephalosporin Chú ý đến người bệnh có tiền sử vàng da, rối loạn chức năng gan do dùng amoxicilin và clavulanat hay các penicilin vì acid clavulanat gây tăng nguy cơ

ứ mật trong gan[1, 4]

1.1.1.9 Tác dụng không mong muốn

- Với liều bình thường, tác dụng không mong muốn thể hiện trên 5% số người bệnh; hay gặp nhất là những phản ứng về tiêu hóa: ỉa chảy, buồn nôn, nôn Tỷ lệ phản ứng này tăng lên khi dùng liều cao hơn và thường gặp nhiều hơn so với dùng đơn chất amoxicilin

- Hiếm gặp là biểu hiện trên gan: Tăng nhẹ SGOT; trên thần kinh trung ương gây kích động, vật vã, lo lắng, mất ngủ, lú lẫn; trên máu gây thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, tăng bạch cầu ưa acid [4]

1.1.1.10 Liều dùng, cách dùng

- Đường uống:

- Liều thường dùng là 250 mg-500 mg, cách 8 giờ một lần

- Trẻ em đến 10 tuổi có thể dùng liều 125-250 mg, cách 8 giờ một lần

- Trẻ dưới 20 kg thường dùng liều 20-40 mg/kg thể trọng/ngày

- Đường tiêm:

• Tiêm bắp amoxicilin với liều 500 mg, cách 8 giờ một lần Ðối với trường hợp nặng

có thể dùng 1 g/lần, cách nhau 6 giờ, bằng đường tiêm tĩnh mạch chậm trong 3-4 phút hoặc truyền tĩnh mạch trong 30-60 phút

• Trẻ em cho tới 10 tuổi có thể tiêm 50-100 mg/kg thể trọng/ngày, chia thành liều nhỏ

• Bệnh nhân có tổn thương thận chỉnh liều phụ thuộc vào độ thanh thải creatinin [4]

6

1.1.1.11 Thận trọng

- Định kỳ đánh giá chức năng gan thận trong trường hợp điều trị dài ngày

- Kiểm tra tiền sử dị ứng, phát hiện và xử lý các phản ứng quá mẫn

- Không dùng cho phụ nữ mang thai nhất là trong 3 tháng đầu

- Trong thời kỳ cho con bú có thể dùng chế phẩm Thuốc không gây hại cho trẻ đang

bú mẹ trừ khi có nguy cơ bị mẫn cảm do có một lượng rất nhỏ thuốc trong sữa

- Dùng thuốc kéo dài đôi khi làm phát triển các vi khuẩn kháng thuốc [4]

1.1.1.12 Tương tác thuốc

- Nifedipin làm tăng hấp thu amoxicilin

- Alopurinol làm tăng khả năng phát ban của amoxicilin

- Probenecid làm giảm thải trừ amoxicilin

- Đối kháng với các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin

- Làm giảm thải trừ methotrexat qua thận, gây độc hoặc gây suy thận

- Tỷ lệ xuất hiện viêm gan và vàng da ứ mật cao hơn khi dùng amoxicilin phối hợp với kali clavulanat

- Giảm hiệu quả của thuốc tránh thai đường uống [4, 28]

7

- Công thức phân tử: C8H8KNO5.

- Khối lượng phân tử: 237,3

- Tên khoa học: Kali (2R,3Z,5R)-3-(2-hydroxyethyliden)-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo (3.2.0] heptan-2-carboxylat [2, 3]

1.1.2.2 Tính chất vật lý

Bột kết tinh màu trắng hoặc gần như trắng, dễ hút ẩm Dễ tan trong nước, khó tan trong cồn 960, rất khó tan trong aceton [3]

1.1.2.3 Dược động học

- Hấp thu: Dễ hấp thu qua đường uống Nồng độ acid clavulanic trong huyết thanh

đạt tối đa sau 1 – 2h uống thuốc Sau 1 giờ uống 5mg/kg kali clavulanat, sẽ có trung bình khoảng 3g/mL acid clavulanic trong huyết thanh Sự hấp thu không bị ảnh hưởng bởi thức ăn và tốt nhất là uống sau khi ăn SKD của acid clavulanic qua

đường uống là 75% [4, 8]

- Phân bố: acid clavulanic phân bố vào phổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ dàng

qua nhau thai và thải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp Thuốc ít phân bố vào đờm, nước bọt Khả năng liên kết với protein trong huyết tương từ 22-30% ở nồng độ 1-100g/mL [4, 8]

- Chuyển hóa: Chuyển hóa của acid clavulanic trên cơ thể người chưa được nghiên

cứu đầy đủ Khi nghiên cứu trên chuột và chó, người ta nhận thấy chất chuyển hóa chính là 1-amino-4-hydroxybutan-2-on Chất chuyển hóa này cũng được tìm thấy trong nước tiểu của người khi sử dụng thuốc theo đường uống [8]

- Thải trừ: Acid clavulanic thải trừ chủ yếu qua đường tiết niệu bằng cách lọc qua

cầu thận Khoảng 30-40% thuốc được thải dưới dạng còn hoạt tính Thời gian bán thải của acid clavulanic khoảng 1h Probenecid không ảnh hưởng đến thải trừ của acid clavulanic [4]

8

1.1.2.4 Cơ chế tác dụng

- Acid clavulanic do sự lên men của Streptomyces clavuligerus, có cấu trúc beta - lactam gần giống với penicilin, nên thuốc ái lực cao và liên kết mạnh với -lactamase, thuốc gắn vào enzym sau đó biến đổi cấu trúc của enzym Vì vậy enzym không còn khả năng hoạt động Ðặc biệt nó có tác dụng ức chế mạnh các beta - lactamase truyền qua plasmid gây kháng các penicilin và các cephalosporin [4]

- Thuốc có thể xuyên qua vách tế bào vi khuẩn và bất hoạt cả enzym bên trong và enzym gắn vào màng tế bào Kiểu tác dụng của nó phụ thuộc vào loại enzym bị ức chế, nhưng thường là ức chế không đảo ngược [28]

1.2 Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat

- Amoxicilin dễ bị phân hủy ở độ ẩm cao và nhiệt độ trên 37°C [2]

- Amoxicilin bền vững trong môi trường acid dịch vị [4]

- Amoxicilin trihydrat hiện nay thường dùng trong bào chế ổn định hơn so với natri amoxicilin [21]

- Kali clavulanat rất dễ bị phân hủy bởi nhiệt độ và độ ẩm [16]

- Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat phụ thuộc vào độ cứng của nước: khi tăng độ cứng của nước, cả amoxicilin và kali clavulanat đều giảm độ ổn định (amoxicilin thường ổn định hơn clavulanat) [20]

- Khi phối hợp amoxicilin và kali clavulanat làm gia tăng sự phân hủy amoxicilin trong cả hai môi trường đệm phosphat và đệm acetat [30]

- Kali clavulanat ổn định nhất trong vùng pH trung tính (6,39) và bị phân hủy rất nhiều trong môi trường acid hoặc kiềm, vì vậy, độ ổn định của viên amoxicilin-kali clavulanat phụ thuộc chủ yếu vào độ ổn định của kali clavulanat [20]

1.3.2 Công thức màng bao

1.3.2.1 Độ bền cơ học của màng bao

Trong quá trình bao viên nhân có thể gặp sự cố nứt cạnh Màng bao đủ độ bền cơ học giúp bảo vệ viên nhân tốt hơn trước tác động vật lý trong quá trình bao như rung, gió,

ma sát giữa các viên Độ bền cơ học của màng bao đặc biệt quan trọng trong bao với mục đích tránh ẩm từ môi trường và đảm bảo không ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất [23]

1.3.2.2 Sự đàn hồi của màng bao

Màng bao có tính đàn hồi đảm bảo hình thức cho màng sau bao viên, màng bao không nứt khi viên nhân thay đổi kích thước trong các trường hợp như phục hồi áp lực sau nén, phồng viên do tiếp xúc với nhiệt hoặc hút ẩm từ môi trường [23]

1.3.2.3 Tính bám dính của màng bao

Bề mặt các viên nhân có thể gặp các vấn đề về bám dính của màng bao, đặc biệt với công thức dịch bao chứa nước Nguyên nhân có thể do năng lượng tự do bề mặt cao, dược chất sơ nước Các sự cố có thể kể đến như: khi các viên thuốc chuyển động trong nồi bao, màng bao của các viên chà xát vào nhau làm mờ logo của viên thuốc, sự cố nghiêm trọng hơn xảy ra là màng bao bị tách khỏi viên nhân khi lớp dịch bao khô đi do bám dính kém Có thể khắc phục nguyên nhân này bằng cách thiết kế công thức viên

• Giảm thời gian bao, do đó tiết kiệm chi phí

• Cải thiện độ ổn định cho dược chất: tỷ lệ dung môi (đặc biệt là nước) giảm giúp giảm thời gian bay hơi của dung môi, giảm thời gian tiếp xúc của dược chất với ẩm

1.3.3 Thông số quy trình bao

- Các thông số nhiệt độ, độ ẩm, thể tích không khí, các yếu tố này ảnh hưởng đến khả năng bay hơi dung môi

- Áp suất phun dịch: ảnh hưởng đến kích thước và phân bố kích thước giọt, tốc độ và khả năng làm khô dịch khi bay từ vòi phun đến bề mặt viên, quá trình này cũng ảnh hưởng tới diện tích mà dịch bao phủ được khi phân phối từ súng tới bề mặt viên

- Một số yếu tố khác có thể ảnh hưởng tới quá trình hóa lý khi phun dịch:

• Tốc độ phun dịch

• Khoảng cách từ súng đến bề mặt viên

• Luồng không khí bên trong nồi bao [23]

• Polyme: Là thành phần chính và có ảnh hưởng quyết định đến tính chất màng bao

Trong bao bảo vệ các polyme thường sử dụng HPMC E6, HPMC E15, PVA, Eudragit E, EC [14]

• Chất hóa dẻo: cùng với các polyme, chất hóa dẻo có tác dụng làm tăng độ mềm dẻo

của màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao và nhân bao Các chất hóa dẻo và các polyme thường được lựa chọn tương đối giống nhau về mặt hóa học Một số chất hóa dẻo thường được hay sử dụng như: glycerin, polyethylen glycol 200-6000, dibutyl phtalat, triethyl acetat, …

• Chất rắn vô cơ: có tác dụng cải thiện màu sắc màng bao, chống dính khi bao và

tăng độ dày màng bao, giảm lượng polyme cần sử dụng Ví dụ như magnesi stearat, talc…

• Chất màu: làm tăng vẻ đẹp cho sản phẩm, dễ dàng phân biệt sản phẩm, tránh ánh

sáng để làm tăng độ ổn định của thuốc

• Dung môi: Có vai trò quan trọng trong quá trình bao, vì chúng là phương tiện để

hình thành lớp màng bao trên nhân, dung môi hòa tan và phân tán polyme và các chất khác để thu được màng bao liên tục, nhẵn và có độ bền thích hợp Có thể dùng nước hay dung môi hữu cơ như methanol, ethanol, isopropanol, …[27]

1.4.1 Các polyme thường sử dụng cho mục đích bao bảo vệ

1.4.1.1 Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC)

- Công thức:

12

- HPMC là dẫn chất của cellulose với nhóm thế là methyl và hydroxypropyl Các loại HPMC khác nhau có tỷ lệ các nhóm thế khác nhau, thể hiện các đặc tính hóa lý khác nhau Màng bao HPMC cứng, có sức căng cao, ít hút ẩm, bền với các yếu tố ngoại môi, không mùi và ít ảnh hưởng tới thời gian rã của viên [7, 31]

- HPMC E6: Độ nhớt thấp, dung dịch 2% (kl/tt) có độ nhớt 5-7 mPas

- HPMC E15: Độ nhớt thấp, dung dịch 2% (kl/tt) có độ nhớt 12-18 mPas [32]

13

• Eudragit E100 ở dạng hạt trắng hoặc hơi vàng, mùi khai khó chịu, độ nhớt thấp, tan trong dung dịch pH nhỏ hơn 5,0, trương nở và thấm với pH trên 5,0

- Eudragit EPO: dạng bột của eudragit E100

- Eudragit E12,5 là dung dịch 12.5% của eudragit E100 trong hỗn hợp dung môi aceton và isopropanol [12]

1.4.1.3 Polyvinyl Alcohol

- Polyvinyl Alcohol (PVA) là một polyme tổng hợp Số monome của PVA thường từ

500 tới 5000, khối lượng phân tử từ 20000 tới 200000, số monome cũng như khối lượng phân tử của PVA quyết định độ nhớt của dung dịch PVA trong nước

- PVA tan trong nước nóng, ít tan trong cồn 950, không tan trong dung môi hữu cơ

- PVA thường được dùng trong bao phim, bôi trơn, chất ổn định hỗn dịch và tăng độ nhớt [26]

1.5 Một số nghiên cứu có liên quan

1.5.1 Nghiên cứu độ ổn định của dược chất

Nwokoye Peace và cộng sự [22] đã nghiên cứu độ ổn định của bột pha hỗn dịch uống amoxicilin và kali clavulanat trong điều kiện bảo quản tại nhà Thuốc này được bảo quản trong tủ lạnh để giữ được độ ổn định Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân không bảo quản được đúng cách Độ ổn định của amoxicilin- kali clavulanat được tiến hành như sau: 18 mẫu bột pha hỗn dịch amoxicilin- clavulanat được hoàn nguyên, được chia làm

3 nhóm và bảo quản ở ba điều kiện khác nhau trong 10 ngày Nhóm A: bảo quản trong

tủ lạnh, nhiệt độ dao động 5-290C do cung cấp điện thất thường Nhóm B: bảo quản ở nhiệt độ phòng 27-290C Nhóm C: ngâm trong bát chứa đầy nước ở nhiệt độ 27-290C Hàm lượng hoạt chất được đánh giá bằng phương pháp sắc ký lỏng HPLC Kết quả thu

14

được: Tại thời điểm ngày thứ 5 hàm lượng amoxicilin- kali clavulanat trên 90% ở cả ba điều kiện A, B, C Sự phân hủy ngày càng tăng vào ngày thứ bảy với nồng độ amoxicilin giảm xuống dưới 80% trong hai điều kiện A, B; trong khi clavulanat giảm dưới 70% trong cả ba điều kiện khảo sát Kết quả trên cho thấy: Amoxicilin- kali clavulanat được ổn định ở nhiệt độ phòng (27-290C) trong 5 ngày Vì vậy, cần có hướng dẫn về cách bảo quản khác khi không có tủ lạnh để bảo quản thuốc, không nên

sử dụng hỗn dịch nếu không được bảo quản trong tủ lạnh đúng cách và không dùng quá 5 ngày sau khi pha

Alburyhi và cộng sự [13] đã thực hiện nghiên cứu nhằm đánh giá sự ổn định của sáu chế phẩm amoxicilin trihydrat trong hỗn dịch uống amoxicilin trihydrat- acid clavulanic thu được từ thị trường Yemen gồm có Augmex (A), Augmaclave (B) và Augmen (C) (Yemen), Neocalve (D) và JuImentin (E) (Emarat) và Augmentin (F) (Anh) Các chế phẩm được hoàn nguyên với nước cất và lưu trữ trong 7 ngày ở hai điều kiện nhiệt độ: 250C và 400C Các mẫu khảo sát được đánh giá dựa trên phương pháp HPLC Kết quả thu được như sau:

• Ở 250Cnồng độ amoxicillin trihydrat của hai chế phẩm A, B giảm tương ứng từ 114,0% xuống 70,1% và 103,0% xuống 68,7% và xuống dưới giới hạn cho phép ở ngày thứ ba Chế phẩm D giảm từ 109,0% xuống 80,0% và xuống dưới giới hạn cho phép trong ngày thứ tư Trong khi chế phẩm C, E và F giảm từ 117,8% xuống 95,9%, 114,2% xuống 94,3% và 113,8% xuống 89,1% nhưng vẫn nằm trong giới hạn cho phép cho đến khi kết thúc nghiên cứu Cũng ở điều kiện 250C, nồng độ acid clavulanic trong các chế phẩm A, B, C, D, E và F giảm dần theo thời gian Hàm lượng acid clavilanic của các chế phẩm A, B, D, E xuống dưới mức cho phép

ở thời điểm ngày thứ hai, trong khi chế phẩm C và F vào ngày thứ tư và thứ ba

• Ở nhiệt độ 400C, hàm lượng amoxicilin ở các chế phẩm C, A, B và F giảm dần từ 102,0% xuống 58,2%, 103,0% xuống 52,6% và 110,1% xuống 59,2%, giảm dưới mức cho vào ngày thứ hai; chế phẩm C, D và E giảm từ 105,0% xuống 53,8%,

15

109,0% xuống 60,2% và 106,4% xuống 52,3%, xuống dưới mức cho phép vào ngày thứ ba Tất cả các chế phẩm có hàm lượng acid clavulanic giảm theo thời gian và xuống dưới mức cho phép ở ngày thứ hai

• Từ kết quả trên, có thể kết luận rằng amoxicilin trihydrat với acid clavulanic bị ảnh hưởng bởi sự gia tăng nhiệt độ Vì vậy, cần phải lưu trữ chế phẩm ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ phòng

1.5.2 Nghiên cứu về hệ màng bao bảo vệ

Abbaspour M.R và cộng sự [11] đã nghiên cứu đánh giá công thức màng bao chống ẩm chứa HPMC và cellulose vi tinh thể (Avicel) Công thức màng bao chứa HPMC được thay đổi tỷ lệ Avicel khác nhau (10, 20, 30 và 40% kl/kl) và thêm 5% stearic acid được điều chế bằng phương pháp bốc hơi dung môi để thu được màng bao

ở dạng tự do Sau đó màng tự do được đánh giá về độ bền cơ học (thử nghiệm tính đàn hồi bằng kéo căng), tính thấm hơi ẩm (kiểm tra bằng truyền hơi nước) và đặc tính hình thái (SEM) Công thức màng tối ưu đã được lựa chọn để áp dụng bao trên viên nén có chứa aspirin (một loại thuốc nhạy cảm với độ ẩm) Viên nén được bảo quản ở 40ºC và

độ ẩm 75% trong 2 tháng Thuốc được đánh giá ở thời điểm ngày thứ 30 và 60 về khả năng giải phóng dược chất, thời gian phân huỷ, độ cứng, và lượng aspirin còn lại Kết quả cho thấy, bổ sung acid stearic đã làm tăng tính chất cơ học và tăng độ dài màng tự

do khi kéo căng Khi tăng lượng Avicel, tỷ lệ thấm ẩm của màng tự do giảm Các màng HPMC chứa 30% Avicel và 5% acid stearic cho thấy tính chất tương tự với màng bao pha sẵn Sepifilm®, có thể được sử dụng làm màng bao chống ẩm và tăng cường độ ổn định cho viên nén aspirin

Bley O và cộng sự [14] đã thực hiện nghiên cứu về việc bao bảo vệ các dược chất nhạy cảm với độ ẩm Nghiên cứu sử dụng viên nén chứa 100-300 mg bột tỏi đông khô là viên trần Các polyme được khảo sát trong nghiên cứu bao gồm PVA (Opadry AMB), PVA-PEG (Kollicoat IR), HPMC (Methocel® E5; Sepiphim® LP010, Sepiphim® LP761 white, Sepiphim® LP770 white), hỗn dịch bao EC pha sẵn

16

(Aquacoat® ECD), polymethacrylat methylmethacrylat (Eudragit® EPO) và chất hóa dẻo triethyl citrat Viên trần được bao tăng khối lượng từ 10 tới 20%, lượng chất hóa dẻo TEC sử dụng từ 10 tới 25% so với lượng polyme Sau khi bao, viên được ủ ở 600C trong 3h, bảo quản trong điều kiện nhiệt độ phòng, độ ẩm 75% Viên nén ngay sau khi bao và trong quá trình bảo quản, được đánh giá về lượng nước hấp thu và hàm lượng dược chất còn lại Kết quả cho thấy sử dụng màng bao Opadry và Eudragit EPO làm giảm đáng kể lượng nước hấp thụ trong quá trình bảo quản, từ đó làm giảm đáng kể sự phân hủy của dược chất

17

ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị

2.1.1 Nguyên vật liệu

Ba ̉ ng 1 Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế

18 Viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5 Glaxo Smith Kline

Ba ̉ ng 2 Các dung môi, hóa chất được dùng trong kiểm nghiệm

18

2.1.2 Thiết bị

- Cân kĩ thuật OHAUS (Đức)

- Cân phân tích Sartorius (Đức)

- Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Agilent 1260 (Mỹ)

- Máy bao phim mini Caleva (Anh)

- Máy dập viên 2 lớp SHAKTI (Ấn Độ)

- Máy đo độ cứng Pharma Test (Đức)

- Máy đo độ mài mòn Erweka TA 10 (Đức)

- Máy đo pH Satorius TE 412 (Đức)

- Máy đo tỷ trọng Erweka SVM (Đức)

- Máy khuấy từ IKA RH (Mỹ)

- Máy siêu âm Ultrasonic LC60H (Đức)

- Máy thử độ hòa tan PHARMATEST (Đức)

- Máy thử độ mài mòn ERWEKA TAR 120 (Đức)

2.2 Nội dung nghiên cứu

- Khảo sát các thông số kỹ thuật của quá trình bao, đánh giá các thông số ảnh hưởng tới chất lượng màng bao, hình thức viên, thời gian bao, mức độ thuận lợi của quá trình bao

- Xây dựng công thức màng bao bảo vệ cho viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicilin và kali clavulanat:

19

• Đánh giá khả năng chống ẩm của một số màng có sử dụng các polyme khác nhau [6]

• Nghiên cứu các yếu tố thuộc về công thức ảnh hưởng tới khả năng chống ẩm, bảo

vệ hoạt chất của màng bao

• Đánh giá ảnh hưởng của màng bao tới khả năng giải phóng dược chất

2.3 Phương pháp nghiên cứu

2.3.1 Phương pháp bào chế

2.3.1.1 Bào chế viên nhân

Tiến hành dập viên với máy dập viên hai lớp quy mô 1000 viên bằng phương pháp dập thẳng (công thức viên nhân được trình bày ở bảng 3) Viên sau đó được đánh giá về độ cứng, độ mài mòn, độ đồng đều khối lượng, và được bảo quản trong túi bóng nhựa LDPE, ở nhiệt độ 2-80C, có bổ sung silicagel hút ẩm [5]

a) Dịch bao sử dụng polyme HPMC E15

Tiến hành pha chế các công thức dịch bao với các thành phần thay đổi như trong bảng

4 [6]

21

Ba ̉ ng 4 Thành phần màng bao HPMC E15

Mô tả quy trình

- Chuẩn bị dịch bao bảo vệ:

• Chuẩn bị hỗn hợp dung môi nước: cồn tuyệt đối (10:90)

• Hòa tan acid stearic vào một phần hỗn hợp dung môi trên tạo dung dịch A

• Rắc từ từ HPMC E15 vào hỗn hợp dung môi trên cho tới khi trương nở hoàn toàn, gia nhiệt khoảng 600C, thêm PEG 6000 tạo dung dịch B

• Phối hợp dung dịch A và dung dịch B trên máy khuấy từ, khuấy đều đến khi đồng nhất Một phần dịch tạo ra đem tạo hỗn dịch đặc với talc trong cối sứ Phần còn lại cất kéo với hỗn dịch đặc thu được hỗn dịch loãng Lọc dịch qua rây 0,125 mm thu được hỗn dịch bao

b) Dịch bao sử dụng polyme Eudragit E

Tiến hành pha chế dịch bao với công thức như trong bảng 5 [18]

• Pha hỗn hợp đồng dung môi aceton: isopropanol= 1:4

• Cân Euragit E100, acid stearic, hòa tan lần lượt trong dung môi trên bằng máy khuấy từ, thu được dung dịch A

• Rây talc qua cỡ rây 0,125 mm, cân

• Sử dụng một phần dung dịch A tạo hỗn dịch đặc với talc trong cối sứ

• Phần dung dịch còn lại cất kéo với hỗn dịch đặc ở trên tạo hỗn dịch loãng

• Lọc dịch qua rây 0,125 mm thu được hỗn dịch bao

a) Màng bao pha sẵn Opadry

- Pha dịch bao Opadry White[10]

• Dung môi cồn: nước = 80:20

• Cân 8g bột bao pha sẵn, phân tán vào khoảng 100ml dung môi trên máy khuấy từ trong khoảng 45 phút

- Pha dịch bao Opadry AMB II White [9]

• Dung môi: nước

• Cân 8g bột bao pha sẵn, phân tán vào khoảng 100ml dung môi trên máy khuấy từ trong khoảng 45 phút

23

2.3.2 Phương pháp khảo sát thông số kỹ thuật trong quá trình bao

Viên trần được bao trong máy bao phim mini Caleva Các thông số kỹ thuật được khảo sát trong quá trình bao được trình bày trong bảng 6:

Ba ̉ ng 6 Thông số kỹ thuật của quá trình bao

Thông số bao

Dung lượng khí thổi vào buồng bao (%) 100

Tiến hành bao đến khi viên đạt độ dày màng bao lý thuyết, sau đó sấy khô viên khoảng

10 phút

2.3.3 Phương pháp đánh giá khả năng chống ẩm của các polyme

Pha các dịch bao của các polyme thường dùng bao bảo vệ theo công thức và cách tiến hành theo mục 2.3.1.2 Tiến hành bao viên với từng loại polyme Viên sau đó được bảo quản 3 ngày để ổn định màng trong túi bóng nhựa LDPE, ở điều kiện 2-80C có bổ sung silicagel hút ẩm và được đánh giá khả năng chống ẩm thông qua chỉ tiêu tăng khối lượng viên do hút ẩm (% hút ẩm)

2.3.4 Phương pháp khảo sát các yếu tố công thức màng bao

Công thức màng bao của polyme được lựa chọn tiến hành khảo sát về tỷ lệ các yếu tố trong công thức như tỷ lệ chất chống dính, chất chống ẩm, chất hóa dẻo, chất màu Thay đổi tỷ lệ các chất này trong dịch bao, tiến hành bao viên trên máy bao phim mini Caleva Viên sau khi bao được bảo quản trong túi bóng nhựa LDPE 3 ngày, ở điều kiện

2.4.1 Phương pháp đánh giá mức độ thuận lợi của quá trình bao

Tiến hành khảo sát các thông số bao như nhiệt độ, áp suất khí nén, tốc độ rung, tốc độ phun dịch Thông số bao được lựa chọn dựa trên các tiêu chí: dịch bao có tắc hay không, viên có dính nhau không, thời gian bao, hình thức viên (độ mịn, độ sáng bóng, màu sắc màng bao), tính nguyên vẹn của viên nhân

2.4.2 Phương pháp đánh giá khả năng chống ẩm của viên đã bao bảo vệ

2.4.2.1 Phần trăm khối lượng tăng lên của viên

- Để đánh giá khả năng chống ẩm của màng bao, viên sau khi bao được bảo quản 3 ngày trong túi bóng nhựa LDPE, ở điều kiện 2-80C có bổ sung silicagel để ổn định màng Sau đó, viên được đưa vào môi trường khắc nghiệt, nhiệt độ 250C, độ ẩm khoảng 95%, (dung dịch bão hòa kali clorid trong bình hút ẩm) trong thời gian 3 ngày Khả năng chống ẩm của màng được đánh giá qua thông số % khối lượng viên tăng lên [6]

- % Khối lượng viên tăng lên được tính theo công thức sau:

%Δm = ms m- mb

b × 100%

Trong đó:

%Δm: % khối lượng tăng lên

mb, ms: lần lượt là khối lượng viên sau khi bao và sau khi hút ẩm

25

2.4.2.2 Hàm lượng dược chất

Viên sau khi bao được bảo quản trong túi bóng nhựa LDPE có bổ sung silicagel ở điều kiện phòng, sau 3 ngày, định lượng, từ đó tính phần trăm dược chất còn lại so với viên trần bảo quản ở cùng điều kiện

➢ Cân chính xác khoảng 200mg kali clavulanat vào bình định mức 200ml, thêm 180ml nước cất, siêu âm 15 phút, bổ sung vừa đủ 200ml nước cất hai lần dược dung dịch gốc kali clavulanat 1mg/ml

➢ Từ các dung dịch gốc trên pha loãng thành dung dịch chuẩn có chứa đồng thời amoxicilin và kali clavulanat có nồng độ lần lượt là 200µg/ml và 10µg/ml

• Dung dịch thử: Cân 10 viên, tính khối lượng trung bình, nghiền thành bột mịn Cân chính xác một lượng bột tương ứng với 400mg amoxicilin vào bình định mức 200

ml, thêm180 ml nước cất, siêu âm 15 phút, bổ sung nước cất đến vạch, lọc và bỏ

20 ml dich lọc đầu Hút chính xác 10ml dịch lọc vào bình định mức 100ml, bổ sung