ĐẶT VẤN ĐỀ Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng. Hiện nay do sử dụng không hợp lý đã dẫn tới hiện tượng kháng amoxicilin ở một số chủng vi khuẩn đặc biệt là nhóm vi khuẩn sinh betalactamase. Vì vậy, để amoxicilin không bị beta lactamase phá hủy, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn một cách hiệu quả đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng lại amoxicilin, người ta thường phối hợp amoxicilin với các chất ức chế betalactamase ví dụ nhưkali clavulanat13. Tuy nhiên, kali clavulanat là một hoạt chất nhạy cảm với nhiệt độ và độ ẩm, khiến cho viên nén kết hợp amoxicillin kali clavulanat có độ ổn định kém. Vì vậy, viên nén trong quá trình bào chế và sau khi dập xong cần được bảo vệ trước tác động của ẩm và nhiệt. Hiện nay, viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicilin và kali clavulanat do dược sĩ Lê Thị Hằng bào chế có đồ thị giải phóng khá tương đồng với viên đối chiếu Augmentin SR do GSK sản xuất. Tuy nhiên, độ ổn định của viên tương đối thấp, dược chất bị phân huỷ nhanh dễ quan sát thấy bằng mắt thường, giảm chất lượng cũng như thẩm mỹ của viên. Chính vì thế, chúng tôi thực hiện đề tài : “Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cho viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin và kali clavulanat” với mục tiêu sau: Xây dựng được công thức màng bao bảo vệ cho viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin và kali clavulanat.
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THANH LIÊM NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THANH LIÊM NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: ThS. Lê Đình Quang Nơi thực hiện: Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS. TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS. Lê Đình Quang Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện Công nghệ Dược Phẩm Quốc Gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Hóa Vô Cơ đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn. Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại Học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn luôn kích lệ, động viên để em hoàn thành kháo luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 14 tháng 5 năm 2015 Sinh viên PHẠM THANH LIÊM MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2 1.1. Dược chất 2 1.1.1. Amoxicilin 2 1.1.2. Đại cương về kali clavulanat 6 1.2. Hệ màng bao bảo vệ 7 1.3. Các polyme hay sử dụng cho mục đích bảo vệ 8 1.4. Các nghiên cứu có liên quan 10 CHƯƠNG II: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 13 2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị 13 2.1.1. Nguyên vật liệu 13 2.1.2. Thiết bị 14 2.2. Nội dung nghiên cứu 14 2.3. Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1. Phương pháp bào chế 15 2.3.2. Phương pháp đánh giá 18 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 21 3.1. Kết quả đánh giá viên nhân 21 3.2. Khảo các yếu tố thuộc về công thức màng bao 23 3.2.1. khảo sát ảnh hưởng của loại polyme 23 3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của loại dung môi 26 3.2.4. Khảo sát lượng tá dược chống dính, màu 33 3.2.5. Khảo sát độ dày màng bao 35 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất HPLC Sắc ký lỏng hiệu năng cao (High Performance Liquid Chromatography) HPMC Hydroxypropyl methylcellulose PEG Polyethylen glycol PVA Polyvinyl alcohol DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2. 1 Các nguyên liệu sử dụng trong bào chế 13 Bảng 2. 2 Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm 14 Bảng 2. 3 Thành phần màng bao bảo vệ 15 Bảng 2. 4 Thông số kĩ thuật quá trình bao cách ly 17 Bảng 3. 1: Công thức bào chế viên nhân 21 Bảng 3. 2 Kết quả khảo sát độ cứng, độ đồng đều khối lượng, độ mài mòn 22 Bảng 3. 3 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của polyme 24 Bảng 3. 4 Hàm lượng dược chất của mẫu F1-F5 và viên trần sau 3 ngày 24 Bảng 3. 5 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của dung môi hữu cơ 26 Bảng 3. 6 Hàm lượng dược chất của mẫu F6-F9 và viên trần sau 3 ngày 27 Bảng 3. 7 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của thể tích ethanol 28 Bảng 3. 8 Hàm lượng dược chất mẫu F1-F11-F12 và viên trần sau 3 ngày 29 Bảng 3. 9 Các công thức sử dụng dung môi ethanol: đệm phosphat 30 Bảng 3. 10 Hàm lượng dược chất các mẫu từ F13-F15 và viên trần sau 3 ngày 30 Bảng 3. 11 Các công thức khảo sát ảnh hưởng của lượng chất hóa dẻo 32 Bảng 3. 12 Hàm lượng dược chất F13-F17-F18 và viên trần sau 3 ngày 32 Bảng 3. 13 Các công thức khảo sát lượng tá dược chống dính 34 Bảng 3. 14 Hàm lượng dược chất các mấu F13-F19-F20 và viên trần sau 3 ngày 34 Bảng 3. 15 Thành phần công thức F21 36 Bảng 3. 16 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của yếu tố độ dày màng bao 36 DANH MỤC CÁC HÌNH Hình 3. 1 Hàm lượng dược chất từ mẫu F1-F5 và viên trần sau 3 ngày 25 Hình 3. 2 Hàm lượng dược chất từ mẫu F6-F9 và viên trần sau 3 ngày 27 Hình 3. 3 Hàm lượng dược chất từ mẫu F1-F11-F12 và viên trần sau 3 ngày29 Hình 3. 4 Hàm lượng dược chất các mẫu từ F13-F15 và viên trần sau 3 ngày 31 Hình 3. 5 Hàm lượng dược chất F13-F17-F18 và viên trần sau 3 ngày 33 Hình 3. 6 Hàm lượng dược chất các mấu F13-F19-F20 và viên trần sau 3 ngày 35 Hình 3. 7 Hàm lượng dược chất của các mẫu màng bao có độ dày lần lượt 4%-5%-6% sau 3 ngày 37 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Amoxicilin là kháng sinh phổ rộng. Hiện nay do sử dụng không hợp lý đã dẫn tới hiện tượng kháng amoxicilin ở một số chủng vi khuẩn đặc biệt là nhóm vi khuẩn sinh beta-lactamase. Vì vậy, để amoxicilin không bị beta- lactamase phá hủy, đồng thời mở rộng thêm phổ kháng khuẩn một cách hiệu quả đối với nhiều vi khuẩn thông thường đã kháng lại amoxicilin, người ta thường phối hợp amoxicilin với các chất ức chế beta-lactamase ví dụ nhưkali clavulanat[13]. Tuy nhiên, kali clavulanat là một hoạt chất nhạy cảm với nhiệt độ và độ ẩm, khiến cho viên nén kết hợp amoxicillin- kali clavulanat có độ ổn định kém. Vì vậy, viên nén trong quá trình bào chế và sau khi dập xong cần được bảo vệ trước tác động của ẩm và nhiệt. Hiện nay, viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicilin và kali clavulanat do dược sĩ Lê Thị Hằng bào chế có đồ thị giải phóng khá tương đồng với viên đối chiếu Augmentin SR do GSK sản xuất. Tuy nhiên, độ ổn định của viên tương đối thấp, dược chất bị phân huỷ nhanh dễ quan sát thấy bằng mắt thường, giảm chất lượng cũng như thẩm mỹ của viên. Chính vì thế, chúng tôi thực hiện đề tài : “Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cho viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin và kali clavulanat” với mục tiêu sau: - Xây dựng được công thức màng bao bảo vệ cho viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin và kali clavulanat. 2 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1. Dược chất 1.1.1. Amoxicilin - Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm aminobenzylpenicilin. - Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngoài ra có thể sử dụng cả dạng khan và dạng muối natri[3]. - Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact. 1.1.1.1. Công thức hóa học (dạng amoxicilin trihydrat) - Công thức phân tử: C 16 H 19 N 3 O 5 S. 3H 2 O - Khối lượng phân tử: 419,4. - Tên khoa học: Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – ((R) – 2 – amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 – azabicyclo(3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic[3]. 1.1.1.2. Tính chất vật lý - Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng. - Độ tan: khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực tế không tan trong ether, cloroform, dầu; tan trong dung dịch acid hoặc hydroxyd kiềm loãng. Amoxicilin dạng muối natri tan tốt trong nước, ít tan trong ethanol và aceton. - Điểm chảy: 194°C[3],[18]. [...]... nghiệm khác 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 Nghiên cứu bào chế viên nén 2 lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat giải phóng có kiểm soát từ nghiên cứu của DS Lê Thị Hằng ở quy mô 3 lô, mỗi lô 1000 viên Nghiên cứu các yếu tố thuộc về công thức ảnh hưởng tới chất lượng màng bao như loại polyme, dung môi, tỷ lệ chất hoá dẻo, tỷ lệ chất chống dính và độ dày màng bao 2.3 Phương pháp nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp... claulanic còn lại tại thời điểm 3h và 6h Kết quả nghiên cứu cho thấy kali clavulanat bền nhất trong pH 6,5 và nhiệt độ thấp, đồng thời kết luận pH ảnh hưởng tới độ ổn định của kali clavulanat mạnh hơn nhiệt độ[17] 1.4.2 Các nghiên cứu về hệ màng bao và quá trình bao BleyO và cộng sự đã thực hiện nghiên cứu bao bảo vệ các dược chất nhạy cảm với độ ẩm Viên được bao bảo vệ là viên nén chứa 100-300 mg bột tỏi... trình bảo quản, viên bao được lấyngẫu nhiên và đánh giá về lượng nước hấp thụ Sử dụng phương pháp quét nhiệt vi sai (DSC) và nhiễu xạ tia X để khảo sát tính chất màng bao Nghiên cứu đã đưa ra kết luận: có sự khác biệt lớn giữa tốc độ thấm nước qua màng của ba màng bao sử dụng HPMC E5 cho kết quả tốc độ hấp thu nước vào viên nén cao nhất Điều này giải thích bằng tính thân nước của polyme và sự trương nở... pháp bào chế 2.3.1.1 Bào chế viên nhân Dựa theo nghiên cứu của dược sĩ Lê Thị Hằng[6], điều chỉnh thay Avicel PH 101 bằng Avicel PH 102, tiến hành dập viên với máy dậpviên ba lớp quy mô 3 lô, mỗi lô 1000 viên Tại trạm phân phối thứ nhất, cung cấp cốm giải phóng kéo dài, hai trạm phân phối tiếp theo cung cấp cốm giải phóng kéo dài, kết quả thu được viên nén hai lớp mong muốn Viên sau khi bào chế được đánh... màng bao, tránh nứt vỡ và tăng độ bám dính của màng bao và nhân bao Thường phối hợp với các chất hóa dẻo và các polyme tương đối giống nhau về mặt hóa học Một số chất hóa dẻo thường được hay sử dụng 8 như: glycerin, polyethylen glycol (PEG) 200-6000, dibutyl phtalat, triethyl 200 6000, acetat… Chất rắn vô cơ: có tác dụng cải thiện màu sắc màng bao, chống dính n cơ ch khi bao và tăng độ dày màng bao, ... dùng trong bao phim, bôi trơn, chất ổn định hỗn dịch và tăng độ nhớt[16] 10 1.4 Các nghiên cứu có liên quan 1.4.1 Các nghiên cứu về dược chất Bersanetti P A cùng cộng sự đã nghiên cứu sự ổn định của acid clauvulanic do 3 nguồn cung cấp khác nhau ở nhiều điều kiện nhiệt độ và pH khác nhau Loại 1 là dạng kết hợp SiO2 và kali clavulanat được cung cấp bởi Gist Brocades, Hà Lan Loại thứ 2 là kali clavulanat. .. bằng Avicel PH 102, tiến hành dập viên với máy dập viên ba lớp quy mô 3 lô, mỗi lô 1000 viên Công thức cụ thể được trình bày ở bảng 3.1, kết quả độ đồng đều, độ cứng, độ mài mòn được trình bày ở bảng 3.2 Bảng 3 1 :Công thức bào chế viên nhân Thành phần 1 viên (mg) 1000 viên (g) Amoxicilin tryhydrat 649 649 Kali clavulanat 150 150 Talc 16 16 Mg stearat 16 16 Tổng 831 831 Amoxicilin tryhidrat 510 510 HPMC... liều 5mg/kg kali clavulanat sẽ có trung u bình khoảng 3g/mL kali clavulanat trong huyết thanh Sự hấp thu không bị g/mL ự ảnh hưởng bởi thức ăn và tốt nhất là uống sau khi ăn SKD của kali clavulanat c t ng c qua đường uống là 75% [4],[7] ng Phân bố - Kali clavulanat phân bố vào phổi, dịch phế quản, dịch ổ bụng, dễ dàng ch qua nhau thai và thải qua sữa mẹ ở nồng độ thấp Thuốc ít phân bố vào đờm, i s... động [3],[4],[7] 1.2 Hệ màng bao bảo vệ Bao phim là quá trình tạo một lớp màng mỏng đồng nhất bao gồm polyme, chất hóa dẻo, chất màu và các chất phụ gia khác lên bề mặt viên Màng bao phim thường có độ dày từ 10-100 micromet, quá trình bao nhanh ít ảnh hưởng tới viên nhân Polyme: Là thành phần chính và có ảnh hưởng quyết định đến tính chất màng bao Trong bao bảo vệ thường sử dụng HPMC E6, HPMC E15,... của amoxicilin - Probenecid làm giảm thải trừ amoxicilin - Đối kháng với các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin 6 - Làm giảm thải trừ methotrexat qua thận, gây độc hoặ gây suy thận i tr ặc - Tỷ lệ xuất hiện viêm gan và vàng da ứ mật cao hơn khi dùng t hi t amoxicilin phối hợp với kali clavulanat[ 4],[18] pv 1.1.2 Đại cương về kali clavulanat i v 1.1.2.1 Công thức hóa học c h - Công thức . của viên. Chính vì thế, chúng tôi thực hiện đề tài : Nghiên cứu xây dựng công thức màng bao cho viên nén giải phóng kéo dài chứa amoxicillin và kali clavulanat với mục tiêu sau: - Xây dựng. ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THANH LIÊM NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người. DƯỢC HÀ NỘI PHẠM THANH LIÊM NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC MÀNG BAO CHO VIÊN NÉN AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI