BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ KIM ANH TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU O CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP CHỨA OXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TỪ POLIME HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn ThS. Lê Đình Quang Nơi thực hiện đề tài 1. Bộ môn công nghiệp Dược 2. Viện công nghệ dược phẩm quốc gia
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ KIM ANH TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP CHỨA AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TỪ POLIME HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2015 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI BÙI THỊ KIM ANH TIẾP TỤC NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN HAI LỚP CHỨA AMOXICILIN VÀ KALI CLAVULANAT GIẢI PHÓNG KÉO DÀI TỪ POLIME HPMC KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn ThS. Lê Đình Quang Nơi thực hiện đề tài 1. Bộ môn công nghiệp Dược 2. Viện công nghệ dược phẩm quốc gia HÀ NỘI – 2015 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS. TS Nguyễn Ngọc Chiến ThS. Lê Đình Quang Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Xin chân thành cảm ơn các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của Viện công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Bộ môn Công Nghiệp Dược, Bộ môn Hóa Đại cương - Vô cơ đã giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình làm thực nghiệm tại bộ môn. Xin gửi lời cảm ơn chân thành tới: Ban giám hiệu Nhà Trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời gian học tập tại trường. Cuối cùng, em cũng xin cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn luôn kích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này. Em xin chân thành cảm ơn! Hà Nội, ngày 14 tháng 05 năm 2015 Sinh viên Bùi Thị Kim Anh MỤC LỤC DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2 1.1. Đại cương về amoxicilin 2 1.1.1. Công thức hóa học 2 1.1.2. Tính chất vật lý 2 1.1.3. Tính chất hóa học 3 1.1.4. Dược động học 3 1.1.5. Cơ chế tác dụng 3 1.1.6. Phổ tác dụng 3 1.1.7. Chỉ định 4 1.1.8. Chống chỉ định 4 1.1.9. Tác dụng không mong muốn 4 1.1.10. Liều dùng, cách dùng 4 1.1.11. Thận trọng 4 1.1.12. Tương tác thuốc 5 1.2. Đại cương về kali clavulanat 5 1.2.1.Công thức hóa học 5 1.2.2. Tính chất vật lý 5 1.2.3. Dược động học 5 1.2.4. Cơ chế tác dụng 6 1.2.5. Độ ổn định của amoxicilin và kali clavulanat 6 1.3. Thuốc tác dụng kéo dài 6 1.3.1. Khái niệm 6 1.3.2. Ưu nhược điểm 7 1.3.3. Các hệ tác dụng kéo dài 7 1.4. Mô hình bào chế thuốc giải phóng kéo dài dạng cốt hòa tan 9 1.4.1. Nguyên tắc cấu tạo 9 1.4.2. Cơ chế giải phóng dược chất 9 1.4.3. Phương pháp bào chế 10 1.5. Một số nghiên cứu về thuốc kháng sinh giải phóng kéo dài 10 1.5.1. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài 10 1.5.2. Một vài chế phẩm chứa amoxicillin và acid clavulanic trong nước và trên thế giới 13 CHƯƠNG 2: NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1. Nguyên liệu, thiết bị 15 2.1.1. Nguyên liệu 15 2.1.2. Thiết bị nghiên cứu 16 2.2. Nội dung 16 2.3. Đối tượng nghiên cứu 16 2.4. Phương pháp nghiên cứu 16 2.4.1. Phương pháp bào chế 16 2.4.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên 18 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23 3.1. Thẩm định phương pháp định lượng amoxicilin bằng phương pháp đo quang23 3.1.1. Xác định bước sóng hấp thụ cực đại 23 3.1.2. Độ tuyến tính 23 3.1.3. Độ đúng, độ lặp lại 24 3.2. Khảo sát giải phóng dược chất từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000mg/62,5mg 25 3.3. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược và tỉ lệ tá dược đến GP dược chất 27 3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược 27 3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ Avicel rã trong và rã ngoài 36 3.4. Khảo sát GP dược chất từ viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat .38 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu / chữ viết tắt Nội dung % GP Phần trăm giải phóng C Nồng độ CP Cổ phần CT Công thức CTCT Công thức cấu tạo D Mật độ quang DC Dược chất EC Ethyl cellulose GP Giải phóng GPDC Giải phóng dược chất GPKD Giải phóng kéo dài GPN Giải phóng nhanh HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPC - L Hydroxypropyl cellulose - L HPC - H Hydroxypropyl cellulose - H HSTN Hiệu suất tạo nang SKD Sinh khả dụng TB Trung bình TCNSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất TD Tá dược TDKD Thuốc tác dụng kéo dài TDKMM Tác dụng không mong muốn VĐC Viên đối chiếu VN Việt Nam DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Nội dung Trang Bảng 1.1 Một số chế phẩm có chứa amoxicilin và kali clavulanat trên thị trường Việt Nam 14 Bảng 2.1 Các nguyên liệu, tá dược sử dụng trong bào chế 15 Bảng 2.2 Các nguyên liệu, tá dược được dùng trong kiểm nghiệm 15 Bảng 3.1 Nồng độ amoxicilin và mật độ quang tại bước sóng 272 nm 23 Bảng 3.2 Kết quả khảo sát độ đúng của phương pháp định lượng amoxicilin bằng đo quang 24 Bảng 3.3 Kết qủa khảo sát độ lặp lại của phương pháp định lượng amoxicilin bằng đo quang 25 Bảng 3.4 % GP amoxicilin và kali clavulanat từ viên đối chiếu 26 Bảng 3.5 CT lớp GPN, GPKD xây dựng ban đầu cho một viên 28 Bảng 3.6 Các CT khảo sát ảnh hưởng của loại amoxicilin 28 Bảng 3.7 % GP amoxicilin từ các CT K 0 , K 1 29 Bảng 3.8 Các CT khảo sát ảnh hưởng của HPMC K100LV 30 Bảng 3.9 % GP amoxicilin từ các CT K 1 , K 2 , K 3 31 Bảng 3.10 CT khảo sát sự ảnh hưởng giữa tỉ lệ HPMC K100LV và HPMC K4M 32 Bảng 3.11 % GP amoxicilin từ các CT K 3 , K 4 , K 5 , K 6 33 Bảng 3.12 CT khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat 34 Bảng 3.13 % GP amoxicilin trong các CT K 5 , K 7 , K 8 35 Bảng 3.14 CT khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ Avicel rã trong và rã ngoài 36 Bảng 3.15 % GP amoxicilin trong các CT K 5 , K 9 , K 10 37 Bảng 3.16 CT viên nén chưa amoxicilin và kali clavulanat cho 1 viên 38 Bảng 3.17 % GP dược chất từ CT K 11 39 DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ Tên hình / đồ thị Nội dung Trang Hình 1.1 CTCT của amoxicilin trihydrat (1), natri amoxicilin (2) 2 Hình 1.2 Mô hình giải phóng dược chất từ hệ cốt hòa tan 9 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPN 17 Hình 2.2 Sơ đồ quy trình bào chế lớp GPKD 17 Hình 2.3 Sơ đồ quy trình phối hợp hai lớp GPKD và GPN 18 Hình 3.1 Phổ UV – VIS của dung dịch amoxicilin 23 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ amoxicilin và mật độ quang 24 Hình 3.3 Đồ thị GP amoxicilin từ viên đối chiếu 26 Hình 3.4 Đồ thị giải phóng acid clavulanic từ viên đối chiếu 27 Hình 3.5 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K 0 , K 1 29 Hình 3.6 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K 1 , K 2 , K 3 31 Hình 3.7 Đồ thị GP amoxicilin của các CT K 3 , K 4 , K 5 , K 6 33 Hình 3.8 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K 5 , K 7 , K 8 35 Hình 3.9 Đồ thị GP amoxicilin từ các CT K 5 , K 9 , K 10 37 Hình 3.10 Đồ thị GP amoxicilin của CT K 11 39 Hình 3.11 Đồ thị GP kali clavulanat của CT K 11 40 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Vấn đề kháng kháng sinh đang là một vấn đề ngày càng trở nên nghiêm trọng đối với sức khỏe cộng đồng, đặc biệt là ở các nước đang phát triển như Việt Nam. Nguyên nhân phổ biến là chế độ liều không hợp lý hoặc lạm dụng kháng sinh [21]. Amoxicilin là một kháng sinh phổ rộng thuộc nhóm β – lactam. Hiện nay, do sử dụng không hợp lý đã dẫn đến hiện tượng kháng amoxicilin, đặc biệt là ở nhóm vi khuẩn sinh β – lactamase. Vì vậy, để lấy lại phổ và mở rộng phổ cho amoxicilin, người ta thường phối hợp nó với các chất ức chế β – lactamase như acid clavulanic [4], [7]. Amoxicilin là kháng sinh phụ thuộc thời gian, không có tác dụng hậu kháng sinh và có thời gian bán thải ngắn [4]. Chính vì vậy, để đảm bảo hiệu quả điều trị, cần duy trì nồng độ thuốc trong máu trên nồng độ ức chế tối thiểu. Đối với các dạng bào chế quy ước cần phải tăng số lần dùng trong ngày [9], [21]. Điều này có thể làm cho bệnh nhân khó tuân thủ điều trị, nồng độ thuốc trong huyết tương không đều và thường có hiện tượng đáy - đỉnh dẫn đến tình trạng kháng thuốc. Để khắc phục những nhược điểm trên, amoxicilin được bào chế dưới dạng thuốc giải phóng kéo dài [1]. Nguyên liệu amoxicilin thường có hai dạng: amoxicilin trihydrat, natri amoxicilin. Theo một số nghiên cứu gần đây, dạng nguyên liệu thường sử dụng là amoxicilin trihydrat. Tuy nhiên, amoxicilin trihydrat không bền với môi trường acid [24]. Do đó viên nén bào chế được sẽ kém ổn định và sinh khả dụng không cao. Để khắc phục nhược điểm này, khi bào chế viên giải phóng kéo dài, loại nguyên liệu amoxicilin thường được sử dụng là natri amoxicilin [25] Với ý nghĩa trên, chúng tôi thực hiện đề tài: “Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài” với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài ở quy mô phòng thí nghiệm có đồ thị giải phóng dược chất tương đương với viên đối chiếu (VĐC). 2 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1. Đại cương về amoxicilin Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm aminobenzylpenicilin. Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngoài ra có thể sử dụng cả dạng khan và dạng muối natri [3]. Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact. (1) (2) Hình 1.1: CTCT của amoxicilin trihydrat (1), natri amoxicilin (2) 1.1.1. Công thức hóa học Amoxicilin trihydrat - Công thức phân tử: C 16 H 19 N 3 O 5 S. 3H 2 O. - Khối lượng phân tử: 419,4. - Tên khoa học: Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 – azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic [3]. Natri amoxicilin - Công thức phân tử: C 16 H 18 N 3 NaO 5 S. - Khối lượng phân tử: 387,4. - Tên khoa học: Sodium (2S,5R,6R) – 6 – [[(2R) – 2 amino – 2 – (4 – hydroxyphenyl) acetyl] amino] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1- azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 carboxylate [10]. 1.1.2. Tính chất vật lý Amoxicilin trihydrat Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng. [...]... [1] Tốc độ giải phóng của dược chất có thể được kiểm soát bằng cách thiết kế hệ cốt hoặc hệ màng bao 1.4.3 Phương pháp bào chế Dập thẳng Tạo hạt ướt Tạo hạt khô [1] 1.5 Một số nghiên cứu về thuốc kháng sinh giải phóng kéo dài 1.5.1 Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài Storm K.H và cộng sự [25] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp, có màng bao, chứa amoxicilin và acid clavulanic... viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat GPN Lớp thứ nhất chứa amoxicilin (575mg), lớp thứ hai chứa kali clavulanat (340mg) Cả hai lớp đều được bào chế bằng phương pháp tạo hạt khô Độ tan của hai chất trong nước là khác nhau, kali clavulanat tan tốt trong khi amoxicilin ít tan hơn, nên để việc GP hai lớp xảy ra cùng một lúc thì tá dược siêu rã cros povidon được thêm vào lớp thứ nhất và cellulose... lượng amoxicilin bằng phương pháp đo quang - Khảo sát đồ thị GP của viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg - Khảo sát ảnh hưởng của tá dược đến sự GP amoxicilin - Khảo sát sự GP amoxicilin và acid clavulanic từ viên nén 2 lớp bào chế được 2.3 Đối tượng nghiên cứu Viên đối chiếu Augmentin SR 1000/62,5mg lô 1669, hạn dùng 18/11/2015 Viên nén hai lớp amoxicilin giải phóng kéo dài Viên nén hai lớp amoxicilin. .. những chế phẩm phối hợp hai thành phần amoxicilin và acid clavulanic kéo dài như Augmentin XR 1000/62,5mg (lưu hành tại Mỹ) [18], Augmentin SR 1000/62,5mg (lưu hành tại Việt Nam) Đây là dạng viên nén 2 lớp: lớp giải phóng inhanh chứa amoxicilin trihydrat (56% liều) và acid clavulanic 62,5mg, lớp giải phóng kéo dài chứa sodium amoxicilin (44% liều) 1.5.2.2 Trong nước Tại Việt Nam, nhiều công ty nghiên cứu. .. nghiên cứu bào chế sản phẩm thuốc phối hợp chứa hai thành phần amoxicilin và kali clavulanat Dạng bào chế chủ yếu là viên nén, thuốc bột pha hỗn dịch, thuốc tiêm với các tỷ lệ phối hợp amoxicilin : kali clavulanat như sau: Dạng tiêm 5: 1 Dạng viên nén, thuốc bột pha hỗn dịch 4:1; 7:1; 8:1 Đây là các chế phẩm bào chế qui ước Hiện tại chế phẩm thuốc tác dụng kéo dài do các công ty trong nước sản xuất chứa. .. thể (MCC) được thêm vào lớp thứ hai Tác giả khảo sát sự ảnh hưởng của hai tá dược này lên sự GPDC Kết quả cho thấy viên chứa MCC và cros povidon ở tỷ lệ 2:9 cho viên GP tốt nhất (99,09%) đối với amoxicilin và 99,18% với kali clavulanat Wardrop J và cộng sự [27] đã nghiên cứu, xây dựng CT viên nhai đa lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat, khảo sát độ ổn định về ẩm khi so sánh với viên Augmentin Có 3... phương pháp đo quang để định lượng amoxicilin trong viên nén hai lớp chỉ chứa amoxicilin 3.2 Khảo sát giải phóng dược chất từ viên đối chiếu Augmentin SR 1000mg/62,5mg Để làm cơ sở cho việc xây dựng CT bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat GPKD, lựa chọn chế phẩm Augmentin SR 1000/62,5mg của hãng GlaxoSmithKline (GSK) làm VĐC Tiến hành định lượng và đánh giá % GP dược chất như mục... 1 gồm hai lớp với nhân là kali clavulanat và lớp ngoài là amoxicilin, CT 2 gồm 3 lớp với lớp nhân là kali clavulanat, lớp ở giữa là Avicel và lớp ở ngoài cùng là amoxicilin, CT 3 tương tự như CT 2 nhưng lớp giữa là Avicel và 20% acid stearic Viên nén được sản xuất với quy mô phòng thí nghiệm theo phương pháp dập thẳng Kết quả cho thấy, độ ổn định về hàm ẩm của amoxicilin trong các viên dập đa lớp tương... lệ amoxicilin/ kali clavulanat trong viên, tỷ lệ amoxicilin trong hai lớp, lựa chọn các tá dược và tỷ lệ thích hợp cho CT Tác giả đề xuất một số CT đã nghiên cứu, trong đó có công thức chứa amoxicilin và acid clavulanic hàm lượng lần lượt là 1000mg và 62,5mg Lớp GP ngay có khối lượng 900mg chứa kali clavulanat (tương đương với 62,5mg acid clavulanic) và amoxicilin trihydrat (tương đương 562,5mg amoxicilin) ,... GPDC và một số đặc tính lý hóa khác của viên nổi hai lớp chứa amoxicilin và bột Aloe vera Lớp chứa Aloe vera được giữ cố định và khảo sát ảnh hưởng của TD lên lớp amoxicilin Hai polyme HPMC K4M và HPMC K100M được khảo sát ở các tỷ lệ 90:10, 85:15, 80:20, 70:30 Tá dược sủi bọt gồm NaHCO3 và acid citric được khảo sát ở các tỷ lệ 13 3:1 và 4:1 Ngoài ra, tỷ lệ giữa polyme và TD sủi bọt cũng được nghiên cứu . tài: Tiếp tục nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat giải phóng kéo dài với mục tiêu: Xây dựng công thức bào chế viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat. sinh giải phóng kéo dài 1.5.1. Một số nghiên cứu liên quan đến amoxicilin giải phóng kéo dài Storm K.H. và cộng sự [25] nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp, có màng bao, chứa amoxicilin và acid. Mala và cộng sự [11] đã nghiên cứu và đánh giá viên nén hai lớp chứa amoxicilin và kali clavulanat GPN. Lớp thứ nhất chứa amoxicilin (575mg), lớp thứ hai chứa kali clavulanat (340mg). Cả hai lớp