Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MẪN VĂN HƯNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CHỨA FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MẪN VĂN HƯNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CHỨA FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: 1. PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ 2. TS. Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Với tất cả lòng kính trọng và sự chân thành, tôi xin được bày tỏ niềm biết ơn sâu sắc tớicô giáo PGS.TS. Phạm Thị Minh Huệ, tới thầy giáo TS. Nguyễn Thạch Tùng – Giảng viên Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, những người đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, giúp đỡ và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi hoàn thành khóa luận này. Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên ở bộ môn Bào Chế đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian làm thực nghiệm tại bộ môn. Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người đã luôn động viên ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và nghiên cứu tại Trường Đại học Dược Hà Nội. Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013 Sinh viên Mẫn Văn Hưng MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ 1 CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2 1.1. Tổng quan về felodipin. 2 1.1.1. Công thức cấu tạo 2 1.1.2. Tính chất lý hóa 2 1.1.3. Dược động học 2 1.1.4. Tác dụng dược lý 3 1.1.5. Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ 3 1.1.6.Một số dạng bào chế chứa felodipin trên thị trường 4 1.2. Đại cương về hệ phân tán rắn 4 1.2.1. Khái niệm 4 1.2.2. Ưu nhược điểm 4 1.2.3. Cấu trúc lý hóa 5 1.2.4. Các chất mang thường dùng 5 1.2.5. Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan 5 1.2.6. Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 6 1.2.6.1.Phương pháp đun chảy 6 1.2.6.2.Phương pháp dung môi 6 1.2.6.3.Phương pháp đun chảy kết hợp với dung môi 6 1.2.7.Phương pháp đánh giá HPTR 6 1.2.8. Độ ổn định của HPTR 7 1.2.9. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin trên thế giới 7 1.3. Khái quát về viên nén rã nhanh 10 1.3.1. Khái niệm 10 1.3.2. Ưu nhược điểm 10 1.3.3. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh 11 1.3.4.Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin trên thế giới 12 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1. Nguyên liệu và thiết bị 15 2.1.1.Nguyên liệu 15 2.1.2. Thiết bị 15 2.2. Nội dung nghiên cứu 16 2.2.1. Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin 16 2.2.2. Nghiên cứu bào chế và tối ưu viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin 16 2.3. Phương pháp 16 2.3.1. Khảo sát sự phụ thuộc của nồng độ dược chất tới độ hấp thụ quang 16 2.3.2. Phương pháp bào chế HPTR 17 2.3.2.1.Phương pháp dung môi 17 2.3.2.2.Phương pháp đun chảy kết hợp dung môi 17 2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh 18 2.3.3.1.Phương pháp dập từng viên 18 2.3.3.2.Phương pháp tạo hạt ướt 18 2.3.3.3.Phương pháp tối ưu hóa 19 2.4. Phương pháp đánh giá 19 2.4.1.Phương pháp đánh giá HPTR 19 2.4.1.1.Định lượng hàm lượng dược chất trong HPTR 19 2.4.1.2.Đánh giá tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR 19 2.4.1.4.Phổ hồng ngoại (IR) 20 2.4.1.5.Phân tích nhiệt vi sai (DSC) 20 2.4.1.6.Đánh giá độ ổn định của HPTR 20 2.4.2. Phương pháp đánh giá viên nén rã nhanh 21 2.4.2.1.Định lượng hàm lượng dược chất trong viên nén 21 2.4.2.2.Đánh giá thời gian rã 21 2.4.2.3.Đánh giá độ mài mòn 21 2.4.2.4.Đánh giá tốc độ hòa tan của felodipin trong viên nén rã nhanh 22 2.5. Phương pháp xử lý số liệu 22 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1. Kết quả thực nghiệm và bàn luận 23 3.1.1. Khảo sát sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất 23 3.1.2. Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin 23 3.1.2.1.Khảo sát ảnh hưởng của các loại polyme khác nhau 24 3.1.2.2.Đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ felodipin và HPMC trong hệ phân tán rắn tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR 26 3.1.2.3.Khảo sát ảnh hưởng của khối lượng phân tử HPMC khác nhau 27 3.1.2.4.Khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân HPTR tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR 28 3.1.2.5.Khảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược hấp phụ khác nhau tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR 29 3.1.2.6.Đo phổ hồng ngoại (phổ IR) 30 3.1.2.7.Phân tích nhiệt vi sai (DSC) 31 3.1.2.8.Đánh giá độ ổn định 32 3.1.3. Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn của felodipin 33 3.1.3.1.Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới thời rã của viên nén…… ………………………………………………………………………… 35 3.1.3.2.Khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn, tá dược siêu rã, và các tá được khác tới thời gian rã của viên nén 36 3.1.3.3.Khảo sát ảnh hưởng của kích thước chày cối tới thời gian rã của viên nén………………………………………………………………………………….37 3.1.3.4.Khảo sát ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của viên nén…………………………………………………………………………….38 3.1.3.5.Tối ưu hóa công thức 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46 1. Kết luận 46 2. Đề xuất 47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 PHỤ LỤC I 50 1. Nghiên cứu bào chế HPTR của felodipin 50 2. Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin 53 DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu Cụm từ đầy đủ SKD Sinh khả dụng TLTK Tài liệu tham khảo TKHH Tinh khiết hóa học TC NSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất BP Dược điển Anh USP Dược điển Mỹ CT Công thức STT Số thứ tự TB ± ĐLC Trung bình ± Độ lệch chuẩn TG Thời gian HPTR Hệ phân tán rắn PEG Polyethylen glycol PVP Polyvinyl pyrrolidon HPMC Hydroxypropylmethylcellulose HP β-CD Hydroxypropyl beta cyclodextrin CP Crosspovidon NSG Natri starch glycolat NLS Natri lauryl sulfat KTMR Kích thước mắt rây DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1. Một số dạng bào chế của felodipin trên thị trường 4 Bảng 1.2. Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin trên thế giới 8 Bảng 1.3. Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứafelodipin trên thế giới 12 Bảng 2.1. Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 15 Bảng 3.1. Công thức bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin 24 Bảng 3.2. Phần trăm hòa tan của felodipin từ HPTR ở thời điểm mới bào chế (ban đầu) và sau khi lão hóa cấp tốc 1 tháng (ở 40 ± 2 o C, độ ẩm 75%) 32 Bảng 3.3. Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin bằng phương pháp dập từng viên 34 Bảng 3.4. Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin bằng phương pháp tạo hạt ướt 35 Bảng 3.5. Ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới thời gian rã của viên nén 35 Bảng 3.6. Ảnh hưởng của các loại tá dược tới thời gian rã của viên nén 36 Bảng 3.7. Ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của viên nén 39 Bảng 3.8. Mức trên và mức dưới của manitol và CP trong thiết kế công thức đánh giá 39 Bảng 3.9. Công thức đánh giá ảnh hưởng của manitol và CP được thiết kế bằng phần mềm MODDE 8.0 40 Bảng 3.10. Ảnh hưởng của manitol và CP tới phần trăm giải phóng của felodipin từ viên nén rã nhanh 40 Bảng 3.11. Ảnh hưởng của lượng manitol và CP tới thời gian rã vàđộ mài mòn của viên nén rã nhanh 41 Tên bảng Trang Bảng 3.12. Công thức tối ưu viên nén rã nhanh chứa felodipin được thiết kế bằng phần mềm INFORM 3.1 44 Bảng 3.13. Thời gian rã và độ mài mòn của viên nén bào chế theo công thức tối ưu 45 Bảng 4.1. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là PVP K30, PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:1 51 Bảng 4.2.Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3 51 Bảng 4.3. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:1, 1:3, 1:4, 1:6 52 Bảng 4.4. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là HPMC E6, HPMC K4M, HPMC K15M, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3. 52 Bảng 4.5. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3, kích thước tiểu phân là :180, 350, 600, 800 µm 53 Bảng 4.6. Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3, tá dược hấp phụ: lactose, Aerosil 53 Bảng 4.7. Ảnh hưởng của kích thước chầy cối tới thời gian rã của viên nén 54 Bảng 4.8. Tốc độ giải phóng felodipin từ viên nén bào chế theo công thức tối ưu 54 [...]... piroxicam, meloxicam, nimodipin… Tuy nhiên, viên nén rã nhanh chứa felodipin còn ít công trình nghiên cứu Đặc biệt là dạng kết hợp giữa viên nén rã nhanh với HPTR Bảng dưới đây xin giới thiệu một số công trình nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin Bảng 1.3 Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứafelodipin trên thế giới STT Dược chất Phương pháp Kết quả nghiên cứu TLTK - Độ cứng: từ 3,9 tới 4,4 kg/cm2... khô [25] Viên nén bào chế theo phương pháp này có thời gian rã kém hơn viên bào chế theo phương pháp đông khô Tuy nhiên nó dễ sản xuất hơn phương pháp đông khô [25] 1.3.4 Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin trên thế giới Viên nén rã nhanh được rất nhiều sự quan tâm trong vài năm trở lại đây Ngày càng có nhiều công trình nghiên cứu về viên nén rã nhanh trên thế giới Dạng bào chế này... với viên nén rã nhanh là một hướng đi mới giúp cải thiện tốc độ hòa tan và thời gian tác dụng, dược chất tránh được chuyển hóa qua gan bước một qua đó làm tăng SKD của thuốc Vì vậy trong khóa luận này, chúng tôi tiến hành: “ Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin ˮ Với mục tiêu chính như sau: 1 Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắnđểcải thiện tốc độ hòa tan của felodipin 2 Nghiên cứu bào chế. .. phụ tới tốc độ hòa tan của felodipin Độ ổn định của HPTR chưa được đề cập và đánh giá Các nghiên cứu chỉ dừng lại ở bào chế HPTR, chưa kết hợp vào viên nén hoặc kết hợp mới chỉ dừng lại ở bước đầu Viên nén kết hợp có thời gian rã lớn (10 phút) [6], không phải dạng viên nén rã nhanh Do vậy, việc kết hợp HPTR với viên nén rã nhanh là một hướng mới 1.3 Khái quát về viên nén rã nhanh 1.3.1 Khái niệm Theo... dưa dược chất vào viên nén rã nhanh: - Đưa trực tiếp felodipin nguyên liệu vào viên nén rã nhanh: hướng này tuy thời gian rã của viên nén nhanh (18,3 giây) [11], nhưng không cải thiện được độ tan của felodipin (phần trăm giải phóng sau 5 phút đầu tiên cao nhất chỉ đạt 38,0 %) - Kết hợp HPTR chứa felodipin vào viên nén rã nhanh: + Với HPTR sử dụng HP β-CD làm chất mang: thời gian rã nhanh nhất là 42... của felodipin trong HPTR - Đo phổ IR, phân tích nhiệt vi sai (DSC) - Bước đầu đánh giá độ ổn định của HPTR 2.2.2 Nghiên cứu bào chế và tối ưu viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin - Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế, tá dược độn, tá dược rã, tá dược khác, kích thước chày cối tới thời gian rã của viên nén rã nhanh - Khảo sát ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của viên nén. .. định lượng felodipin bằng phương pháp đo quang đảm bảo chính xác ở khoảng nồng độ từ 10 µg/ml tới 40 µg/ml 3.1.2 Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin Để lựa chọn HPTR phù hợp cho công thức bào chế viên nén rã nhanh xét về khả năng cải thiện tốc độ hòa tan của felodipin, tiến hành xây dựng công thức bào chế HPTR theo bảng 3.1 24 Bảng 3.1 Công thức bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin Felodipin SD... bao phim giải phóng kéo dài BetapharmAr zneimittel Viên nén tác dụng chậm Stadapharm GmbH Viên nén tác dụng chậm Nhận xét: qua bảng 1.1 cho thấy, hầu hết các dạng bào chế của felodipin trên thị trường là tác dụng kéo dài Viên nén tác dụng nhanh cần sử dụng trong trường hợp cấp tính chưa được đề cập Vì vậy, nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin là một vấn đề còn mới 1.2 Đại cương về hệ... Một số dạng bào chế chứa felodipintrên thị trường Bảng 1.1 Một số dạng bào chế của felodipin trên thị trường Tên biệt dược Hoạt chất Plendil Plus Felodipin Metoprololt artrat Plendil ER Felodipin Felobeta Felodipin Felodipin STADA® 5mg Felodipin retard Hàm lượng 5 mg 50 mg 2 mg 5mg 10 mg 5 mg 10 mg 5 mg Hãng sản xuất Dạng bào chế AstraZeneca Viên nén giải phóng kéo dài AstraZeneca Viên nén bao phim... gian rã của viên phải dưới 30 giây) [2] Các công trình nghiên cứu trêncũng chưa tiến hành sàng lọc các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian rã của viên nén như: loại tá dược độn, kích thước chầy cối, độ cứng và chưa tiến hành tối ưu hóa công thức bào chế Vì vậy, việc nghiên cứu một cách đầy đủ và hệ thống về viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin là cần thiết 15 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN . “ Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin ˮ Với mục tiêu chính như sau: 1. Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắnđểcải thiện tốc độ hòa tan của felodipin. 2. Nghiên cứu bào chế viên. 2.1.2. Thiết bị 15 2.2. Nội dung nghiên cứu 16 2.2.1. Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin 16 2.2.2. Nghiên cứu bào chế và tối ưu viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin 16 2.3. Phương pháp. ẩm 75%) 32 Bảng 3.3. Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin bằng phương pháp dập từng viên 34 Bảng 3.4. Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin bằng phương pháp tạo