Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin

Dạng bào chế này có nhiều ưu điểm nổi bật so với viên nén quy ước như: sinh khả dụng SKD của dược chất được tăng lên đáng kể, uống không cần nước, hương vị dễ chịu… Và đặc biệt thích hợp

M ẪN VĂN HƯNG

HÀ N ỘI - 2013

M ẪN VĂN HƯNG

Với tất cả lòng kính trọng và sự chân thành, tôi xin được bày tỏ niềm biết ơn sâu sắc tớicô giáo PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ, tới thầy giáo TS Nguyễn Thạch Tùng – Giảng viên Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, những người

đã trực tiếp hướng dẫn, chỉ bảo tận tình, giúp đỡ và truyền đạt những kinh nghiệm quý báu cho tôi hoàn thành khóa luận này

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô giáo, các anh chị kỹ thuật viên ở

bộ môn Bào Chế đã nhiệt tình giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong thời gian làm thực nghiệm tại bộ môn

Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè, những người

đã luôn động viên ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập, rèn luyện và nghiên cứu

tại Trường Đại học Dược Hà Nội

Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Mẫn Văn Hưng

DANH MỤC BẢNG

DANH M ỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 2

1.1 T ổng quan về felodipin 2

1.1.1 Công thức cấu tạo 2

1.1.2 Tính chất lý hóa 2

1.1.3 Dược động học 2

1.1.4 Tác dụng dược lý 3

1.1.5 Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ 3

1.1.6.Một số dạng bào chế chứa felodipin trên thị trường 4

1.2 Đại cương về hệ phân tán rắn 4

1.2.1 Khái niệm 4

1.2.2 Ưu nhược điểm 4

1.2.3 Cấu trúc lý hóa 5

1.2.4 Các chất mang thường dùng 5

1.2.5 Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan 5

1.2.6 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 6

1.2.6.1.Phương pháp đun chảy 6

1.2.6.2.Phương pháp dung môi 6

1.2.6.3.Phương pháp đun chảy kết hợp với dung môi 6

1.2.7.Phương pháp đánh giá HPTR 6

1.2.8 Độ ổn định của HPTR 7

1.2.9 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin trên thế giới 7

1.3 Khái quát về viên nén rã nhanh 10

1.3.1 Khái ni ệm 10

1.3.2 Ưu nhược điểm 10

2.1 Nguyên li ệu và thiết bị 15

2.1.1.Nguyên liệu 15

2.1.2 Thiết bị 15

2.2 N ội dung nghiên cứu 16

2.2.1 Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin 16

2.2.2 Nghiên cứu bào chế và tối ưu viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin 16

2.3 Phương pháp 16

2.3.1 Khảo sát sự phụ thuộc của nồng độ dược chất tới độ hấp thụ quang 16

2.3.2 Phương pháp bào chế HPTR 17

2.3.2.1.Phương pháp dung môi 17

2.3.2.2.Phương pháp đun chảy kết hợp dung môi 17

2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh 18

2.3.3.1.Phương pháp dập từng viên 18

2.3.3.2.Phương pháp tạo hạt ướt 18

2.3.3.3.Phương pháp tối ưu hóa 19

2.4 Phương pháp đánh giá 19

2.4.1.Phương pháp đánh giá HPTR 19

2.4.1.1.Định lượng hàm lượng dược chất trong HPTR 19

2.4.1.2.Đánh giá tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR 19

2.4.1.4.Phổ hồng ngoại (IR) 20

2.4.1.5.Phân tích nhiệt vi sai (DSC) 20

2.4.1.6.Đánh giá độ ổn định của HPTR 20

2.4.2 Phương pháp đánh giá viên nén rã nhanh 21

2.4.2.1.Định lượng hàm lượng dược chất trong viên nén 21

2.4.2.2.Đánh giá thời gian rã 21

2.4.2.3.Đánh giá độ mài mòn 21

3.1 K ết quả thực nghiệm và bàn luận 23

3.1.1 Khảo sát sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất 23

3.1.2 Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin 23

3.1.2.1.Kh ảo sát ảnh hưởng của các loại polyme khác nhau 24

3.1.2.2.Đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ felodipin và HPMC trong hệ phân tán rắn t ới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR 26

3.1.2.3.Khảo sát ảnh hưởng của khối lượng phân tử HPMC khác nhau 27

3.1.2.4.Khảo sát ảnh hưởng của kích thước tiểu phân HPTR tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR 28

3.1.2.5.Kh ảo sát ảnh hưởng của các loại tá dược hấp phụ khác nhau tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR 29

3.1.2.6.Đo phổ hồng ngoại (phổ IR) 30

3.1.2.7.Phân tích nhi ệt vi sai (DSC) 31

3.1.2.8.Đánh giá độ ổn định 32

3.1.3 Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn của felodipin 33

3.1.3.1.Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới thời rã của viên nén…… ……… 35

3.1.3.2.Kh ảo sát ảnh hưởng của tá dược độn, tá dược siêu rã, và các tá được khác tới thời gian rã của viên nén 36

3.1.3.3.Kh ảo sát ảnh hưởng của kích thước chày cối tới thời gian rã của viên nén……….37

3.1.3.4.Kh ảo sát ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của viên nén……….38

3.1.3.5.T ối ưu hóa công thức 39

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46

1 Kết luận 46

2 Đề xuất 47

2 Nghiên c ứu bào chế viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin 53

TLTK Tài liệu tham khảo

TKHH Tinh khiết hóa học

TC NSX Tiêu chuẩn nhà sản xuất

NSG Natri starch glycolat

NLS Natri lauryl sulfat

KTMR Kích thước mắt rây

Bảng 1.2 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipin trên thế

Bảng 1.3 Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứafelodipin trên thế

Bảng 3.2 Phần trăm hòa tan của felodipin từ HPTR ở thời điểm mới bào

ch ế (ban đầu) và sau khi lão hóa cấp tốc 1 tháng (ở 40 ± 2 o C, độ ẩm 75%) 32

Bảng 3.3 Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin bằng

Bảng 3.4 Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin bằng

Bảng 3.5 Ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới thời gian rã của viên

Bảng 3.10 Ảnh hưởng của manitol và CP tới phần trăm giải phóng của

Bảng 3.11 Ảnh hưởng của lượng manitol và CP tới thời gian rã vàđộ mài

Bảng 3.13 Thời gian rã và độ mài mòn của viên nén bào chế theo công

Bảng 4.1 Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là

PVP K30, PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:1 51

Bảng 4.2.Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là

PEG 4000, HPMC E6, có t ỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3 51

Bảng 4.3 Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là

HPMC E6, có t ỷ lệ felodipin với chất mang là 1:1, 1:3, 1:4, 1:6 52

Bảng 4.4 Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là

HPMC E6, HPMC K4M, HPMC K15M, có t ỷ lệ felodipin với chất mang là

1:3

52

Bảng 4.5 Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là

HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3, kích thước tiểu phân là

:180, 350, 600, 800 µm

53

Bảng 4.6 Phần trăm giải phóng của felodipin từ HPTR với chất mang là

HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang là 1:3, tá dược hấp phụ:

Tên hình Trang

Hình 1.1 Quá trình thay đổi cấu trúc lý hóa của HPTR trong thời gian

Hình 3.1 Đồ thị phụ thuộc củađộ hấp thụ quang với nồng độ dược chất 23

Hình 3.2 Đồ thị so sánh tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR sử dụng

3 loại polyme HPMC E6, PEG 4000, PVP K30 với tỷ lệ dược chất và

polyme là 1:1, (n= 3, TB ± ĐLC)

24

Hình 3.3 Đồ thị so sánh tốc độ hòa tan của felodipin từ HPTR sử dụng

chất mang là HPMC E6 và PEG 4000 với tỷ lệ dược chất và polyme là 1:3

(n=3, TB ± ĐLC)

25

Hình 3.4 Đồ thị ảnh hưởng của tỷ lệ polyme tới tốc độ giải phóng của

Hình 3.5 Đồ thị ảnh hưởng của khối lượng phân tử HPMC tới tốc độ hòa

Hình 3.6 Đồ thị ảnh hưởng của kích thước tiểu phân tới tốc độ hòa tan

Hình 3.7 Đồ thị ảnh hưởng của tá dược hấp phụ tới tốc độ hòa tan của

Hình 3.8 Ph ổ hồng ngoại của felodipin, HPTR có tỷ lệ felodipin và HPMC

Hình 3.9 K ết quả phân tích nhiệt vi sai (DSC) của (a) felodipin,(b) HPMC

E6,(c) SD5 m ới bào chế, (d) SD5 lão hóa 1 tháng ở diều kiện thường 31

Hình 3.10 Ảnh hưởng của kích thước chày cối tới thời gian rã của viên

Hình 3.12 M ặt đáp 3D ảnh hưởng của lượng manitol và lượng CP tới thời

Hình 3.13 M ặt đáp 3D ảnh hưởng của lượng manitol và lượng CP tới độ

Hình 3.14 T ốc độ giải phóng của felodipin trong viên nén bào chế theo

ĐẶT VẤT ĐỀ

Với sự phát triển ngày càng hiện đại của công nghệ bào chế, nhiều dạng bào chế

mới đã được ra đời, qua đó giúp cho việc sử dụng thuốc ngày càng an toàn, hiệu quả

và tiện dụng hơn Viên nén rã nhanh là một dạng bào chế mới, được rất nhiều sự quan tâm trong vài năm trở lại đây Điều này được minh chứng bằng việc xuất hiện ngày càng nhiều chế phẩm trên thị trường Dạng bào chế này có nhiều ưu điểm nổi

bật so với viên nén quy ước như: sinh khả dụng (SKD) của dược chất được tăng lên đáng kể, uống không cần nước, hương vị dễ chịu… Và đặc biệt thích hợp với trường hợp cần tác dụng nhanh

Felodipin là một thuốc chống tăng huyết áp thuộc nhóm dihydropyridin Thuốc

hấp thu tốt qua đường tiêu hóa Tuy nhiên, thuốc bị chuyển hóa qua gan bước một

và kém tan trong nước, nên SKD đường uống thấp chỉ 16% Vấn đề khó khăn đặt ra

là cải thiện độ tan và tăng SKD của thuốc Tạo HPTR là phương pháp cải thiện tốc

độ hòa tan khá phổ biến trong bào chế Viên nén rã nhanh giúp dược chất phân tán nhanh Kết hợp HPTR với viên nén rã nhanh là một hướng đi mới giúp cải thiện tốc

độ hòa tan và thời gian tác dụng, dược chất tránh được chuyển hóa qua gan bước

một qua đó làm tăng SKD của thuốc Vì vậy trong khóa luận này, chúng tôi tiến hành:

“ Nghiên c ứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin ˮ

Với mục tiêu chính như sau:

1 Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắnđểcải thiện tốc độ hòa tan của felodipin

2 Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn của felodipin

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về felodipin

1.1.1 Công thức cấu tạo

- Công thức cấu tạo:

- Hấp thụ UV- VIS, độ hấp thụ quang cực đại ở bước sóng λ = 238 nm và λ= 361

nm, tỷ số độ hấp thụ A 361 / A238= 0,34 tới 0,36 Điểm chảy từ 142 – 145o

Felodipin liên kết mạnh với protein huyết tương, tới 99% chủ yếu là albumin

Thể tích phân bố Vd là 9,7 (L/Kg) Hệ số thanh thải toàn phần là 12 (mL/phút/kg)

Nồng độ thuốc trong máu đạt hiệu quả điều trị do tăng huyết áp tâm trương từ 1 tới 50μg/ml Ở nồng độ 3μg/ml có tác dụng giảm 50% các trường hợp tăng huyết áp[8][22]

 Chuy ển hóa và thải trừ:

Felodipin chuyển hóa gần như hoàn toàn qua gan chủ yếu tại enzym CYP450 Felodipin thải trừ chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng mất hoạt tính khoảng 70 % liều dùng Trong nước tiểu không quá 0,5 % liều dùng được thải trừ dưới dạng còn hoạt tính Phần còn lại được thải trừ qua phân Thời gian bán thải từ 11 tới 16 giờ [8][22]

1.1.4 Tác d ụng dược lý

Felodipin là thuốc chẹn kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin Thuốc gây hạ huyết áp do làm giãn mạch ngoại vi Thuốc tác dụng theo cơ chế ức chế sự vận chuyển của ion Ca++

vào trong lòng tế bào cơ trơn mạch máu gây giãn cơ và giảm sức cản ngoại vi [22]

1.1.5 Chỉ định, chống chỉ định, liều dùng, tác dụng phụ

 Chỉ định: điều trị tăng huyết áp, đau thắt ngực ổn định [22]

 Chống chỉ định: mẫn cảm với felodipin, phụ nữ có thai, suy tim mất bù, nhồi máu cơ tim cấp tính, các trường hợp đau thắt ngực không ổn định [8]

 Tác dụng phụ

- Thuốc dung nạp tốt Tác dụng phụ thường gặp là đỏ mặt, phù ngoại biên, đánh

trống ngực và mệt mỏi Tác dụng này thường xuất hiện khi mới điều trị hay khi tăng liều [8]

1.1.6 Một số dạng bào chế chứa felodipintrên thị trường

Bảng 1.1 Một số dạng bào chế của felodipin trên thị trường

Tên biệt dược Hoạt chất Hàm lượng Hãng sản xuất Dạng bào chế

Viên nén tác dụng chậm

Nh ận xét: qua bảng 1.1 cho thấy, hầu hết các dạng bào chế của felodipin trên

thị trường là tác dụng kéo dài Viên nén tác dụng nhanh cần sử dụng trong trường hợp cấp tính chưa được đề cập Vì vậy, nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin là một vấn đề còn mới

1.2 Đại cương về hệ phân tán rắn

1.2.1 Khái niệm

Hệ phân tán rắn (HPTR) là một hệ rắn mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân tán trong một hay nhiều chất mang trơ về tác dụng dược lý và được bào chế bằng phương pháp thích hợp [1][3][14]

1.2.2 Ưu nhược điểm

 Ưu điểm:

- Tăng SKD của dược chất [15][19]

- Tăng độ tan và tốc độ hòa tan của dược chất [15][19]

- Dễ chế tạo và dễ sử dụng hơn các phương pháp cải thiện độ tan khác [3][14]

 Nhược điểm:

HPTR không được ứng dụng rộng rãi trong công nghiệp do:

- Bào chế HPTR mất nhiều thời gian và kinh phí

- HPTR kém ổn định trong quá trình bảo quản, dược chất dễ chuyển trạng thái

từ dạng vô định hình sang dạng kết tinh

- HPTR có độ dính cao nên khó kết hợp vào các dạng bào chế [14][15]

1.2.3 Cấu trúc lý hóa

Hệ phân tán rắn có các loại cấu trúc cơ bản sau đây:

- Hỗn hợp eutectic đơn giản

- Dung dịch rắn

- Tạo thành hợp chất và phức chất mới [3][21]

1.2.4 Các chất mang thường dùng

Những yêu cầu chính của chất mang sử dụng cho bào chế HPTR bao gồm:

- Tan tốt trong nước

- Không độc và không có tác dụng dược lý

- Ổn định với nhiệt độ và có nhiệt độ nóng chảy thấp đối với phương pháp đun chảy

- Có khả năng làm tăng độ tan của dược chất ít tan

- Không có tương tác hóa học và không tạo thành phức bền vững với dược chất

- Tan trong nhiều dung môi khác nhau và nhiệt chuyển kính cao đối với phương pháp dung môi [14]

Chất mang sử dụng là các polyme thân nước như: polyethylen glycol (PEG) polyvinyl pyrrolidon (PVP), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC)…

1.2.5 Cơ chế làm tăng độ tan và tốc độ hòa tan

HPTR có tác dụng cải thiện độ tan và tốc độ hòa tan theo hai cơ chế chính:

- Ức chế quá trình chuyển từ dạng vô định hình sang dạng tinh thể của dược chất Dược chất ở dạng kết tinh có độ tan kém Nhưng khi chúng tồn tại ở trạng thái

vô định hình thì độ tan tăng lên đáng kể, do không cần cung cấp năng lượng để phá

vỡ mạng tinh thể [15]

- Giảm kết tụ tiểu phân: một số polyme dùng làm chất mang trong HPTR có

khả năng gây thấm Do đó, làm giảm vón cục và tăng diện tích tiếp xúc của tiểu phân HPTR với môi trường hòa tan [15]

1.2.6 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn

1.2.6.1 Phương pháp đun chảy

Phương pháp đun chảy thường áp dụng với dược chất và chất mang có nhiệt

độ nóng chảy thấp và bền với nhiệt độ Hỗn hợp vật lý của dược chất và chất mang thân nước được đun nóng tới khi chảy lỏng hoàn toàn Hỗn hợp chảy lỏng sau đó được làm lạnh nhanh bằng nước đá Chất rắn thu được sau đó được đem nghiền và rây qua rây có kích thước mắt rây thích hợp [14][15][19]

1.2.6.2 Phương pháp dung môi

Phương pháp dung môi áp dụng với dược chất và chất mang không bền với nhiệt độ hoặc có nhiệt độ nóng chảy cao Dược chất và chất mang thân nước được hòa tan trong một hoặc hỗn hợp dung môi dễ bay hơi Sau đó được loại bỏ dung môi theo nhiều cách khác nhau như: bốc hơi dung môi trong nồi cách thủy, trong tủ

sấy hay bay hơi ở nhiệt độ phòng, phun sấy… [14][15][19]

1.2.6.3 Phương pháp đun chảy kết hợp với dung môi

Áp dụng khi phương pháp đun chảy và phương pháp dung môi khó thực

hiện Chất mang hay sử dụng trong phương pháp này là PEG, do chúng có nhiệt độ nóng chảy trung bình (dưới 70o C) Đầu tiên, dược chất được hòa tan trong dung môi dễ bay hơi Chất mang được đun nóng tới khi chảy lỏng Phối hợp dung dịch dược chất vào chất mang chảy lỏng, khuấy tới khi thu được hỗn hợp đồng nhất Hỗn

hợp thu được đem loại bỏ dung môi [14][15][19]

1.2.7 Phương pháp đánh giá HPTR

Đánh giá tương tác dược chất và chất mang

- Phân tích nhiệt vi sai (DSC)

- Nhiễu xạ tia X (pXRD)

- Phổ FT-IR

Đánh giá hình thái cấu trúc HPTR

Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscopy)

Đánh giá độ ổn định

- Phân tích nhiệt vi sai (DSC)

- Đánh giá tốc độ hòa tan của dược chất trong HPTR [15]

1.2.8 Độ ổn định của HPTR

Trong HPTR, dược chất tồn tại chủ yếu dưới dạng vô định hình Điều này dẫn

tới cấu trúc lý hóa của HPTR không bền về mặt nhiệt động hoc Thực tế, trong HPTR luôn tồn tại một lượng nhỏ dược chất tồn tại dưới dạng những hạt tinh thể Những hạt tinh thể này tạo mầm kết tinh của quá trình chuyển dạng dược chất trong

thời gian bảo quản HPTR Vì vậy tốc độ giải phóng dược chất sẽ giảm đi sau một thời gian bảo quản [16]

Chất mang sử dụng trong HPTR là các polyme thân nước Chúng có khả năng hút ẩm mạnh Hàm lượng nước cao thúc đẩy nhanh quá trình chuyển sang dạng tinh thể của dược chất trong HPTR [19]

Hình 1.1 Quá trình thay đổi cấu trúc lý hóa của HPTR trong thời gian bảo quản

Như vậy, HPTR kém ổn định nên vấn đề đảm bảo độ ổn định là vấn đề cần được ưu tiên giải quyết Vì vậy, trong đề tài này, chúng tôi bước đầu tiến hành đánh

giá độ ổn định của HPTR

1.2.9 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felod[ipin trên thế giới

Cải thiện độ tan của dược chất khó tan bằng tạo HPTR là một phương pháp

có từ khá lâu Do những ưu điểm nổi bật so với những phương pháp cải thiện độ tan khác nên phương pháp tạo HPTR được ứng dụng khá rộng rãi trong bào chế Trên

thế giới có nhiều công trình nghiên cứu về HPTR của nhiều được chất khác nhau

Bảng dưới đây xin nêu lên một số công trình nghiên cứu tiêu biểu trên thế giới

Bảng 1.2 Một số nghiên cứu về hệ phân tán rắn chứa felodipintrên thế giới

chất

Phương

1 Felodipin - Dung môi

- Chất mang sử dụng là PVP K30, HPMC K4M

- Dung môi: dichloromethan và methanol Kết quả:

- Phổ IR cho thấy không có tương tác về mặt hóa học giữa felodipin và chất mang

- Nhiễu xạ tia X (pXRD) và phân tích nhiệt vi sai (DSC) cho thấy, trong HPTR chất mang có khả năng ức chế quá trình kết tinh của dược chất

- HPTR có tỷ lệ felodipin : PVP K30 là 1 : 3 có khả năng cải thiện tốc độ hòa tan của felodipin tốt nhất (90,43%felodipin giải phóng sau 90 phút)

[20]

2 Felodipin

- Phương pháp dung môi áp dụng với PVA

- Phương pháp đun chảy kết hợp với dung môi áp

- Chất mang sử dụng: PEG 6000, PVA

- Dung môi: ethanol

dụng với PEG 6000

khả năng ức chế quá trình kết tinh của dược chất

- HPTR có tỷ lệ felodipin : PVA là 1:6, có khả năng cải thiện tốc độ hòa tan của dược chất tốt nhất (95 % felodipin giải phóng sau 85 phút)

- Đun chảy kết hợp với dung môi áp dụng với PEG 4000

- Nhiễu xạ tia X (XRPD) cho thấy chất mang có khả năng ức chế quá trình kết tinh của dược chất

- HPTR có tỷ lệ felodipin và PVP K30 là 1: 9, có khả năng cải thiện tốc độ hòa tan

là tốt nhất (felodipin giải phóng hoàn toàn sau 30 phút)

[10]

Nh ận xét: qua bảng 1.2 cho thấy, phần lớn các nghiên cứu về HPTR của

felodipin đều chọn chất mang là PVP K30 HPTR tạo với PVP K30 hút ẩm mạnh và

bị vón cục trong quá trình bảo quản Các nghiên cứu đều chưa đánh giá ảnh hưởng

của kích thước tiểu phân, tá dược hấp phụ tới tốc độ hòa tan của felodipin Độ ổn định của HPTR chưa được đề cập và đánh giá Các nghiên cứu chỉ dừng lại ở bào chế HPTR, chưa kết hợp vào viên nén hoặc kết hợp mới chỉ dừng lại ở bước đầu Viên nén kết hợp có thời gian rã lớn (10 phút) [6], không phải dạng viên nén rã nhanh Do vậy, việc kết hợp HPTR với viên nén rã nhanh là một hướng mới

1.3 Khái quát về viên nén rã nhanh

1.3.1 Khái ni ệm

Theo nhiều tài liệu định nghĩa:

Viên nén rã nhanh là dạng thuốc rắn, mỗi viên chứa một đơn vị phân liều, và

rã nhanh với một lượng nhỏ nước khi đặt trong miệng Dược chất được giải phóng

và phân tán trong nước bọt Sau đó được nuốt và hấp thu qua đường tiêu hóa [9][25]

Theo nhiều tài liệu thì thời gian rã của viên nén rã nhanh phải dưới 1 phút [9][25] Những theo cục quản lý thuốc và thực phẩm MỸ (FDA), thời gian rã của viên nén phải dưới 30 giây [2]

1.3.2 Ưu nhược điểm

 Ưu điểm

Viên nén rã nhanh có tất cả những ưu điểm của viên nén thông thường như đảm

bảo về độ ổn định, đồng đều phân liều, dễ đóng gói vận chuyển và bệnh nhân dễ dàng sử dụng [25]

Do rã trong khoang miệng nên nó cũng có ưu điểm của dạng thuốc lỏng như: không bị mắc nghẹn khi nuốt Thích hợp sử dụng cho bệnh nhân nhi khoa, lão khoa,

bệnh nhân nằm liệt giường, bệnh nhân nôn liên tục [25]

Dược chất được giải phóng và phân tán trong nước bọt Nên chúng có thể được hấp thu tại khoang miệng nên tránh được chuyển hóa qua gan bước một Qua đó làm tăng nhanh tác dụng của thuốc và tăng SKD của thuốc [25]

 Nhược điểm

- Viên có giá thành cao [2]

1.3.3 Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh

Có nhiều phương pháp bào chế viên nén ra nhanh như:phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt, phương pháp dập thẳng, phương pháp đông khô và phương pháp đúc khuôn Trong đó phương pháp dập thẳng là phổ biến nhất Sau đây trình bày

một số phương pháp chính:

 Phương pháp dập thẳng

Phương pháp dập thẳng phát triển hơn so với các phương pháp dập viên khác

do giảm chi phí và thời gian sản xuất Trong phương pháp này, dược chất và tá dược được đưa trực tiếp vào viên nén không thông qua giai đoạn làm cốm, nên không thông qua giai đoạn rã trong Vì vậy, viên dễ rã hơn

Ưu điểm nổi bật của phương pháp này là nó áp đụng được với dược chất không bền với nhiệt độ và độ ẩm [25]

 Phương pháp dập viên qua tạo hạt ướt

Các thành phần gồm poly-alcohol (ví dụ: mannitol, xylitol ), acid hữu cơ (như: acid citric, acid tartaric…), tá dược rã, dược chất với tá dược khác, được trộn khô

Khối bột được đem tạo hạt ướt với tá dược dính là dung dịch hay hệ phân tán của polyme (như: polyethylene glycol, carrageenan…) trong nước Hạt được tạo thành đem dập viên Tuy nhiên, viên bào chế theo phương pháp này có thời gian rã lâu hơn phương pháp dập thẳng do trải qua giai đoạn rã trong [25]

 Phương pháp đông khô

Là phương pháp loại bỏ dung môi nhờ thăng hoa Dung môi được loại bỏ từ dung dịch dược chất và hệ tá dược tạo cốt Viên nén bào chế theo phương pháp này thường nhẹ và có độ xốp cao Điều này làm cho viên dễ rã Khi đặt viên thuốc lên lưỡi, viên nén gần như ngay lập tức tan rã và giải phóng dược chất [2][25]

 Phương pháp đúc khuôn (Molding)

Trong phương pháp này, hỗn hợp bột được nhào ẩm bằng dung môi (thường

là ethanol hoặc nước) Khối ẩm được đem dập viên ở lực dập thấp hơn so với lực

dập khi dập thẳng Viên nén sau đó được loại bỏ hết dung môi bằng cách sấy khô [25]

Viên nén bào chế theo phương pháp này có thời gian rã kém hơn viên bào

chế theo phương pháp đông khô Tuy nhiên nó dễ sản xuất hơn phương pháp đông khô [25]

1.3.4 Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin trên thế giới

Viên nén rã nhanh được rất nhiều sự quan tâm trong vài năm trở lại đây Ngày càng có nhiều công trình nghiên cứu về viên nén rã nhanh trên thế giới Dạng bào chế này áp dụng với nhiều dược chất như : piroxicam, meloxicam, nimodipin… Tuy nhiên, viên nén rã nhanh chứa felodipin còn ít công trình nghiên cứu Đặc biệt

là dạng kết hợp giữa viên nén rã nhanh với HPTR Bảng dưới đây xin giới thiệu một

số công trình nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứa felodipin

B ảng 1.3 Một số nghiên cứu về viên nén rã nhanh chứafelodipin trên thế giới

tá dược rã cho thời gian rã tốt nhất (18,3 giây)

- Độ cứng của tất cả các công

[7]

HPTR với viên nén

rã nhanh Viên nén được bào chế theo phương pháp dập

- Thời gian rã: viên bào chế với crosspovidon có thời gian rã thấp

nhất (42 giây) thời gian thấm thấp

nhất (26 giây) so với viên sử dụng disolcel và natri starch glycolat

- Tốc độ giải phóng: viên bào

chế với CP cho tốc độ giải phóng dược chất nhanh nhất (90 % dược

chất được giải phóng trong 10 phút đầu tiên)

3 Felodipin

Bước 1: bào chế

HPTR của felodipin

với một trong các chất mang là PVP, PEG, manitol ở các

tỷ lệ giữa felodipin vói chất mang là 1:1, 1:2, 1:4, 1:9

Bước 2: kết hợp

HPTR với viên nén

rã nhanh Viên nén được bào chế theo phương pháp dập thẳng và thăng hoa

- Độ mài mòn: từ 0,26 tới 0,64 %

- Độ cứng: từ 2,00 tới 6,05 (kp), thấp nhất với viên bào chế theo phương pháp thăng hoa

- Thời gian rã từ 12 tới 600 giây

Thời gian thấm ướt từ 8 tới 660 giây

+ Viên bào chế theo phương pháp thăng hoa cho thời gian rã nhanh

nhất (12 giây)

+ viên bào chế bằng phương pháp

dập thẳng: trong 3 loại chất mang

sử dụng cho HPTR, manitol cải thiện độ tan tốt nhất (45 giây)

[17]

- Tốc độ giải phóng của dược

chất:

+ Phương pháp thăng hoa: 90 % dược chất giải phóng sau 0,58 phút

+ Phương pháp dập thẳng: 90%

dược chất giải phóng sau 3,6 phút

Nhận xét: từ bảng 1.3 cho thấy, có hai hướng dưa dược chất vào viên nén rã nhanh:

- Đưa trực tiếp felodipin nguyên liệu vào viên nén rã nhanh: hướng này tuy

thời gian rã của viên nén nhanh (18,3 giây) [11], nhưng không cải thiện được độ tan

của felodipin (phần trăm giải phóng sau 5 phút đầu tiên cao nhất chỉ đạt 38,0 %)

- Kết hợp HPTR chứa felodipin vào viên nén rã nhanh:

+ Với HPTR sử dụng HP β-CD làm chất mang: thời gian rã nhanh nhất là 42 giây Tuy nhiên, HP β-CD là tá dược khá đắt tiền, do vậy khó ứng dụng vào trong công nghiệp

+ Với HPTR sử dụng PVP, PEG, manitol: thời gian rã nhanh nhất là 45 giây

với manitol, nhưng manitol không phải là polyme kiểm soát giải phóng Với phương pháp thăng hoa, tuy có thời gian rã nhanh (12 giây) [17] Tuy nhiên phương pháp này không khả thi khi ứng dụng trong công nghiệp.Hơn nữa, viên kết hợp với HPTR bào chế theo phương pháp dập thẳng, tuy có thời gian rã (từ 40 tới 45 giây) [7][17] dưới1 phút nhưng vẫn chưa đạt theo tiêu chuẩn của dược điển Mỹ (thời gian

rã của viên phải dưới 30 giây) [2]

Các công trình nghiên cứu trêncũng chưa tiến hành sàng lọc các yếu tố ảnh hưởng tới thời gian rã của viên nén như: loại tá dược độn, kích thước chầy cối, độ

cứng và chưa tiến hành tối ưu hóa công thức bào chế Vì vậy, việc nghiên cứu một cách đầy đủ và hệ thống về viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin là cần thiết

CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên liệu và thiết bị

2.1.1 Nguyên liệu

Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu

STT Tên nguyên liệu Nguồn gốc Tiêu chuẩn

2 Polyvinylpyrrolidon (PVP K30) Trung Quốc BP

6 Hydroxypropylmethylcellulose K15M Mỹ TC NSX

(*: dextran kích thước hạt 350 µm,)

2.1.2 Thiết bị

- Nồi cách thủy BUCHI 461

- Tủ sấy BINDER

- Máy nghiền búa KIKA LABORTECHNIK

- Máy thử độ tan ERWEKA – DT 600

- Máy đo quang phổ UV-VIS heλios γ

- Cân phân tích Sartorius BP 121S

- Cân kỹ thuật Sartorius TE3102S

- Máy dập viên tâm sai KORSCH model VFD007S21A

- Máy đo độ cứng Pharmatesttyp PTB511E

- Máy phân tích nhiệt Mettler Toledo

- Tủ lão hóa cấp tốc Climacell

- Máy đo độ mài mònpharmatesttyp PTF20E

- Máy thử thời gian rã ERWEKA typ E/RSL 10209

2.2 Nội dung nghiên cứu

2.2.1 Nghiên c ứu bào chế HPTR chứa felodipin

- Khảo sát ảnh hưởng của các loại polyme,tỷ lệ dược chất và polyme, kích thước tiểu phân HPTR, tá dược hấp phụ, khối lượng phân tử chất mang tới tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR

- Đo phổ IR, phân tích nhiệt vi sai (DSC)

- Bước đầu đánh giá độ ổn định của HPTR

2.2.2 Nghiên cứu bào chế và tối ưu viên nén rã nhanh chứa HPTR của felodipin

- Khảo sát ảnh hưởng của phương pháp bào chế, tá dược độn, tá dược rã, tá dược khác, kích thước chày cối tới thời gian rã của viên nén rã nhanh

- Khảo sát ảnh hưởng của độ cứng tới thời gian rã và độ mài mòn của viên nén

- Tối ưu hóa công thức

2.3 Phương pháp

2.3.1 Khảo sát sự phụ thuộc của độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất

Tiến hành:

Pha dung dịch gốc (dung dịch S): cân chính xác 50 mg felodipin chuẩn Hòa tan trong 50ml ethanol, cho vào bình định mức 200ml Thêm ethanol tới vạch, lắc đều Được dung dịch S có nồng độ 250 µg/ml

Pha dãy dung dịch chuẩn: từ dung dịch gốc, tiến hành pha dãy dung dịch chuẩn có nồng độ 8, 10, 20, 30, 40, 50 µg/ml bằng ethanol Dãy dung dịch chuẩn đem đo độ hấp thụ quang ở bước sóng λ= 362 nm

- Cân các thành phần theo trong công thức (bảng 3.1)

- Trộn hỗn hợp felodipin với chất mang

- Hòa tan hỗn hợp dược chất với chất mang trong dung môi (với HPMC là hỗn

hợp dicloromethan và ethanol, với PVP K30 là ethanol)

- Thêm tá dược hấp phụ, khuấy đều

- Hỗn hợp thu được đem bốc hơi dung môi một phần ở 40o C trong nồi cách

thủy 1 giờ

- Hỗn hợp sau bốc hơi dung môi, đem sấy trong tủ sấy ở nhiệt độ 50o

C tới khi bay hết dung môi

- Chất rắn thu được sau khi sấy, để ổn định trong bình hút ẩm trong 24h Sản phẩm nghiền và rây qua rây có kích thước mắt rây thích hợp.Bảo quản HPTR trong

lọ thủy tinh có nút và bao kín bằng giấy parafilm, để trong bình hút ẩm, tránh ánh sáng

2.3.2.2 Phương pháp đun chảy kết hợp dung môi

Áp dụng với chất mang là PEG 4000

- Cân các thành phần theo công thức (bảng 3.1)

- Hòa tan felodipin trong ethanol trong cốc có mỏ (cốc 1)

- Cho PEG 4000 vào 1 cốc có mỏ khác (cốc 2), đun cách thủy cho tới khi PEG

4000 tan chảy hoàn toàn ở nhiệt độ 70o

C

- Rót dung dịch ở cốc 1 sang cốc 2 khuấy đều trong nồi cách thủy Tráng cốc 1

bằng ethanol

- Thêm tá dược hấp phụ, khuấy đều

- Hỗn hợp thu được đem bay hơi dung môi ở 40o C trên nồi cách thủy trong 1

giờ

- Chất rắn thu được đem sấy ở nhiệt độ 50o

C tới khi bay hơi hết dung môi

- Chất rắn thu được sau khi sấy, để ổn định và làm khô trong bình hút ẩm trong 24 giờ Sản phẩm đem nghiền và rây qua rây có kích thước mắt rây thích hợp Bảo quản HPTR trong lọ thủy tinh kín, bao giấy parafilm, để trong bình hút ẩm, tránh ánh sáng

2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh

Viên nén rã nhanh chứa 10mg felodipin được bào chế theo hai phương pháp: phương pháp dập từng viên và phương pháp tạo hạt ướt

2.3.3.1 Phương pháp dập từng viên

- Cân các thành phần theo công thức (bảng 3.3)

- Nghiền và rây PEG 6000, NLS qua rây 180 µm

- Rây Aerosil, magnesistearat qua rây 180 µm

- Trộn HPTR lần lượt với PEG 6000 (hoặc NLS), tá được độn, tá dược siêu rã, magnesistearat, Aerosil theo nguyên tắc đồng lượng

- Hỗn hợp bột sau khi đã nhào trộn đem dập viên với độ cứng và cối chày thích hợp

2.3.3.2 Phương pháp tạo hạt ướt

Cân các thành phần theo công thức (bảng 3.4)

 Bào chế tá dược dính chứa HPTR:

Hòa tan felodipin trong ethanol Thêm lần lượt HPMC E6, dicloromethan khuấy tới khi thu được dung dịch đồng nhất Thêm lactose, trộn đều

 Trộn bột kép:

- Nghiền PEG 6000, rây qua rây 180 µm

- Trộn lần lượt tá dược độn, tá dược siêu rã, PEG 6000 theo nguyên tắc đồng lượng

 Tạo hạt:

- Khối bột thu được đem nhào ẩm bằng tá dược dính Khối ẩm thu được tạo hạt qua rây 350 µm Sấy hạt ở nhiệt độ 60o C trong 15 phút Sửa hạt qua rây 350 µm

- Rây Aerosil, magnesistearat qua rây 180 µm

- Trộn hạt với Aerosil, magnesistearat

- Hạt sau khi trộn với tá dược trơn được đem dập viên với độ cứng 3 – 4 kp và kích thước chày cối thích hợp

2.3.3.3 Phương pháp tối ưu hóa

Công thức đánh giá ảnh hưởng của lượng manitol và CP được thiết kế bằng

phần mềm MODDE 8.0, với hai biếnlà manitol và CP Đánh giá trên ba biến đầu ra

là tốc độ hòa tan của felodipin sau 5 phút, thời gian rã, độ mài mòn.Kết quả khảo sát được sử dụng để thiết kế công thức tối ưu bằng phần mềm INFORM 3.1

2.4 Phương pháp đánh giá

2.4.1 Phương pháp đánh giá HPTR

2.4.1.1 Định lượng hàm lượng dược chất trong HPTR

Mẫu chuẩn: từ dung dịch S (mục 2.3.1), tiến hành pha loãng bằng ethanol để

được dung dịch có nồng độ 20 µg/ml

M ẫu thử:cân chính xác một lượng mẫu tương ứng chứa 5mg felodipin Cho

lượng bột đã cân vào bình định mức dung tích 100ml Thêm 50ml ethanol vào bình định mức, lắc đều, siêu âm 15 phút Thêm ethanol tới vạch, lắc đều Dung dịch thu được đem lọc, bỏ 20ml dịch lọc đầu Hút chính xác 10ml dịch lọc, cho vào bình định mức 25ml Pha loãng dịch lọc bằng ethanol vừa đủ 25ml, lắc đều

Mẫu chuẩn và mẫu thử được đem đo quang ở bước sóng λ = 362 nm Mẫu thử được so sánh với mẫu chuẩn

2.4.1.2 Đánh giá tốc độ hòa tan của felodipin trong HPTR

Tiến hành theo phương pháp thử tốc độ hòa tan của Karavas E và cộng sự [10] Đánh giá trên máy thử tốc độ hòa tan ERWEKA – DT 600 kiểu cánh khuấy Thông số:

- Thiết bị: máy đo tốc độ hòa tan kiểu cánh khuấy

2.4.1.4 Phổ hồng ngoại (IR)

Phổ hồng ngoại Fourier được tiến hành trên thiết bị Model IFS-66/S, Bruker Optics, Germany Một đến hai mg mẫu được trộn với 150 mg KBr và nén thành đĩa đường kính 12 mm bằng máy nén thủy lực (Model No 3912, Carver Inc., U.S.A)

Mẫu được phân tích trong khoảng 600-4000 cm-1

với độ phân giải là 0,1 cm-1

2.4.1.5 Phân tích nhiệt vi sai (DSC)

Các thí nghiệm DSC được thực hiện trên thiết bị phân tích nhiệt Mettler Toledo

Tiến hành đánh giá với các mẫu felodipin nguyên liệu, HPMC E6, HPTR bào chế theo công thức SD5 mới bào chế và lão hóa sau 1 tháng ở nhiệt độ phòng Mẫu chuẩn và mẫu thử được ép trên đĩa nhôm và chạy ở khoảng nhiệt từ 40oC đến 200o

C với tốc độ gia nhiệt 10oC/phút, tốc độ khí nitrogen tốc độ 50 ml/phút

2.4.1.6 Đánh giá độ ổn định của HPTR

Tiến hành lão hóa cấp với các công thức SD3(1:1), SD5(1:3), SD6(1:4), SD8(1:6) Bột HPTR đựng trong đĩa pettri và được lão hóa cấp tốc trong tủ vi khí

hậu ở điều kiện 40 ± 2oC, độ ẩm 75 ± 0,5 % trong 4 tuần Đánh giá tốc độ hòa tan

của dược chất trong HPTR ở thời điểm tuần thứ 4

2.4.2 Phương pháp đánh giá viên nén rã nhanh

2.4.2.1 Định lượng hàm lượng dược chất trong viên nén

Cân chính xác 10 viên nén, tính giá trị trung bình khối lượng của một viên Tiến hành nghiền mịn 10 viên Bột viên được định lượng theo phương pháp định lượng hàm lượng dược chất trong HPTR (mục 2.4.1.1)

2.4.2.2 Đánh giá thời gian rã

Theo phương pháp thử thời gian rã cải tiến của dược điển Mỹ [25]

Tiến hành trên thiết bị thử thời gian rã ERWEKA với thông số:

- Ống thủy tinh hình trụ dài 75,0 - 80,0 mm, đường kính trong 21,5 mm

- Mặt dưới được gắn tấm lưới có mắt lưới kích thước 2,00 mm

- Thể tích môi trường: 900ml nước cất

- Khoảng cách giữa mặt lưới với bề mặt nước trong cốc 6 – 8 cm