Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg

Mục tiêu nghiên cứu của bài viết là bào chế được viên nén amlodipin 5 mg rã nhanh trong miệng. Nguyên vật liệu và phương pháp: viên nén rã nhanh trong miệng chứa amlodipin 5 mg được điều chế bằng phương pháp dập thẳng.

TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH TRONG MIỆNG CHỨA AMLODIPIN mg Phạm Thành Suôl*; Lê Thị Minh Ngọc*; Nguyễn Văn Bạch** TÓM TẮT Mục tiêu: bào chế đƣợc viên nén amlodipin mg rã nhanh miệng Nguyên vật liệu phương pháp: viên nén rã nhanh miệng chứa amlodipin mg đƣợc điều chế phƣơng pháp dập thẳng Đánh giá tiêu thời gian phân tán thời gian thấm ƣớt viên nén amlodipin mg đƣợc bào chế Xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin besilat phƣơng pháp quang phổ hấp thụ UV-Vis viên rã nhanh Kết quả: đánh giá viên nén bào chế độ phân tán khối lƣợng viên, thời gian phân tán, thời gian làm ƣớt kiểm nghiệm theo tiêu chuẩn sở đƣợc đề nghị Viên nén amlodipin mg bào chế từ cơng thức tối ƣu có thời gian phân tán nhanh (< 20 giây) đƣợc nghiên cứu thành công quy mơ phòng nghiệm cho thấy có nhiều triển vọng để triển khai quy mô sản xuất Kết luận: xây dựng đƣợc công thức tối ƣu quy trình định lƣợng viên nén amlodipin mg rã nhanh Viên nén bào chế có thời gian phân tán < 60 giây * Từ khóa: Amlodipin; Thời gian phân tán; Thời gian thấm ƣớt Study on Preparation of Oral Disintegrating Tablets Containing Amlodipin mg Summary Objectives: Preparation of amlodipine mg tablets fast disintegrating in the mouth was done Material and methods: The oral disintegrating tablets containing amlodipin mg were prepared by direct compression method The tablet containing amlodipin mg underwent dispersion time, wetting time test UV determination procedure of amlodipin besilat in pharmaceutical preparations was established and validated Result: The tablets underwent the test of weight variation, disintegration time, wetting time according to primary standard The tablet containing amlodipin mg prepared from the optimal formula with a rapid disintegration time (less than 20 seconds) was successfully prepared at laboratory scale and potentially produced at industrial scale Conclusion: This study established the optimum formula and quantitative process of amlodipine mg tablets rapid disintegration Tablets formulated with disintegrating time less than 60 seconds * Key words: Amlodipin; Oral disintegrating tablets; Dispersion time; Wetting time ĐẶT VẤN ĐỀ Tăng huyết áp nguyên nhân hàng đầu dẫn đến tử vong toàn cầu Điều trị bệnh tăng huyết áp cần lâu dài liên tục, chí suốt đời Việc tuân thủ trị liệu vô quan trọng nhằm tránh biến chứng nguy hiểm xảy [4] * Trường Đại học Y Dược Cần Thơ ** Học viện Quân y Người phản hồi (Corresponding): Phạm Thành SuoI (suoIpt@yahoo.com) Ngày nhận bài: 10/04/2015; Ngày phản biện đánh giá báo: 08/09/2015 Ngày báo đăng: 23/09/2015 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 Amlodipin thuốc trị tăng huyết áp nhóm chẹn kênh canxi phân nhóm dihydropyridin [2] Một số bệnh nhân (BN) gặp bất tiện việc dùng dạng viên nén thông thƣờng: ngƣời lớn tuổi, BN bị tai biến gặp khó khăn nuốt viên, trƣờng hợp thƣờng xuyên công tác, bận rộn, khơng có điều kiện qn mang nƣớc để dùng thuốc Điều dẫn đến BN khó tuân thủ liệu trình điều trị gây ảnh hƣởng đến trình điều trị Dạng viên rã nhanh khắc phục nhƣợc điểm khả rã nhanh sau đặt miệng [5] Với đặc điểm rã nhanh đặt lƣỡi, viên nén rã nhanh lựa chọn ƣu tiên hàng đầu BN tăng huyết áp Xuất phát từ ý nghĩa thực tế trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh miệng chứa amlodipin mg” đƣợc tiến hành với mong muốn đa dạng hóa chế phẩm thị trƣờng hƣớng đến nhiều đối tƣợng ngƣời dùng khác NGUYÊN LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Nguyên liệu thiết bị * Nguyên liệu: - Amlodipin, avicel PH 102, tinh bột tiền gelatin hóa, sodium starch glycolat, crospovidon, croscarmellose, methol, aspartam, aerosil, magnesi stearat đạt tiêu chuẩn dƣợc dụng - Amlodipin besilat chuẩn: Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW cung cấp * Thiết bị: - Máy quang phổ LABOMEB UV.Vis speetro UVD 2960 (Mỹ) - Máy đo độ hoà tan SR8 Plus Handson Research (Mỹ) - Máy dập viên xoay tròn Rimek Mini Press -1 (Cộng hồ Liên bang Đức) Phƣơng pháp nghiên cứu * Xây dựng thẩm định quy trình định lượng amlodipin besilat viên nén: - Tiến hành phƣơng pháp quang phổ UV-Vis bƣớc sóng 239 nm - Pha dung dịch chuẩn: cân xác 13,87 mg amlodipin besilat chuẩn (tƣơng đƣơng 10,00 mg amlodipin) hòa tan với 40 ml methanol Bổ sung HCl 0,01 N đủ 100 ml Hút ml, bổ sung HCl 0,01 N vừa đủ 50 ml bình định mức - Pha dung dịch mẫu thử: cân xác lƣợng mẫu thử tƣơng đƣơng 6,93 mg amlodipin besilat, pha bình định mức 50 ml, thêm 20 ml methanol lắc đều, bổ sung đến vạch dung dịch HCl 0,01 N Lọc, bỏ 20 ml dịch lọc đầu Hút xác ml dịch lọc cho vào bình định mức 50 ml, bổ sung đến vạch HCl 0,01 N - Mẫu trắng: dung dịch HCl 0,01 N - Mẫu trắng tá dƣợc: hỗn hợp tá dƣợc với thành phần khối lƣợng giống nhƣ mẫu thử Chỉ khác khơng có amlodipin besilat - Mẫu trắng dung môi: cách pha nhƣ dung dịch mẫu đối chiếu nhƣng khơng có amlodipin besilat Quy trình định lƣợng đƣợc thẩm định độ đặc hiệu với tá dƣợc, độ đặc hiệu với dung mơi methanol, tính tuyến tính, độ xác độ * Thăm dò cơng thức bản: - Cơng thức bản: thăm dò công thức cho viên nén rã nhanh miệng chứa amlodipin mg với loại tá dƣợc độn dập thẳng tinh bột tiền TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 gelatin hóa, avicel PH 102 loại tá dƣợc siêu rã sodium croscarmellose, sodium starch glycolat, crospovidon Bảng 1: Công thức viên nén amlodipin mg THÀNH PHẦN CÔNG THỨC VIÊN (mg) Amlodipin 6,93 Tá dƣợc độn dập thẳng - Tá dƣợc siêu rã - Aspartam 5,0 Menthol 1,0 Magnesi stearat 1,5 Aerosil 3,0 Mannitol vừa đủ 150 - Phƣơng pháp bào chế: Viên nén rã nhanh miệng chứa amlodipin mg đƣợc bào chế phƣơng pháp dập thẳng Sử dụng máy dập viên xoay tròn 10 chày, chày mm Viên có khối lƣợng 150 mg, độ cứng khoảng 30 - 40 N - Đánh giá thông số: + Độ phân tán khối lƣợng viên: Chọn 20 viên bất kỳ, thổi bụi, cân khối lƣợng xác viên cân phân tích Độ phân tán khối lƣợng đƣợc thể giá trị RSD (%) đƣợc tính theo cơng thức sau: SD CV% = X Trong đó: RSD: Độ lệch chuẩn tƣơng đối SD: Độ lệch chuẩn X: Giá trị trung bình + Thời gian phân tán: đặt viên ống nghiệm 10 ml đƣờng kính 1,5 cm có chứa ml nƣớc cất Thời gian (giây) để viên rã thành mảnh nhỏ thời gian phân tán Lần lƣợt thực với viên tính kết trung bình Thời gian phải < 30 giây [1] + Thời gian thấm ƣớt: đặt lớp giấy lọc đƣờng kính 10 cm vào đĩa petri có đƣờng kính 10 cm Cho vào 10 ml dung dịch xanh methylen (loại tan đƣợc nƣớc) Đặt viên cẩn thận bề mặt tờ giấy Thời gian thấm ƣớt thời gian (giây) để dung dịch màu thấm lên toàn bề mặt viên Lần lƣợt thực với viên tính kết trung bình Thời gian phải < 60 giây [1] * Thiết ế t i ưu h a công thức viên nén r nhanh miệng chứa amlodipin mg: Thiết kế tối ƣu hóa thuật tốn tối ƣu hoá đƣợc tiến hành qua bƣớc [3]: - Đặt kế hoạch thí nghiệm - Phƣơng pháp bố trí thí nghiệm kiểu yếu tố đầy đủ - Xác định phƣơng trình hồi quy thực nghiệm - Phƣơng pháp tiến đến vùng gần dừng Box-Willson - Kiểm chứng thực nghiệm, đánh giá kết tối ƣu Đánh giá viên: theo thông số phần * Xây dựng tiêu chuẩn sở cho chế phẩm: Tiến hành phƣơng pháp kiểm nghiệm viên nén rã nhanh miệng amlodipin dựa theo tiêu chuẩn sở gồm: tính chất cảm quan, định lƣợng theo phƣơng pháp đo quang phổ hấp thụ UV-Vis, độ đồng khối lƣợng, thời gian phân tán độ hòa tan TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Kết xây dựng thẩm định quy trình định lƣợng amlodipin viên nén Quy trình định lƣợng đƣợc thẩm định, đạt yêu cầu độ đặc hiệu (với tá dƣợc dung mơi), tính tuyến tính (có tƣơng quan tuyến tính nồng độ độ hấp thu amlodipin, biểu diễn phƣơng trình hồi quy tuyến tính Từ kết thăm dò công thức thấy avicel PH 102 đƣợc chọn làm tá dƣợc độn sodium starch glycolat đƣợc chọn làm tá dƣợc siêu rã cho thử nghiệm Kết thiết ế tối ƣu h a công thức viên n n r nhanh miệng chứa amlodipin mg * Đặt ế hoạch thí nghiệm: - Thông số tối ƣu: y: thời gian rã (giây) yˆ  0,0462 x với R = 0,9995), độ xác y’: thời gian thấm ƣớt (giây) (RSD = 0,07%) đạt độ với tỷ lệ phục hồi 99,85% - Yếu tố khảo sát: 2 Kết thăm dò cơng thức Bảng 2: Kết thăm dò cơng thức THÀNH VIÊN X1: lƣợng tá dƣợc rã (mg) X2: lƣợng tá dƣợc độn (mg) Bảng 3: Thông số yếu tố khảo sát KÝ HIỆU X0i  Xi XiMax Ximin Lƣợng tá dƣợc rã X1 7,5 2,5 10 Lƣợng tá dƣợc độn X2 90 10 100 80 TÊN YẾU TỐ CT CT CT CT 6,93 6,93 6,93 6,93 80 - - - Avicel PH 102 - 80 80 80 Sodium croscarmellose 6 - - X2  x2  x2M = +1, x2m = -1 Sodium starch glycolat - - - * B trí thí nghiệm iểu tồn phần: Crospovidon - - - Aspartam 5 5 Mùi bạc hà 1 1 1,5 1,5 1.5 1,5 3 3 150 150 150 150 Amlodipin besilat Tinh bột tiền gelatin hãa Magnesi stearat Aerosil Mannitol vừa đủ Thời gian phân tán (giây) 232,01 41,66 27,18 46,83 Thời gian thấm ƣớt (giây) 254,81 44,52 41,21 49,44 Mã hóa biến: X1  x1  x1M = + 1, x1m = -1 Bảng 4: Kết thực nghiệm theo bố trí thí nghiệm kiểu tồn phần THÍ NGHIỆM x0 x1 x2 y y’ + - + 23,07 42,99 + + + 28,26 46,50 + - + 22,39 36,58 + + + 23,69 41,87 bi 24,3525 1,6225 24,3525 bi’ 41,9850 2,2 41,9850 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 Tiến hành thí nghiệm với - Phƣơng trình hồi quy có dạng: bƣớc nhảy tỷ lệ hệ số bi phƣơng trình hồi quy Kết thực nghiệm xác định y = 24,3525 + 1,6225x1 - 1,3125x2 y’ = 41,985 + 2,200x1 - 2,7600x2 - Xác định công thức tối ƣu phƣơng pháp Box-Willson công thức tối ƣu phƣơng pháp BoxWillson đƣợc trình bày bảng Bảng 5: Kết thực nghiệm xác định cơng thức tối ƣu THÍ NGHIỆM X1 X2 y y’ 7,5 90 20,19 37,48 7,5 - (0,5) = 7,0 90 + = 95 18,85 32,45 6,5 100 18,09 31,74 6,0 95 21,77 34,06 Công thức tối ƣu cơng thức thí nghiệm đƣợc lựa chọn Từ kết trên, xây dựng đƣợc thành phần công thức tối ƣu (bảng 6) Bảng 6: Thành phần công thức tối ƣu THÀNH PHẦN CÔNG THỨC VIÊN (mg) Amlodipin besilat 6,93 Avicel PH 102 100 Sodium starch glycolat 6,5 Aspartam 5,0 Menthol 1,0 Magnesi stearat 1,5 Aerosil 3,0 vđ 150 Mannitol - Kiểm định thực nghiệm: Công thức tối ƣu đƣợc bào chế thành lơ với điều kiện quy trình Sản phẩm đƣợc kiểm tra thời gian phân tán thời gian thấm ƣớt Bảng 7: Kết thực nghiệm giá trị dự đốn GIÁ TRỊ SẢN PHẨM TÍNH CHẤT SẢN PHẨM GIÁ TRỊ DỰ ĐỐN Lơ Lơ Trung bình Thời gian phân tán (giây) 18,54 18,62 18,68 18,09 Thời gian thấm ƣớt (giây) 31,89 32,04 31,97 31,74 Khơng có khác biệt đáng kể tiêu kiểm định thời gian phân tán, thời gian thấm ƣớt giá trị thực nghiệm với giá trị dự đốn qua q trình tối ƣu hóa TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 8-2015 Xây dựng tiêu chuẩn sở cho chế phẩm Bảng 8: Tiêu chuẩn sở kết kiểm nghiệm viên thành phẩm CHỈ TIÊU KẾT QUẢ PHƢƠNG PHÁP MỨC CHẤT LƢỢNG Tính chất cảm quan Quan sát mắt thƣờng Viên nén tròn, màu trắng, mùi bạc hà Đạt Độ đồng khối lƣợng Thử 20 viên, cân phân tích  7,5% so với khối lƣợng trung bình viên Đạt Thời gian phân tán Cho lần lƣợt viên vào ml nƣớc cất Kết trung bình < 25 giây Độ hòa tan UV-Vis ≥ 75% sau 30 phút Đạt (98,60%) Định lƣợng UV-Vis 90,0 - 110,0% amlodipin Đạt (99,8%) KIỂM NGHIỆM KIỂM NGHIỆM Đạt (18,56 giây) KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO Từ kết nghiên cứu, rút số kết luận sau: Bộ Y tế Dƣợc thƣ Quốc gia Việt Nam Nhà xuất Y học Hà Nội 2009 - Đã xây dựng thẩm định đƣợc quy trình định lƣợng amlodipin viên rã nhanh phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tia tử ngoại bƣớc sóng cực đại 239 nm Có tƣơng quan tuyến tính độ hấp thu nồng độ dung dịch, có độ lặp lại cao (phƣơng trình có dạng y = 0,0462 x, R2 = 0,9995 RSD = 0,07%) - Đã xây dựng đƣợc công thức tối ƣu cho viên rã nhanh amdodipin mg Thành phần cho viên gồm amdodipin besilat (6,93 mg), avicel PH 102 (100 mg), sodium starch glycolat (6,5 mg), aerosil (3 mg) manitol vừa đủ 150 mg - Đã đánh giá tiêu chất lƣợng chế phẩm dựa tiêu chuẩn sở đƣợc xây dựng Thời gian phân tán, thời gian thấm ƣớt, độ hòa tan, độ đồng khối lƣợng đạt yêu cầu theo quy định 10 Nguy n Thị Chung Ứng dụng tối ƣu hóa thống kê nghiên cứu phát triển dƣợc phẩm Đại học Y Dƣợc TP Hồ Chí Minh 2007, tr.5-12 Abdelbary G, Eouani C, Prinderre P, Joachim J, Reynier JP, Piccerelle Determination of the in vitro disintegration profile of rapidly disintegrating tablets and correlation with oral disintegration International Journal of Pharmaceutics 2005, 292, pp.29-41 Bhowmik D, Chiranjib, Jaiswal J, Dubey V, Chandira M Fast dissolving tablet: A review on revolution of novel drug delivery system and new market opportunities, Der Pharmacia Lettre 2008, (2), pp.262-276 Shukla Dali, Chakraborty S, Singh S, Mishira B Mouth dissolving tablets II: An overview of evaluation techniques Sci Pharm 2009, 77, pp.327-341 U S Department of Health and Human Services Food and drug administration (FDA) Guidance for industry orally disintegrating tablet Center for Drug Evaluation and Research 2007  ... khả rã nhanh sau đặt miệng [5] Với đặc điểm rã nhanh đặt lƣỡi, viên nén rã nhanh lựa chọn ƣu tiên hàng đầu BN tăng huyết áp Xuất phát từ ý nghĩa thực tế trên, đề tài Nghiên cứu bào chế viên nén. .. 150 - Phƣơng pháp bào chế: Viên nén rã nhanh miệng chứa amlodipin mg đƣợc bào chế phƣơng pháp dập thẳng Sử dụng máy dập viên xoay tròn 10 chày, chày mm Viên có khối lƣợng 150 mg, độ cứng khoảng... thức viên nén amlodipin mg THÀNH PHẦN CÔNG THỨC VIÊN (mg) Amlodipin 6,93 Tá dƣợc độn dập thẳng - Tá dƣợc siêu rã - Aspartam 5, 0 Menthol 1,0 Magnesi stearat 1 ,5 Aerosil 3,0 Mannitol vừa đủ 150 -