Nghiên cứu bào chế viên nén rã trong miệng mirtazapin 15 mg

BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH NGƠ HÀ NHẬT TÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ TRONG MIỆNG MIRTAZAPIN 15 MG LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019 BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH NGƠ HÀ NHẬT TÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ TRONG MIỆNG MIRTAZAPIN 15 MG Ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Bào Chế Thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC Người hướng dẫn khoa học: GS TS ĐẶNG VĂN GIÁP THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – 2019 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên em xin gửi cảm ơn chân thành đến thầy GS TS Đặng Văn Giáp Thầy tận tình giúp đỡ, truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm kỹ giúp em vượt qua khó khăn để hồn thành luận văn Không truyền đạt kiến thức, thầy hướng dẫn em cách làm việc khoa học Những điều cịn giúp ích cho em nhiều sống công việc sau Xin cảm ơn đến Quý Thầy, Cô Khoa Dược, Đại học Y Dược TPHCM truyền đạt cho em kiến thức quý báu chuyên môn suốt năm chương trình cao học chun ngành Cơng nghệ Dược phẩm Bào chế thuốc, giúp em có kiến thức tảng không để thực luận văn mà cịn áp dụng thực tế cơng việc Em gửi lời cảm ơn đến anh chị bạn đồng nghiệp Công ty Cổ phần Dược phẩm Davipharm Công ty TNHH BRV Healthcare tạo điều kiện thuận lợi tận tình giúp đỡ em hoàn thành luận văn Em xin cảm ơn anh chị bạn lớp Cao học Công nghệ Dược phẩm Bào chế thuốc 2017 bên cạnh giúp đỡ, hỗ trợ em suốt q trình học tập thực khóa luận Cuối em xin cảm ơn gia đình, bạn bè ln quan tâm, động viên, khuyến khích, giúp đỡ em suốt thời gian qua Ngô Hà Nhật Tân LỜI CAM ĐOAN Tơi cam đoan cơng trình nghiên cứu Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố nghiên cứu khác Ngơ Hà Nhật Tân Luận văn thạc sĩ dược học Khóa học: 2017 - 2019 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ TRONG MIỆNG MIRTAZAPIN 15 MG Ngô Hà Nhật Tân Thầy hướng dẫn: GS TS Đặng Văn Giáp Mở đầu Mirtazapin thuốc chứng minh hiệu điều trị trầm cảm Trên giới, mirtazapin bào chế hai dạng: viên nén thông thường viên nén rã miệng (ODT) Đề tài thực với mục tiêu xây dựng quy trình sản xuất viên nén rã miệng mirtazapin 15 mg cỡ lô 30.000 viên Đối tượng phương pháp nghiên cứu Phần mềm Design – Expert sử dụng để thiết kế mơ hình kiểu D – Optimal với biến số chọn từ bước thăm dò Phần mềm Phasolpro RD sử dụng để phân tích, tối ưu hóa dự đốn kết Cơng thức tối ưu hóa áp dụng nâng cấp cỡ lơ 30.000 viên khảo sát thơng số trọng yếu Quy trình định lượng mirtazapin xây dựng thẩm định Kết Công thức cho sản phẩm viên nén rã miệng mirtazapin 15 mg sản xuất theo phương pháp dập thẳng xây dựng Nâng cấp cỡ lô 30.000 viên thành công, tiêu đạt theo tiêu chuẩn có tính lặp lại Quy trình định lượng mirtazapin thẩm định đạt yêu cầu Kết luận Đề tài nghiên cứu bào chế viên nén rã miệng mirtazapin 15 mg áp dụng cỡ lô 30000 viên Quy trình sản xuất phương pháp dập thẳng đơn giản, áp dụng để sản xuất chế phẩm generic mirtazapin ODT Thesis for the Degree of Master Pharmaceutical Sciences Academic year: 2017-2019 EBTABLISHING MANUFACTURING PROCESS OF MIRTAZAPINE 15 MG ORALLY DISINTEGRATING TABLETS Ngo Ha Nhat Tan Advisor: Prof Dr Dang Van Giap Introduction Mirtazapine has proven effective in treating depression In the market, mirtazapine is made in two forms: conventional tablets and orally disintegrating tablets (ODT) The main goal of this study is establishing manufacturing process of mirtazapine 15 mg orally disintegrating tablets in the batch size of 30.000 tablets Materials and methods Design - Expert software was used to design D - Optimal model which variables were selected from the pre-fomulation step Phasolpro RD software was used to analyze, optimize and predict The optimized formula was applied in the batch size of 30.000 tablets Critical parameters were evaluated The quantitative procedure was established and validated Results The formula of mirtazapine 15 mg ODT made by direct compression method was established and scaled up in the batch size of 30.000 units Production was repeatable and tablets complied established standards The quantitative procedure was validated and met requirements Conclusion The study has established manufacturing process of mirtazapine 15 mg orally disintegration tablets in size of 30000 tablets A simple direct compression process can be applied on production to provide generic product of mirtazapine ODT MỤC LỤC TỪ VIẾT TẮT DANH SÁCH BẢNG DANH SÁCH HÌNH VÀ SƠ ĐỒ MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Hoạt chất mirtazapin 1.2 Viên nén rã miệng (ODT) 1.3 Thiết kế tối ưu hóa cơng thức 16 1.4 Xây dựng quy trình sản xuất 20 Chương PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 Nguyên liệu thiết bị 27 2.2 Thành lập công thức sản phẩm 29 2.3 Nâng cấp cỡ lơ sản xuất 33 2.4 Tiêu chuẩn hóa sản phẩm 35 Chương KẾT QUẢ 40 3.1 Thành lập công thức sản phẩm 40 3.2 Nâng cấp cỡ lơ sản xuất 55 3.3 Tiêu chuẩn hóa sản phẩm 65 Chương BÀN LUẬN 79 Chương KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 83 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ ĐÍNH TỪ VIẾT TẮT Từ viết tắt Tiếng Anh Tiếng Việt Alu Aluminum Nhôm BP British pharmacopoeia Dược điển Anh DC Direct compression Dập thẳng FDA Food and Drug Administration Cục Quản lý Thực - Dược phẩm GMP Good Manufacturing Practice Thực hành tốt Sản xuất HPLC High Performance Liquid Sắc ký lỏng hiệu cao Chromatography ICH International Conference Hội nghị Quốc tế Hòa hợp Harmonisation ODT Orally disintergrating tablet Viên nén rã miệng PVC Polyvinyl chloride Polyvinyl clorid USP The United States Pharmacopeia Dược điển Mỹ TCCS Tiêu chuẩn sở i DANH SÁCH BẢNG Bảng 1-1 Giá trị số Carr tỉ số Hausner thường gặp 22 Bảng 2-1 Danh sách nguyên liệu sử dụng 27 Bảng 2-2 Danh sách thiết bị sản xuất kiểm nghiệm 28 Bảng 2-3 Danh sách hóa chất dung mơi kiểm nghiệm 28 Bảng 2-4 Danh sách phần mềm sử dụng 29 Bảng 2-5 Chỉ tiêu chất lượng sản phẩm 35 Bảng 3-1 Thành phần cơng thức thăm dị sơ 40 Bảng 3-2 Kết kiểm nghiệm sản phẩm thăm dò sơ 41 Bảng 3-3 Thành phần cơng thức thăm dị tá dược (1 viên) 42 Bảng 3-4 Khối lượng viên (mg) sản phẩm thuộc công thức A - D 43 Bảng 3-5 Độ cứng (N) sản phẩm thuộc công thức A - D 43 Bảng 3-6 Độ rã (giây) sản phẩm thuộc công thức A - D 43 Bảng 3-7 Độ hòa tan (%) sản phẩm thuộc công thức A - D 43 Bảng 3-8 Độ cứng (N) sản phẩm khảo sát ép vỉ thuộc công thức B 45 Bảng 3-9 Độ rã (giây) sản phẩm khảo sát ép vỉ thuộc cơng thức B 45 Bảng 3-10 Mơ hình thực nghiệm kiểu D - Optimal (n = 12) 48 Bảng 3-11 Tính chất sản phẩm theo mơ hình D - Optimal 48 Bảng 3-12 Dữ liệu thực nghiệm làm đầu vào cho phần mềm thông minh 49 Bảng 3-13 Dữ liệu thực nghiệm chia để luyện mạng thần kinh 50 Bảng 3-14 R2 luyện R2 thử 50 Bảng 3-15 Tóm tắt mối liên quan x1 x2 với y1 51 Bảng 3-16 Tóm tắt mối liên quan x1 x2 với y2 51 Bảng 3-17 Thông số tối ưu x1 x2 52 Bảng 3-18 Giá trị dự đoán y1 y2 53 Bảng 3-19 Thành phần cơng thức tối ưu hóa 53 Bảng 3-20 So sánh tỷ lệ crospovidon cellulose vi tinh thể 102 53 Bảng 3-21 So sách độ cứng độ rã trung bình kiểm chứng so với lý thuyết 54 Bảng 3-22 Kết kiểm nghiệm sản phẩm lô thử nghiệm theo TCCS 55 Bảng 3-23 Thành phần công thức lô 30.000 viên 55 Bảng 3-24 Hàm lượng % hoạt chất thời điểm trộn lô 56 Bảng 3-25 Hàm lượng % hoạt chất thời điểm trộn lô 56 Bảng 3-26 % khối lượng cốm nằm cỡ rây 58 Bảng 3-27 % khối lượng cốm nằm khoảng kích thước 58 Bảng 3-28 Tỷ trọng khối, tỷ trọng gõ tỷ số Hausner lô 59 Bảng 3-29 Tỷ trọng khối, tỷ trọng gõ tỷ số Hausner lô 60 Bảng 3-30 Khối lượng viên trung bình CV% điểm lơ 60 Bảng 3-31 Khối lượng viên trung bình CV% điểm lô 61 Bảng 3-32 Khối lượng viên (mg) lô labo lô nâng cấp 62 Bảng 3-33 Độ cứng (N) lô labo lô nâng cấp 63 Bảng 3-34 Độ rã (giây) lô labo lô nâng cấp 63 Bảng 3-35 Khối lượng viên (mg) lô nâng cấp cỡ lô 63 Bảng 3-36 Độ cứng (N) lô nâng cấp cỡ lô 64 Bảng 3-37 Độ rã (giây) lô nâng cấp cỡ lô 64 Bảng 3-38 So sánh thuốc sản xuất thuốc tham khảo 65 Bảng 3-39 Kết khảo sát tương thích hệ thống phép kiểm định lượng 71 Bảng 3-40 Kết khảo sát tính tuyến tính phép kiểm định lượng 71 Bảng 3-41 Kết khảo sát độ lặp lại phép kiểm định lượng 72 Bảng 3-42 Kết khảo sát độ phép kiểm định lượng 73 Bảng 3-43 Kết khảo sát tính tuyến tính phép kiểm hịa tan 75 Bảng 3-44 Kết khảo sát độ lặp lại phép kiểm hòa tan 77 Bảng 3-45 Kết khảo sát độ phép kiểm hòa tan 77 Bảng 3-46 Kết kiểm nghiệm theo TCCS 78 Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh 84 Đề tài xây dựng thẩm định phương pháp định lượng chế phẩm phương pháp HPLC Kết cho thấy phương pháp phân tích đạt yêu cầu độ đặc hiệu, độ tương thích hệ thống, độ tuyến tính, độ đúng, độ xác Tiêu chuẩn sở xây dựng áp dụng cho sản phẩm cỡ lô 30.000 viên Quy trình sản xuất viên nén rã miệng mirtazapin 15 mg cỡ lơ 30.000 viên hồn thiện trình bày đề tài 5.2 Đề nghị Do thời gian điều kiện có hạn, đề tài thực nghiên cứu đề nghị nghiên cứu tiếp tục sau: − Tiếp tục khảo sát loại bao bì cấp để chọn loại bao bì phù hợp cho sản phẩm ODT − Nghiên cứu đầy đủ độ ổn định thành phẩm điều kiện lão hóa cấp tốc dài hạn − Thực nâng cấp cỡ lô công nghiệp triển khai sản xuất công nghiệp Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt [1] Trịnh Vũ Quốc Bảo, Nguyễn Ngọc Vinh, Đặng Văn Giáp Vai trò tá dược Manogem EZ công thức viên nén rã nhanh miệng chứa S-amlodipine 2,5 mg Tạp chí Dược học, 441, 22-25 (2013) [2] Bộ Y Tế Dược Thư Quốc Gia Việt Nam NXB Khoa Học Kỹ Thuật (2015) [3] Trần Văn Chiêm Xây dựng cơng thức quy trình bào chế viên nén bao phim loratadin 10 mg Luận văn chuyên khoa I Đại Học Y Dược TPHCM, Khoa Dược (2013) [4] Lê Thị Hồng Cúc, Nguyễn Minh Đức, Đặng Văn Giáp Nghiên cứu chiết xuất tối ưu cao nhàu Tạp chí Y học TPHCM, 15(2), 85-89 (2010) [5] Nguyễn Thị Thanh Duyên, Đàm Thanh Xuân Nghiên cứu bào chế viên nén loratadin rã nhanh Tạp chí Dược học, 490, 8-13 (2017) [6] Đặng Văn Giáp Thiết kế & tối ưu hóa cơng thức quy trình sản xuất NXB Y Học (2002) [7] Nguyễn Đức Hạnh, Nguyễn Minh Đức, Đặng Văn Giáp Xây dựng quy trình chiết xuất cao khơ diệp hạ châu Tạp chí Y học TPHCM, 13(1), 263-267 (2009) [8] Huỳnh Thị Ánh Hằng, Đặng Văn Giáp, Phạm Thị Bích Thủy Xây dựng cơng thức viên nén glimepirid mg với Manogem 2080 cải thiện độ hịa tan Tạp chí Dược học, 442, 14-18 (2013) [9] Nguyễn Thị Hằng Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chưa tramadol paracetamol Luận văn thạc sĩ dược học Đại Học Y Dược TPHCM, Khoa Dược (2015) [10] Lê Hậu, Lê Quan Nghiệm Giáo trình cơng nghệ sản xuất dược phẩm, NXB Giáo Dục (2006) [11] Phan Nhật Hùng, Nguyễn Văn Kha, Đặng Văn Giáp Xây dựng công thức viên nén peridopril erbumin mg với trợ giúp phần mềm thơng minh Tạp chí Y học TPHCM, 15(1), 61-65 (2011) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [12] Lê Anh Huy Xây dựng công thức bào chế tiêu chuẩn kiểm nghiệm viên bao phim chứa kháng sinh cefuroxime Luận văn chuyên khoa I Đại Học Y Dược TPHCM, Khoa Dược (2009) [13] Nguyễn Lý Huyền Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh miệng chứa montelukast mg Luận văn thạc sĩ dược học Đại Học Y Dược TPHCM, Khoa Dược (2013) [14] Trịnh Thị Thu Loan, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp Xây dựng quy trình bao phim viên nén chứa amoxicilin acid clavulanic Tạp chí Dược học, 316, 28-31 (2007) [15] Võ Thị Ngọc Minh Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh miệng chứa loperamid hydroclorid mg Luận văn thạc sĩ dược học Đại Học Y Dược TPHCM, Khoa Dược (2015) [16] Lê Thị Minh Ngọc, Huỳnh Văn Hoá Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh metoclopramid 10 mg Tạp chí Dược học, 434, 16-20 (2012) [17] Nguyễn Thụy Việt Phương, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp Khảo sát mối liên quan nhân công thức viên nén rã nhanh chứa loratadin 10 mg Tạp chí Dược học, 401, 11 (2009) [18] Nguyễn Đăng Thoại, Hoàng Minh Châu, Đặng Văn Giáp Xây dựng công thức viên nang Gilanka chứa cao bạch chuẩn hóa dùng lần ngày Tạp chí Y học TPHCM, 15(1), 56-60 (2011) [19] Nguyễn Thị Linh Tuyền, Đặng Văn Giáp, Nguyễn Minh Đức Nghiên cứu tối ưu quu trình chiết xuất cao diếp cá Tạp chí Y học TPHCM, 15(1), 51-54 (2011) [20] Võ Thụy Cẩm Vy, Lê Quan Nghiệm, Đặng Văn Giáp Tối ưu hóa thành phần cơng thức viên nén gliclazide phóng thích kéo dài Tạp chí Dược học, 361, 21-23 (2006) Tiếng Anh [21] Aarti J, Sonali J, Ganesh D Orodispersible tablets: A comprehensive review Res J Pharm, 7, 368-375 (2014) [22] Aguilar J E et al New SeDeM-ODT expert system: an expert system for formulation of orodispersible tablets obtained by direct compression In: Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Formulation Tools for Pharmaceutical Development, Woodhead Publishing, 137154 (2013) [23] Aguilar J E et al The use of the SeDeM Diagram expert system to determine the suitability of diluents-disintegrants for direct compression and their use in formulation of ODT Eur J Pharm Biopharm, 73(3), 414-423 (2009) [24] Behnke K et al Mirtazapin orally disintegrating tablet versus sertraline: a prospective onset of action study J Clin Psychopharmacol, 23(4), 358-364 (2003) [25] British Pharmacopoeia Commission British Pharmacopoeia 2016 London (2016) [26] Brown D Orally disintegrating tablets: Taste over speed Drug Deliv Technol, 3, 58-61 (2001) [27] Dahiya M Oral Disintegrating Tablets: A Review Int J Pharm Res Rev, (2016) [28] FDA Guidance for Industry: Orally Disintegrating Tablets (2008) [29] FDA Quality by Design for ANDAs: An example for Immediate-Release Dosage Forms (2012) [29] Fu Y et al Orally fast disintegrating tablets: developments, technologies, tastemasking and clinical studies Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 21(6), 433-476 (2004) [30] Hooper P et al A new modified wetting test and an alternative disintegration test for orally disintegrating tablets J Pharm Biomed Anal, 120, 391-396 (2016) [31] Jamkhande P G, Ghante M H, Ajgunde B R Software based approaches for drug designing and development: A systematic review on commonly used software and its applications Bulletin of Faculty of Pharmacy - Cairo University, 55(2), 203-210 (2017) [32] Khan A et al Application of SeDeM Expert system in formulation development of effervescent tablets by direct compression Saudi J Pharm, 22(5), 433-444 (2014) [33] Kimura S et al Effect of granule properties on rough mouth feel and palatability of orally disintegrating tablets Int J Pharm, 484(1-2), 156-162 (2015) [34] Kraemer J et al Dissolution testing of orally disintegrating tablets J Pharm Pharmacol, 64(7), 911-918 (2012) [35] Mishra D N et al Spray dried excipient base: a novel technique for the formulation of orally disintegrating tablets Chem Pharm Bull, 54(1), 99-102 (2006) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh [36] Mostafa H F, Ibrahim M A, Sakr A Development and optimization of dextromethorphan hydrobromide oral disintegrating tablets: effect of formulation and process variables Pharm Dev Technol, 18(2), 454-463 (2013) [37] Ogbonna J D N et al Optimization of formulation processes using Design Expert Software for preparation of polymeric blends-artesunate-amodiaquine HCl microparticles J Drug Deliv Sci Technol, 39, 36-49 (2017) [38] Pahwa R, Gupta N Superdisintegrants in the development of orally disintegrating tablets: A review Int J Pharm Sci Res, (2010) [39] Popa G et al Formulation and preparation of orally disintegrating tablets using innovative binder Farmacia, 61 (2013) [40] Shu T et al Studies of rapidly disintegrating tablets in the oral cavity using coground mixtures of mannitol with crospovidone Chem Pharm Bull, 50(2), 193-198 (2002) [41] Sipos E et al Application of the SeDeM expert systems in the preformulation studies of pediatric ibuprofen ODT tablets Acta Pharmaceutica, 67, 237-246 (2017) [42] Sune-Negre J M et al Application of the SeDeM Diagram and a new mathematical equation in the design of direct compression tablet formulation Eur J Pharm Biopharm, 69(3), 1029-1039 (2008) [43] Sune-Negre J M et al Optimization of parameters of the SeDeM Diagram Expert System: Hausner index and relative humidity Eur J Pharm Biopharm, 79(2), 464472 (2011) [44] United States Pharmacopeial Convention USP 41-NF 36 Rockville (2016) [45] Venkatesh G M, Steven P J, Lai J W Development of orally disintegrating tablets comprising controlled-release multiparticulate beads Drug Dev Ind Pharm, 38(12), 1428-1440 (2012) [46] Watanabe Y et al New compressed tablet rapidly disintegrating in saliva in the mouth using crystalline cellulose and a disintegrant Biol Pharm Bull, 18(9), 13081310 (1995) Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ đính Các hoạt chất có dạng bào chế ODT thương mại Tên hoạt chất (1) Tên sản phẩm phát minh (2) Nhà sản xuất phát minh (3) Alprazolam Niravam Schwarz Pharma Amphetamine Adzenys XR-ODT Neos Therapeutics Aripiprazole Discmelt Otsuka/ BMS Asenapine Saphris Merck & Co Baclofen Kemstro UCB Inc Buprenorphine/ naloxone Suboxone tablets Reckitt Benckiser Carbidopa/ levodopa Parcopa Schwarz Pharma Cetirizine Zyrtec Johnson & Johnson Cisapride Propulsid Quicksolv Janssen Pharma Clonazepam Klonopin Wafers Roche Clozapine FazaClo AzurPharma Desloratadine Clarinex RediTabs Schering-Plough Desmopressin DDAVP Melt Ferring Pharmaceuticals Desmopressin Nocdurna Ferring Pharmaceuticals Diphenhydramine Benadryl FastMelt Pfizer Diphenhydramine Unisom SleepMelts Chattem Domperidone Vometa FT Dexamedica Donepezil Aricept ODT Eisai Co Escitalopram Cipralex MELTZ Lundbeck Etizolam Etizest MD Consern Famotidine Pepcid RPD Scherer DDS / Merck Fentanyl Abstral Sentynl Therapeutics Fexofenadine Allegra ODT Sanofi Aventis Hyoscyamine NuLev Alaven Pharmaceutical Ibuprofen Nurofen Meltlets Reckitt Benckiser Lamotrigine Lamictal ODT Aptalis / GlaxoSmithKline Lansoprazole Prevacid SoluTab Takeda Pharmaceuticals Loratadine Claritin RediTabs Bayer Meloxicam Meloxicam ODT Alpex Pharma Ltd Metoclopramide Reglan ODT Meda Pharms Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Tên hoạt chất (1) Tên sản phẩm phát minh (2) Nhà sản xuất phát minh (3) Mirtazapine Remeron SolTab Merck & Co N-acetylcysteine Fluimucil Alpex Pharma SA Olanzapine Zyprexa Zydis Eli Lilly Ondansetron Zofran ODT GlaxoSmithKline Paracetamol Calpol Fast Melts McNeil Healthcare UK Phentermine Suprenza Alpex Pharma / Citius Prednisolone Orapred ODT Sciele Pharma Risperidone Risperdal M-Tab Janssen Pharma Rizatriptan Maxalt-MLT Merck & Co Selegiline Zelapar Valeant Pharmaceuticals Testosterone Striant Buccal Columbia Laboratories Tramadol Rybix ODT Victory Pharma Tramadol Ultram ODT Ortho-McNeil Vardenafil Staxyn Bayer Healthcare Zolmitriptan Zomig-ZMT AstraZeneca Zolpidem Edluar Meda AB Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ đính Phiếu kiểm nghiệm hoạt chất mirtazapin Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ đính 3a 12 cơng thức thiết kế theo mơ hình thực nghiêm (1 viên, tính theo mg) Nguyên liệu 10 11 12 Mirtazapin 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 15 Crospovidon 60 60 30 15 60 15 30 30 45 45 45 15 Avicel 102 115 80 115 115 45 45 45 80 45 115 80 80 Sucralose 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 2 2 2 2 2 2 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 42 37 52 77 122 107 72 92 22 57 87 Magnesi stearat Aerosil Lactose DC Phụ đính 3b 12 cơng thức thiết kế theo mơ hình thực nghiêm (3000 viên, tính theo g) Nguyên liệu 10 11 12 Mirtazapin 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 45 Crospovidon 180 180 90 45 180 45 90 90 135 135 135 45 Avicel 102 345 240 345 345 135 135 135 240 135 345 240 240 Sucralose 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 6 6 6 6 6 6 Aerosil 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 1.5 Lactose DC 21 126 111 156 231 366 321 216 276 66 171 261 Magnesi stearat Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ đính 4a Dữ liệu khối lượng viên (mg) q trình dập viên lơ t (p) 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 203,5 202,7 199,2 200,2 199,6 200,1 202,5 199,3 197,3 202,2 203,6 198,0 202,4 200,7 200,1 202,5 203,0 201,5 205,1 204,3 30 199,3 199,9 201,5 202,6 200,2 204,0 197,6 202,8 203,6 201,9 202,7 203,1 197,1 198,9 200,8 197,4 198,4 201,3 203,6 198,2 60 197,9 201,6 197,3 199,3 198,3 198,3 202,5 201,0 201,2 201,9 198,2 204,2 200,5 200,6 199,4 197,4 202,7 201,3 197,0 202,0 90 201,6 202,5 197,3 204,1 203,6 201,6 198,1 198,7 199,0 200,4 198,6 197,2 203,2 201,1 198,9 197,4 199,6 196,8 197,1 200,1 120 198,3 197,6 201,6 197,4 198,5 197,4 200,8 199,4 198,8 200,1 200,9 201,0 202,8 199,2 196,8 203,4 197,3 201,2 199,0 194,7 Phụ đính 4b Dữ liệu khối lượng viên (mg) q trình dập viên lơ t (p) 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 201,3 201,5 203,5 199,7 197,6 199,7 200,3 200,7 201,8 204,6 198,4 203,0 197,9 197,6 202,5 201,0 203,4 202,7 203,0 199,2 30 196,7 201,7 199,5 200,8 197,3 201,9 197,9 200,8 204,8 197,8 199,8 198,4 201,4 198,8 200,0 204,1 203,8 197,7 198,4 202,8 60 199,3 198,3 197,6 201,5 204,0 203,1 201,7 201,6 197,4 199,3 198,6 198,7 203,5 196,9 201,5 202,2 201,0 200,9 201,6 200,2 90 196,3 197,4 199,4 198,5 200,6 202,1 197,5 201,7 199,3 197,7 203,3 198,1 201,8 198,9 202,4 201,8 201,7 202,5 198,1 197,4 120 199,5 202,1 195,4 196,8 198,9 203,1 199,4 198,6 199,4 197,7 196,8 201,6 201,9 200,5 198,3 196,1 201,3 200,6 197,9 201,2 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Phụ đính Quy trình sản xuất ODT mirtazapin 15 mg lô 30.000 viên THÔNG TIN TỔNG QUÁT Tên sản phẩm: Mirtazapin ODT 15 mg Hoạt chất – hàm lượng: Mirtazapin 15 mg Dạng bào chế: Viên nén rã miệng Quy cách: Hộp vỉ x 10 viên (vỉ Alu - Alu) Điều kiện bảo quản: Tránh ánh sáng trực tiếp, nhiệt độ khơng q 30oC THÀNH PHẦN CƠNG THỨC Thành phần cơng thức cho lơ 30.000 viên trình bày Bảng P5-1 Bảng P-1 Thành phần công thức sản phẩm STT Nguyên liệu 3.000 viên (g) 30.000 viên (g) Mirtazapin 45,0 450 Crospovidon 43,6 436 Cellulose vi tinh thể 102 112,9 1129 Sucralose 1,5 15 Magnesi stearat 6,0 60 Silicon dioxide 1,5 15 Lactose (Flowlac 100) 389,5 3895 - Tổng 600 g 6000 g Ghi chú: Bù lượng cân thực tế mirtazapin điều chỉnh theo hàm lượng thực nguyên liệu TIÊU CHUẨN CHẤT LƯỢNG Các tiêu chất lượng bán thành phẩm thành phẩm trình bày Bảng P5-2 Bảng P5-3 Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Bảng P5-2 Các tiêu bán thành phẩm Bán thành phẩm Cốm Viên Vỉ Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Cảm quan Cốm màu trắng, tơi xốp Cảm quan Viên nén tròn, màu trắng, hai mặt trơn Khối lượng 200 mg ± 5% Độ rã ≤ 60 giây Độ cứng 60 – 100 N Độ mài mòn < 1% Cảm quan Vỉ 10 viên Alu - Alu Kích thước vỉ 50 x 122 mm (± 5% chiều) Độ kín 100% số vỉ thử nghiệm đạt yêu cầu Bảng P5-3 Các tiêu thành phẩm Chỉ tiêu Tiêu chuẩn Cảm quan Viên nén tròn màu trắng, mặt trơn Độ đồng hàm lượng Theo yêu cầu Độ rã ≤ 60 giây Độ hòa tan ≥ 80% Định tính Mẫu thử có pic tương đồng với pic mẫu chuẩn Định lượng 90 – 110% THIẾT BỊ SẢN XUẤT Các thiết bị sử dụng trình trình bày Bảng P5-4 Bảng P5-4 Thiết bị sản xuất Tên thiết bị Mã số thiết bị Công dụng Máy trộn đa phương Kalweka HAD Trộn nguyên liệu Máy dập viên xoay tròn RSP-16 Dập viên Máy ép vỉ CGN-208D Ép vỉ Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh LƯU Ý VÀ AN TOÀN LAO ĐỘNG Nhà xưởng, thiết bị sản xuất, môi trường, người, nguyên vật liệu… phải đảm bảo yêu cầu theo hướng dẫn WHO – GMP Nhân viên cần kiểm tra “Dọn quang dây chuyền”, nhiệt độ phòng, độ ẩm, độ chênh áp, loại sổ ghi chép sản xuất “Nhật ký vận hành thiết bị”, “Nhật ký vệ sinh thiết bị”,… KIỂM NHẬN VẬT LIỆU Nhân viên pha chế nhận nguyên liệu từ tổ cấp phát Các thông tin sau cần kiểm tra, đối chiếu “Nhãn cấp phát nguyên liệu” với công thức sản phẩm: − Tên nguyên liệu; − Số lượng loại nguyên liệu QUY TRÌNH SẢN XUẤT Nguyên liệu Rây nguyên liệu (trừ magnesi stearat) Trộn 15 phút Rây magnesi stearat Trộn phút Máy trộn Kalweka HAD Hỗn hợp nguyên liệu Kiểm tra bán thành phẩm cốm Dập viên Máy dập viên RSP-16 Viên Vỉ nén Kiểm tra bán thành phẩm viên nén Ép vỉ Máy ép vỉ CGN-208D Vỉ viên nén Sơ đổ P5-1 Tóm tắt giai đoạn pha chế đóng gói cấp Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Trộn nguyên liệu Các nguyên liệu sau rây qua rây lưới 1,5 mm, cho trực tiếp vào thùng trộn: mirtazapin, lactose monohydrate, cellulose vi tinh thể 102, sucralose crospovidon Các nguyên liệu rây trộn máy Kalweka HAD với tốc độ vận hành 25 vòng/ phút thời gian 15 phút Tá dược trơn bóng magnesi stearat rây qua rây 0,5 mm cho trực tiếp vào thùng trộn chứa hỗn hợp ban đầu Sau tất trộn tiếp với tốc độ 25 vòng/ phút thời gian phút Sau máy ngưng, toàn cốm đựng túi PE chuyển sang phòng dập viên Dập viên Quá trình dập viên tiến hành với thơng số sau: − Loại chày cối: chày trịn, hai mặt trơn, đường kính 8,0 mm − Tốc độ dập viên: 15 vòng/ phút − Khối lượng viên: 200 mg ± 5% Trong trình dập viên, sau 30 phút, mẫu viên kiểm tra tiêu sau: − Cảm quan: viên nén tròn màu trắng, hai mặt trơn − Khối lượng viên: tất viên nằm giới hạn 200 mg ± 5% − Độ cứng viên: - 10 kg − Độ rã: tất viên 60 giây − Độ mài mòn: < 1% Sau dập hết cốm, tất viên qua máy dò kim loại Sau mẫu viên lấy để kiểm tra bán thành phẩm Tồn viên cịn lại chuyển vào túi PE đựng thùng nhựa nắp kín có dán nhãn nhận diện Tuân thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn Bản quyền tài liệu thuộc Thư viện Đại học Y Dược TP.Hồ Chí Minh Ép vỉ Viên tiến hành ép vỉ theo thông số sau: − Loại vỉ: Alu – Alu − Quy cách: 10 viên/ vỉ − Cỡ vỉ: 50 x 122 mm Đóng gói cấp Mẫu vỉ lấy ngẫu nhiên để kiểm tra: − Loại vỉ: Alu - Alu; − Kích thước vỉ: 50 x 122 mm (± 5% chiều); − Độ kín vỉ (theo TCCS); − Cảm quan vỉ: đầy đủ chi tiết, số lô hạn dùng; − Số viên vỉ Các vỉ xếp vào hộp carton theo quy cách quy định TỔNG KẾT SẢN LƯỢNG Thống kê sản phẩm lô nâng cấp cỡ lô trình bày Bảng P5-5 Bảng P5-5 Tổng kết sản lượng Tiêu chí Lơ Lơ Sản lượng lý thuyết 30.000 viên 30.000 viên Sản lượng thực tế 26.000 viên 25.500 viên Hiệu suất tồn q trình 87% 85% Kết tổng kết sản lượng cho thấy mức hao hụt cao trình sản xuất Bên cạnh lượng hao hụt chất thiết bị (dính thùng trộn máy trộn hao hụt bàn dập máy dập viên), cỡ lơ sản xuất nhỏ (30.000 viên), lượng mẫu lấy kiểm nghiệm ảnh hưởng đáng kể dẫn đến mức hao hụt cao tồn q trình Tn thủ Luật sở hữu trí tuệ Quy định truy cập tài liệu điện tử Ghi rõ nguồn tài liệu trích dẫn ... mirtazapin bào chế hai dạng viên nén thông thường viên nén rã miệng (ODT) Viên nén rã miệng loại viên nén có khả phân rã miệng vòng vài chục giây đặt lưỡi Cần phân biệt định nghĩa viên nén rã miệng. .. Nam, mirtazapin chưa có generic dạng viên nén rã miệng Đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế viên nén rã miệng mirtazapin 15 mg? ?? thực với mục đích xây dựng quy trình sản xuất cung cấp cho thị trường nước chế. .. Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC TP HỒ CHÍ MINH NGƠ HÀ NHẬT TÂN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ TRONG MIỆNG MIRTAZAPIN 15 MG Ngành: Công Nghệ Dược Phẩm Bào Chế Thuốc Mã số: 8720202 LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC