Mục tiêu nghiên cứu của đề tài này nhằm điều chế viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất ít tan trong nước là nifedipine có độ giải phóng hoạt chất đạt USP XXX hoặc tương đương viên đối chiếu Adalat LA 30 mg. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHĨNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA NIFEDIPINE 30 mg Lâm Huệ Quân* , Nguyễn Thiện Hải* TĨM TẮT Mục tiêu: Điều chế viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất tan nước nifedipine có độ giải phóng hoạt chất đạt USP XXX tương đương viên đối chiếu Adalat LA 30 mg Phương pháp: Sử dụng polyme cho viên nén phóng thích kéo dài nhưHPMC, Eudragit RS PO 100, kết hợp với phương pháp bào chế xát hạt ướt phù hợp điều chế viên nén phóng thích kéo dài có cấu trúc matrix đánh giá độ giải phóng hoạt chất theo tiêu chuẩn USP XXX so sánh với viên đối chiếu Kết quả: Viên nén phóng thích kéo dài chứa nifedipine với thành phần tá dược HPMC hỗn hợp polymer HPMC Eudragit cho động học phóng thích hoạt chất bậc độ giải phóng hoạt chất đạt tiêu chuẩn USP XXX tương đương với viên đối chiếu Adalat LA 30 mg Kết luận: Các kết từ thực nghiệm cho thấy điều chế viên nén phóng thích kéo dài chứa nifedipine, dạng bào chế dùng điều trị cao huyết áp hiệu Từ khóa: nifedipine, viên nén phóng thích kéo dài ABSTRACT FORMULATION OF NIFEDIPINE SUSTAINED-RELEASE TABLETS Lam Hue Quan, Nguyen Thien Hai * Y Hoc TP Ho Chi Minh * Vol 14 - Supplement of No - 2010: 41 – 46 Objectives: The aim of the present study was to prepare sustained-release tablets of poorly-soluble drug, nifedipine in which the drug release complied with the specification of USP XXX or reference drug, Adalat LA 30mg Methods: Wet granulation method was used to formulate and develop the sustained-release tablet formulations with HPMC and eudragit RS PO 100 Drug release was tested according to USP XXX Results: Drug released from the formulation using HPMC fitted to reference drug, Adalat LA 30 while using the mixture of HPMC and eudragit RS PO 100 complied with the specification of USP XXX Both of them were the best fitted to zero-order kinetics Conclusions: The present results provided evidence that nifedipine sustained-release tablets can be prepared and be used for effective treatment of hypertension Key words: nifedipine, sustained-release ĐẶT VẤN ĐỀ Nifedipine, thuốc ức chế calci, ứng dụng rộng rãi hiệu việc điều trị bệnh cao huyết áp Tuy nhiên độ tan nước nifedipine thấp, ảnh hưởng đến sinh khả dụng chế phẩm Nhiều nghiên cứu cho thấy tốc độ hấp thu nifedipine phụ thuộc vào công thức Nghiên cứu bào chế dạng phóng thích kéo dài (PTKD) cho thấy có số ưu điểm tốc độ phóng thích thuốc định, giảm liều dùng, cải thiện sinh khả dụng Ở Việt Nam nay, bước đầu có nghiên cứu dạng thuốc PTKD với hoạt chất khác * Bộ Môn Công Nghiệp Dược, Khoa Dược – Đại Học Y Dược TP.HCM Địa liên hệ: TS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 Email: thienhai2002@yahoo.com nhiên dạng bào chế PTKD nifedipine liều 30 mg chưa nghiên cứu Góp phần nghiên cứu dạng bào chế mới, đặc biệt dược chất khó tan nước, xuất phát từ nhu cầu cấp thiết dạng bào chế nâng cao hiệu trị liệu, thực đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa nifedipine 30 mg M Ụ C TI Ê U - ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mục tiêu Điều chế viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất tan nước nifedipine có độ giải phóng hoạt chất đạt USP XXX tương đương viên đối chiếu Adalat LA 30 mg Đối tượng Nguyên vật liệu Viên đối chiếu – Adalat LA 30 mg (Bayer Health Care – German), nifedipine (tiêu chuẩn USP 29 - India), Eudragit RS PO 100 (Rohm Pharma - German), HPMC 100000 (Dow Chemical Co - USA), natri lauryl sulfat (Merck Co - German), Avicel PH 101, PH 102 (tiêu chuẩn USP 29 – Taiwan) hóa chất cần thiết khác Trang thiết bị Máy trộn chữ Z (Erweka Type LK5 Germany), Máy dập viên (Sunita Impex TMDGSTD - India) máy đo độ hoà tan (Pharmatest PTW S3C - German), máy quang phổ UV-Vis (SHIMADZU UV 1061 - Japan) thiết bị cần thiết khác Phương pháp nghiên cứu Đánh giá độ giải phóng hoạt chất (GPHC) chế phẩm đối chiếu – Adalat LA 30 mg Thử nghiệm độ GPHC(6) Thử nghiệm độ GPHC thực theo chuyên luận viên nén nifedipin PTKD liều 30 mg (USP XXX – Test 4) Viên thử 900 ml môi trường pH 1,2 chứa 0,5% natrilauryl sulfat; dùng cánh khuấy, tốc độ 100 vòng/phút Mẫu thu đem định lượng quang phổ UV bước sóng 237 nm Tiêu chuẩn độ GPHC trình bày bảng Bảng Tiêu chuẩn đánh giá tốc độ phóng thích nifedipine theo USP XXX – Test Thời gian (giờ) 12 (%) hoạt chất phóng thích 12 - 35 44 - 40 > 80 Nghiên cứu công thức phương pháp bào chế viên nén PTKD nifedipine 30 mg Công thức tổng quát cho viên nén nifedipine PTKD 30 mg trình bày bảng Bảng Công thức viên PTKD nifedipine 30 mg Thành phần Nifedipine PEG 6000 Avicel PH 101 Polyme PTKD(*) Avicel PH 102 Lactose DC Aerosil Magie stearate Nước cất (*) Công thức (mg/viên) 30 90 90 Khảo sát Khảo sát Khảo sát Vừa đủ Vùa đủ Vừa đủ : Polyme PTKD: HPMC eudragit RS PO 100 Qui trình điều chế viên PTKD nifedipin 30 mg Nifedipin trộn với PEG và avicel PH 101, xay mịn, thêm nước vừa đủ, trộn đều, xát hạt, sấy, sửa hạt cốm dược chất Cốm dược chất trộn với polymer PTKD khảo sát, thêm tá dược trơn bóng aerosil magie stearat, dập viên đánh giá độ GPHC theo USP XXX Vì nifedipine dễ hư ánh sáng, nên thực nghiệm tiến hành điều kiện che sáng Sản phẩm sau bao phim chống sáng Xử lý thống kê Các mẫu thực nhất ba lần, kết quả trình bày dạng trung bình KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN Đánh giá độ giải phóng hoạt chất (GPHC) chế phẩm đối chiếu – Adalat LA 30 mg Kết quả thử nghiệm độ GPHC của viên đối chiếu theo USP XXX trình bày Bảng Hình Bảng Độ GPHC adalat LA 30 mg theo USP XXX Thời gian (giờ) 10 12 16 20 24 % nifedipin phóng thích (n = 6) 0,00 7,08 9,51 18,61 28,61 41,86 52,72 63,90 82,14 96,90 102,35 RSD 0,00 0,54 0,72 0,28 1,33 0,54 2,50 2,12 2,00 2,09 2,64 USP XXX 12 - 35 44 - 67 > 80 Trong thử nghiệm này, thời điểm qui định USP XXX (1, 12 giờ), thời điểm khác đư ợc khảo sát thêm nhằm đánh giá động học phóng thích theo thời gian thích Khảo sát thêm đến 24h, 100 % hoạt chất phóng thích hết Đồ thị GPHC theo thời gian tiến hành đến 24 gần đư ờng thẳng Điều phù hợp với thiết kế viên adalat LA 30 phóng thích kéo dài theo chế tạo áp suất thẩm thấu với động học phóng thích bậc Viên adalat LA 30 có hai lớp (màu vàng màu nâu) sau rã lớp bao phim, lỗ phóng thích thuốc ln ln nằm lớp màu vàng kết thúc thời gian thử nghiệm viên lại lớp màu nâu Từ kết này, viên nghiên cứu thiết kế phải có động học phóng thích tư ơng đư ơng adalat LA 30 đạt tiêu chuẩn qui định USP XXX Nghiên cứu công thức viên nén PTKD nifedipine 30 mg Điều chế viên nén PTKD nifedipine 30 mg với polyme HPMC (100000) HPMC (100000) tá dư ợc tạo khung matrix dùng phổ biến cho viên PTKD với chế trương nở nư ớc tạo thành lớp gel, dư ợc chất PTKD theo chế khuếch tán qua lớp gel Các công thức với HPMC điều chế viên PTKD nifedipine 30 mg đư ợc trình bày Bảng CT1-CT4 công thức Kết độ GPHC cơng đư ợc trình bày Bảng Kết từ Bảng cho thấy độ GPHC viên adalat LA 30 không đạt thời điểm 1h, 4h 12h theo qui định USP XXX Sau 12 có khoảng 64% hoạt chất phóng Bảng Thành phần cơng thức nghiên cứu với HPMC 100000 Thành phần Cốm dược chất HPMC 100.000 Avicel pH 102 Aerosil Magnesi stearat Khối lượng viên Khối lượng cho viên (mg) CT CT CT CT CT CT CT 210 60 24 3 300 210 40 44 3 300 210 20 64 3 300 210 10 74 3 300 210 70 14 3 300 210 64 20 3 300 210 50 34 3 300 Dập viên lơ 600 viên, chày tròn mm, độ cứng: 50 – 70 N Kết từ Bảng cho thấy CT có độ GPHC gần với adalat CT có độ GPHC gần đạt tiêu chuẩn USP XXX thứ thứ Các viên nghiên cứu theo cơng thức bản, phóng thích nifedipin theo chế khuếch tán ăn mòn Qua thực nghiệm quan sát lúc đầu viên trư ơng phồng lên sau thời gian viên bắt đầu mòn dần Sau 12 thử nghiệm, CT viên khoảng 1/2 CT viên ít, CT CT viên mòn hết vào khoảng Như có hai hư ớng nghiên cứu độ GPHC tư ơng đương chế phẩm đối chiếu adalat LA 30 đạt tiêu chuẩn USP XXX Bảng Độ GPHC công thức nghiên cứu với HPMC theo USP XXX Thời gian (giờ) CT CT Trung bình (%) hoạt chất phóng thích (n = 3) CT CT CT CT CT 10 12 0,00 7,69 9,56 17,13 26,10 35,51 43,22 52,13 0,00 7,82 13,79 27,25 42,02 56,25 72,69 88,13 0,00 9,22 15,48 33,83 64,20 92,70 104,74 104,76 0,00 11,02 18,34 43,44 68,43 100,41 100,55 - 0,00 6,79 10,43 18,25 27,00 37,67 46,61 53,94 0,00 6,34 9,23 17,43 27,07 37,76 45,27 54,42 0,00 6,71 10,57 19,59 29,44 43,54 52,65 62,17 Với kết GPHC từ Bảng 6, dùng phương pháp phân tích phương sai yếu tố cho thấy giá trị GPHC hai loại viên nhân viên bao phim khác khơng có ý nghĩa (P > 0,05) chứng tỏ màng bao qui trình bao không ảnh hưởng đến khả GPHC viên nén PTKD nifedipine 30 mg Kết từ Hình cho thấy, viên nghiên cứu sau bao phim có độ GPHC tương đương viên đối chiếu adalat, có động học động học phóng thích bậc Bảng Độ GPHC viên nâng cấp chưa bao phim, bao phim (ĐTA1) adalat theo USP XXX Thời gian (giờ) Trung bình (%) hoạt chất phóng thích lơ nâng cấp 5000 viên (n = 6) CT 0,00 7,21 11,23 Viên nhân 0,00 7,69 12,29 Bao phim Adalat (n = 6) USP XXX 0,00 7,34 13,69 0,00 7,08 9,51 12-35 10 12 16 20 24 20,12 30,24 43,16 52,51 63,02 84,51 98,10 101,80 22,24 32,02 44,77 54,18 66,99 86,87 99,58 100,77 0,00 7,08 9,51 18,61 28,61 41,86 52,72 63,90 12 - 35 44 - 67 > 80 23,57 33,26 44,15 54,33 65,72 85,88 99,36 101,52 Adalat ( n = 6) 18,61 28,61 41,86 52,72 63,90 82,14 96,90 102,35 44-67 > 80 120 100 % GPHC Độ GPHC tương đương adalat Với CT cần điều chỉnh tỉ lệ HPMC avicel cho đạt CT có độ GPHC gần với adalat cơng thức CT 5, CT CT khảo sát Kết từ Bảng cho thấy CT có độ GPHC tương đương adalat 30 mg, nên chọn khảo sát nâng cấp cỡ lô 5000 viên (Lô ĐTA1), tiến hành bao phim che sáng với thành phần công thức dịch bao HPMC (3,5%), PEG 6000 (1%), oxid sắt nâu (0,1%), oxid sắt đỏ (0,5%), titan dioixid (0,4%), talc (2,5%) cồn 500 (92%) Kết GPHC viên nâng cấp chưa bao phim bao phim trình bày Bảng Hình USP XXX 80 Lô ĐTA1 Adalat 60 40 20 0 10 12 14 16 18 20 22 24 Thời gian (giờ) Hình Đồ thị GPHC theo thời gian viên PTKD nifedipine 30 mg (Lô ĐTA1) viên adalat LA 30 Độ GPHC đạt USP XXX Với CT có độ GPHC thấp gần đạt tiêu chuẩn USP XXX thứ thứ Viên mòn dần tan hết sau gần với 100% dược chất phóng thích Nghiên cứu cải tiến CT cách thay đổi tỷ lệ HPMC thay phần HPMC có độ nhớt cao tá dược có độ nhớt thấp khả trương nở nhanh, thấm nhanh nhằm giúp hoạt chất phóng thích nhanh hơn, viên bền Cơng thức cải tiến CT 8, 9, 10 trình bày Bảng Điều chế viên nén PTKD nifedipine 30mg với polyme HPMC phối hợp eudrgit RS PO 100 Khối lượng cho viên (mg) Thành phần CT CT CT CT 10 Cốm dược chất 210 210 210 210 HPMC 100.000 Eudragit RS PO 100 10 30 25 30 15 30 20 Na CMC Avicel pH 102 Lactose DC Aerosil Magnesi stearat Khối lượng viên 74 3 27 67 43 4 27 77 43 4 27 72 43 4 300 410 410 410 Dập viên lô 600 viên, chày tròn 11 mm, độ cứng: 50-70 N Eudragit RS PO 100 polyme làm tá dược PTKD có tính trương nở tạo thấm Chúng có cấu trúc cứng Diện tích tiếp xúc thuốc với mơi trường hòa tan bị giảm tăng lượng eudragit (1,2,5) Trong công thức khảo sát trên, việc tăng đường kính viên nhằm tăng diện tích tiếp xúc giúp cho khả GPHC nhanh hơn, bên cạnh Na CMC giúp cho viên bền môi trường thử độ hồ tan , nhờ tính dính trương nở Lactose thêm vào nhằm cải thiện độ nén Một số nghiên cứu cho thấy việc phối hợp HPMC với eudragit cho viên nén PTKD felodipine mg đạt động học phóng thích bậc (3,4) Kết GPHC cơng thức trình bày Bảng Bảng Độ GPHC công thức nghiên cứu với hỗn hợp HPMC và eudragit theo USP XXX Thời gian (giờ) TB (%) hoạt chất phóng thích (n = 3) CT CT CT 10 0,00 0,00 0,00 14,76 19,38 15,26 24,53 32,29 25,42 49,47 61,19 49,15 10 73,69 99,79 105,79 82,15 102,27 102,98 73,90 99,34 104,28 12 - - - USP XXX 12 – 35 44 – 67 > 80 Kết từ Bảng cho thấy viên CT 8, 9, 10 bị mòn hết vào khoảng Cả CT 8, 9, 10 có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX Tuy nhiên CT có độ GPHC thứ gần với cận tiêu chuẩn CT 10 có độ GPHC gần tương đương với CT lại cao thứ 1, CT 10 chọn để tiếp tục khảo sát nâng cấp cỡ lô 4000 viên (Lô ĐTU) Tiến hành bao phim che sáng với thành phần công thức dịch bao đề cập Kết GPHC viên nâng cấp chưa bao phim bao phim trình bày Bảng Hình Bảng Độ GPHC viên nâng cấp chưa bao phim, bao phim (ĐTU) theo USP XXX Trung bình (%) hoạt chất phóng thích lơ nâng cấp viên (n = 6) Thời gian (giờ) CT 10 Viên nhân Bao phim 0,00 0,00 0,00 15,26 14,77 14,64 25,42 25,74 26,44 49,15 50,43 51,99 10 73,90 99,34 104,28 75,62 100,09 101,12 76,80 99,22 101,19 - - - 12 USP XXX 12 – 35 44 – 67 > 80 120 100 %GPHC Bảng Thành phần các công thức cải tiến từ CT phối hợp HPMC với eudragit RS PO 100 80 60 Vi ên nhân Vi ên bao phi m 40 20 0 10 12 Thời gi an (gi ờ) Hình Đồ thị GPHC theo thời gian viên nâng cấp chưa bao him, bao phim (ĐTU) theo USP XXX Với kết GPHC từ Bảng 9, dùng phương pháp phân tích phương sai yếu tố cho thấy giá trị GPHC hai loại viên nhân viên bao phim khác khơng có ý nghĩa (P > 0,05) chứng tỏ màng bao qui trình bao khơng ảnh hưởng đến khả GPHC viên nén PTKD nifedipine 30 mg Kết từ Hình cho thấy, viên nghiên cứu sau bao phim có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX, có động học động học phóng thích bậc KẾT LUẬN Viên nén PTKD chứa nifedipine 30 mg bào chế thành cơng với tá dược phóng thích kéo dài HPMC 100000 hỗn hợp HPMC với Eudragit RS PO 100 Với HPMC, chế phẩm nghiên cứu cho thấy có độ GPHC tương đương với viên đối chiếu adalat LA 30 24 sử dụng hỗn hợp eudragit RS PO 100 HPMC cho thấy viên nén PTKD chứa nifedipine 30 mg có độ GPHC đạt yêu cầu chuyên luận USP XXX Kết cho thấy bào chế viên nén PTKD chứa nifedipine 30 mg, dạng bào chế mới, dùng để phòng điều trị hiệu bệnh cao huyết áp TÀI LIỆU THAM KHẢO Heun, G., Lambov, N and Groning, R., (1998), Experimental and molecular modeling studies on interactions between drugs and Eudragit(R) RL/RS resins in aqueous environment, Pharmaceutica Acta Helvetiae 73, 57-62 Carla Sanchez-Lafuente, M., Teresa Faucci, Mercedes Fernandez-Arevalo, Josefa Alvarez-Fuentes, Antonio M Rabasco, Paola Mura (2002), Development of sustained release matrix tablets of didanosine containing methacrylic and ethylcellulose polymers, Int J Pharm., 234, 213-221 Ali, N., Shabnam Norouzi-Sani, Mohmmad-Reza SiahiShadbad, Farzaneh Lotfipoor, Majid Saeedi, (2002), The effect of various surfactants on the release rate of propranolol hydrochloride from hydroxypropyl methylcellulose (HPMC)-Eudragit matrices Eur J Pharm Biopharm., 54, 349-356 Nguyễn Thiện Hải, Sang-Cheol Chi (2009), Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa felodipin 5mg, Tạp chí Y học TP.HCM, Phụ số 1, tập 13, trang 29-33 Azarmi, S., Farid, J., Nokhodchi, A., Bahari-Saravi, S M., Valizade, H., (2002), Thermal treating as a tool for sustained release of indomethacin from Eudragit RS and RL matrices Int J.Pharm., 246, 171-177 USP XXX (2007), CD Rom ... thực đề tài: Nghiên cứu bào chế viên nén phóng thích kéo dài chứa nifedipine 30 mg M Ụ C TI Ê U - ĐỐI TƯỢNG - PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Mục tiêu Điều chế viên nén phóng thích kéo dài chứa hoạt chất... LA 30 24 sử dụng hỗn hợp eudragit RS PO 100 HPMC cho thấy viên nén PTKD chứa nifedipine 30 mg có độ GPHC đạt yêu cầu chuyên luận USP XXX Kết cho thấy bào chế viên nén PTKD chứa nifedipine 30 mg, ... GPHC viên nén PTKD nifedipine 30 mg Kết từ Hình cho thấy, viên nghiên cứu sau bao phim có độ GPHC đạt tiêu chuẩn USP XXX, có động học động học phóng thích bậc KẾT LUẬN Viên nén PTKD chứa nifedipine